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伉柄夔
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1 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No 讲座国际乳腺癌治疗新动态叶润燊暋周永昌暋暋随着肿瘤学的不断发展以及国际肿瘤学专家的相互交流, 乳腺癌的治疗已较十多年前有所进步, 治疗方法也不再仅限于化疗放射治疗手术治疗等近年来, 内分泌治疗也有新的发展, 由抗雌激素药物演化到芳香化酶抑制剂, 再加上靶向治疗的应用, 为预后较差的 HER 灢 2 过度表达乳腺肿瘤患者提供了新的治疗方案, 既降低复发率, 又提高生存率随着分子肿瘤学的发展, 学者们发现了不少生物标记物这些生物标记物能为肿瘤专家预知治疗反应及预后结果提供帮助, 更能为研发新的治疗提供重要的研究方向亦随着学者们对肿瘤细胞机制及信号传递途径的深入了解, 并结合病理学分析, 相信对乳腺癌的治疗将会更具针对性目前, 采用基因学的方法对乳腺癌基因组进行测定, 除没有标记物的乳腺肿瘤外, 其余乳腺肿瘤均可被分为 4 种类型 : luminala[er (+) 或 PR (+) HER 灢 2(-)],luminalB [ER (+) 或 PR (+) HER 灢 2(+)],erbB2(+)[ER(-) PR(-) 且 HER 灢 2(+)] 和 basal 灢 like[er(-) PR(-) 且 HER 灢 2(-) 伴 Cytokeratin5/6(+) 或 HER 灢 1(+)] [ 1-2] 并且, 国际乳腺癌治疗亦根据这 4 种乳腺肿瘤分类发展新的治疗方式 1 暋乳腺肿瘤 luminala B 型多年的研究显示, 乳腺肿瘤与雌激素有密切关系而以往对亚洲乳腺癌患者的研究亦显示, 约有 55% 的患者肿瘤细胞表面带有激素受体 [3] 因此, 激素受体便成为临床上应用的预测及预后因子 LuminalA B 激素依赖型乳腺肿瘤受雌激素刺激生长, 而雌激素亦可与其他转录因子相互作用, 刺激其他生物信号途径, 从而促使癌细胞的增殖与分化 [4] 降低雌激素在患者体内的水平以及阻断雌激素的信号是目前治疗这类肿瘤的方法他莫昔芬 (tamoxifen) 是目前普遍应用的选择性雌激素受体调节剂, 亦是第一种疗效显著的靶向治疗药物, 并广泛应用于辅助性治疗早期乳腺癌试验协作组 (EBCTCG) 的其中一项研究发现, 乳腺肿瘤雌激素受体呈阳性的女性接受长达 5 年的辅助性他莫昔芬治疗后, 复发率及病死率可分别减少 41% 及 31%, 并与患者年龄曾接受的辅助性化疗方案孕激素受体的表达及其他作者单位 : 香港癌转译研究组织 ( 叶润燊周永昌 ); 香港仁康医疗集团 ( 周永昌 ) 通信作者 : 周永昌,E 灢 mail:lwcchow@hkucc.hku.hk

2 216 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No.2 肿瘤特征无关 [5] 虽然多项临床研究已证明使用 5 年他莫昔芬的效用 [6-7], 但仍有待其他研究剖析使用他莫昔芬的合适服药时间第三代芳香化酶抑制剂 (aromataseinhibitors,ai) 已成为绝经后女性乳腺癌患者的主要治疗药物, 亦是近年研究内分泌治疗的重点, 包括来曲唑 (letrozole) 阿那曲唑 (anastrozole) 及依西美坦 (exemestane) 绝经后女性体内的雌激素主要由外周组织的雄激素转化而来, 而转化过程需要芳香化酶 [8-9], 所以抑制芳香化酶的活性能有效阻止激素依赖型乳腺肿瘤的生长, 而以上抑制剂能有效抑制体内约 95%~98% 的芳香化作用 [10-12] 临床研究亦证明患者接受阿那曲唑与他莫昔芬的客观缓解率相似其中一项北美的研究发现阿那曲唑的至疾病进展时间显著优于他莫昔芬 [13-14] 另一项比较来曲唑与他莫昔芬的研究亦发现, 接受来曲唑治疗的患者比接受来他莫昔芬者的至疾病进展时间中位数多 4~26 周 [15] 虽然第三代芳香化酶抑制剂明显增加内分泌治疗的选择机会, 但仍有可能引起药物耐受, 相信其他生物信号途径是令癌细胞更适应内分泌治疗药物的关键 [16-19] 因此, 内分泌治疗药物联合其他抗癌生物剂或许能更有效地治疗激素依赖型乳腺癌, 并可能延缓或防止耐药性癌细胞的生长鉴于此, 有学者尝试研究联合芳香化酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂治疗绝经后患激素依赖型乳腺癌的女性 [20] 这项临床试验于手术前给患者使用来曲唑和伊马替尼 (imatinib) 约 12 周, 结果发现口服来曲唑每日 2.5 mg 及伊马替尼 400mg 每日 2 次的患者中, 有一例达到病理完全缓解, 而整体缓解率约为 90%, 比以往单独于手术前口服来曲唑每日 2.5 mg 者提高了约 30% [ 20-21] 虽然试验结果理想, 但不良反应影响治疗的连续性及药物用量, 所以有必要进一步研究联合较低剂量的伊马替尼与来曲唑的效用相信进一步的分子生物学研究将有助于改善激素依赖型乳腺癌的治疗效果 2 暋乳腺肿瘤 erbb2 HER 灢 2 蛋白与表皮生长因子受体 (EGFR) 同属栺类受体酪氨酸激酶家族, 约有 20%~30% 的原发乳腺癌肿瘤过度表达 HER 灢 2 蛋白 HER 灢 2/neu 基因或两者, 已证明其过度表达的患者预后较差 [22] 配体与细胞膜表面 HER 灢 2 蛋白结合, 刺激不同生物信号途径包括促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen 灢 acti 灢 vatedproteinkinase,mapk) 和 PI3k/Akt [ 23-24], 使细胞内的酪氨酸磷酸化, 当信号到达细胞核, 促使癌细胞不断增殖和提高生存优势曲妥珠单克隆抗体 (trastuzumab) 是一种人鼠嵌合型单克隆抗体, 与细胞表面 HER 灢 2 蛋白结合, 通过抑制细胞内 PI3k/Akt 生物信号途径下调细胞核内的信号传递, 亦引导过度表达 HER 灢 2 肿瘤细胞的抗体, 以依赖性细胞毒作

3 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No 用 (ADCC) 来抑制肿瘤生长以往的临床研究已证明单独使用曲妥珠单克隆抗体或联合化疗能有效治疗 HER 灢 2 过度表达的转移性乳腺癌患者, 提高其临床受益率 [25-26] 1998 年 9 月, 美国食品和药物管理局正式批准曲妥珠单克隆抗体用于治疗 HER 灢 2 过度表达的转移性乳腺癌随着 5 项大型国际性临床研究结果的公布, 曲妥珠单克隆抗体用于辅助性治疗将有效减低复发率约 50%, 而病死率亦减少约 30% [ 27-30] 这亦促使美国食品和药物管理局于 2006 年 11 月批准曲妥珠单克隆抗体应用于辅助性治疗虽然目前曲妥珠单克隆抗体已被广泛用于抗 HER 灢 2 治疗, 而且对其的研究亦已处于手术前合并其他化疗药物的新阶段, 但还有很多关于临床应用与耐药机制的问题尚无答案例如, 其中一项 HER 灢 2 研究于患者手术后应用 1 年曲妥珠单克隆抗体, 使患者无病生存率和总生存率明显提高 6.3% 和 2.7% [ 31], 但尚无对比应用 2 年曲妥珠单克隆抗体的结论, 治疗时间的长短还有待探究再例如, 单独采用曲妥珠单克隆抗体作第一线治疗 HER 灢 2 过度表达的转移性乳腺癌, 缓解率只达到约 30% [ 26], 换言之, 有约 70% 患者已对曲妥珠单克隆抗体产生耐药反应, 而且对治疗有反应的患者于 1 年内病情亦开始进展 [25-26], 确实有必要探讨和研究其耐药机制及寻找潜在的生物标记, 以便临床医生能更恰当地使用药物, 从而避免患者错过治疗时机或被给予不必要的治疗最近, 分子靶向药物拉帕替尼 (lapatinib) 已成为治疗 HER 灢 2 过度表达乳腺癌的主流, 特别适用于应用曲妥珠单克隆抗体后病情仍有进展的患者 [32-34] 拉帕替尼能抑制细胞内 erbb1 和 erbb2 酪氨酸激酶活性, 是可逆的酪氨酸激酶双重抑制剂一项第栿期国际性临床研究证明, 拉帕替尼与卡培他滨 (capecitabine) 联合应用于经过强力治疗的 HER 灢 2 阳性的晚期或转移性乳腺癌患者, 明显比单独使用卡培他滨者的疾病进展时间延长约两倍 (P< 0.001) [ 34] 理想的研究结果促使这种联合治疗方案于 2007 年 3 月获美国食品和药物管理局批准应用这种新型的抗 HER 灢 2 口服药是小分子抑制剂, 能穿透脑血屏障, 若有脑部转移, 拉帕替尼便能发挥作用一项第栻期临床研究入组 39 例接受曲妥珠单克隆抗体治疗时发生脑部转移的乳腺癌患者, 按实体瘤治疗反应评价标准 (RECIST ) 其中 1 例患者取得部分缓解疗效, 客观缓解率为 2.6%, 有 3 例患者脑转移缩小了 30% 以上, 另外还有 7 例患者脑转移缩小了 10%~30% [ 35] 虽然数据不多, 但其对脑转移病灶的疗效明显, 且未发现曲妥珠单克隆抗体与拉帕替尼之间产生交叉耐药性靶向治疗抗 HER 灢 2 药物已经在乳腺癌治疗方面取得新突破, 实践多年前治疗学上的理论, 但耐药反应治疗剂量治疗时间治疗方案等问题仍未解决, 有必要通过研究继续探讨和探索更多有关提高靶向治疗效果的方法

4 218 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No.2 3 暋 Basal 灢 like 型乳腺肿瘤 Basal 灢 like 型乳腺癌患者肿瘤表面的 ER PR 及 HER 灢 2 均呈阴性, 约有 19% 的肿瘤属于此类, 若以无复发生存作为预后指标, 其预后比以上其他乳腺肿瘤差 [36-38], 而且, 此类肿瘤多数于 5 年内复发和转移 [39] 由于目前没有合适的靶向治疗应对此类乳腺肿瘤, 治疗仅局限于化疗然而, 传统化疗用药并非是最佳治疗方案近年的研究发现,60% 以上的此类肿瘤均过度表达表皮生长因子受体 (EGFR) [ 40-41], 所以有学者尝试新的联合治疗, 将化疗联合抗血管新生药物应用于转移性乳腺癌患者, 如用贝伐单克隆抗体 (bevacizumab) 联合卡培他滨或紫杉醇 (paclitaxel) 虽然联合治疗能提高客观缓解率, 但未见提高总生存率 [42-43] 这两项研究入组的全是转移性乳腺癌患者, 其肿瘤的血管生成途径变得更为复杂, 单以贝伐单克隆抗体来抑制血管内皮生长因子, 未必能阻断其他信号途径, 以致病情继续进展到目前为止, 化疗联合抗血管新生药物或其他靶向药物仍在研究中, 尝试应用于较早期的乳腺癌可能有新突破达沙替尼 (dasatinib) 是多靶点激酶抑制剂, 能同时抑制 BCR 灢 ABL 和 SRC 家族激酶活性临床前研究模型已证实其对 basal 灢 like 型肿瘤有效 [44-45] 虽然临床试验还在初始阶段, 未有足够的临床数据, 但相信达沙替尼能成为将来治疗 basal 灢 like 型肿瘤的重要部分除此以外,basal 灢 like 型肿瘤与 BRCA1 灢关联的肿瘤很相似, 针对 BRCA1 关联途径的治疗也可能适用于 basal 灢 like 型肿瘤 [46] 由于 BCRA1 灢关联的肿瘤多数失去 DNA 修补功能, 含白金盐化疗及多聚 (ADP 灢核糖 ) 聚合酶抑制剂 [Poly(ADP 灢 ribose)polyem 灢 eraseenzymeinhibitor] 对此类肿瘤有一定功效, 因此, 亦可能适用于治疗 basal 灢 like 型肿瘤 [46-49] 虽然目前没有一种针对性的治疗方案, 没有适合的靶向治疗药物, 而且传统预知肿瘤预后的因子亦已不能应用于 basal 灢 like 型肿瘤 [50], 但凭借对肿瘤基因变异与蛋白质变化的认识, 再结合当代主流的转译研究 (translationalre 灢 search) 方法, 相信定能找到可以阻止此类肿瘤生长的方法, 从而研发新的治疗方案 4 暋结语目前, 乳腺癌治疗已不仅限于传统的化疗放射治疗和手术治疗, 分子靶向治疗渐趋成熟, 不少新药已成功治疗不同类型的肿瘤, 提高了乳腺癌患者的生存率, 而毒性亦相应减少, 减轻了患者治疗时所承受的痛楚然而, 治疗时期和耐药反应等仍是有待解决的问题, 加之肿瘤分类越渐细微, 亚洲患者与外国患者特征亦有一定的差别, 要寻找合适的治疗方式就得先透彻了解不同肿

5 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No 瘤细胞的作用机制, 以制定合适的治疗方案相信未来的治疗方案会变得更个体化, 是谓制定治疗暠暰关键词暱暋乳腺肿瘤 ; 暋分子分型 ; 暋内分泌治疗 ; 暋靶向治疗暰中图法分类号暱暋 R737.9 暋暋暋暰文献标识码暱暋 A 参考文献 [1] 暋 PerouC M,S 熈 rliet,eisenm B,etal.Molecularportraitsofhumanbreasttumours.Nature, 2000,406: [2] 暋 S 熈 rliet,perouc M,TibshiraniR,etal.Geneexpressionpaternsofbreastcarcinomasdis 灢 tinguishtumorsubclasseswithclinicalimplications.procnatlacadsciusa,2001,98: [3] 暋 ChowL W C,HoP.Hormonalreceptordeterminationof1052Chinesebreastcancers.JSurg Oncol,2002,75: [4] 暋 DoisneauSixouSF,SergioC M,CarrolJS,etal.Estrogenandantiestrogenregulationofcel cycleprogressioninbreastcancercels.endocrrelatcancer,2003,10: [5] 暋 EarlyBreastCancerTrialists'ColaborativeGroup (EBCTCG).Efectsofchemotherapyand hormonaltherapyforearlybreastcanceronrecurrenceand15 灢 yearsurvival:anoverviewofthe randomisedtrials.lancet,2005,365: [6] 暋 StewartHJ,PrescotRJ,ForrestAP.Scotishadjuvanttamoxifentrial:arandomizedstudy updatedto15years.jnatlcancerinst,2001,93: [7] 暋 DelozierT,SpielmannM,Mac 湨 Lesec'hJ,etal.Tamoxifenadjuvanttreatmentdurationinear 灢 lybreastcancer:initialresultsofarandomizedstudycomparingshort 灢 termtreatmentwithlong 灢 termtreatment.jclinoncol,2000,18: [8] 暋 LuQ,NakmuraJ,SavinovA,etal.Expressionofaromataseproteinandmessengerribonucle 灢 otideacidintumorepithelialcelsandevidenceoffunctionalsignificanceoflocalyproducedes 灢 trogeninhumanbreastcancers.endocrinology,1996,137: [9] 暋 Clemons M,GossP.Estrogenandtheriskofbreastcancer.N EnglJ Med,2001,344: [10]GeislerJ,KingN,AnkerG,etal.Invivoinhibitionofaromatizationbyexemestane,anovel irreversiblearomataseinhibitor,inpostmenopausalbreastcancerpatients.clin Cancer Res, 1998,4: [11]GeislerJ,King N,Dowset M,etal.Influenceofanastrozole (Arimidex),aselective,non 灢 steroidalaromataseinhibitor,oninvivoaromatisationandplasmaoestrogenlevelsinpostmeno 灢 pausalwomenwithbreastcancer.brjcancer,1996,74: [12]DemersL M.EfectsofFadrozole(CGS16949A)andLetrozole(CGS20267)ontheinhibition ofaromataseactivityinbreastcancerpatients.breastcancerrestreat,1994,30: [13]NabholtzJ M,BuzdarA,Polak M,etal.Anastrozoleissuperiortotamoxifenasfirst 灢 line therapyforadvancedbreastcancerinpostmenopausalwomen:resultsofanorthamericanmul 灢 ticenterrandomizedtrial.arimidexstudygroup.jclinoncol,2000,18: [14]BonneterreJ,Th 湽 rlimannb,robertsonjf,etal.anastrozoleversustamoxifenasfirst 灢 line therapyforadvancedbreastcancerin668postmenopausalwomen:resultsofthetamoxifenor ArimidexRandomized Group Eficacyand Tolerabilitystudy.JClin Oncol,2000,18:3748-

6 220 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No [15]Mouridsen H,Gershanovich M,SunY,etal.Superioreficacyofletrozoleversustamoxifenas first 灢 linetherapyforpostmenopausalwomenwithadvancedbreastcancer:resultsofaphase I studyoftheinternationalletrozolebreastcancergroup.jclinoncol,2001,19: [16]SimonciniT,HafeziMoghadam A,BrazilDP.Interactionofoestrogenreceptorwiththeregu 灢 latoryetalsubunitofphosphatidylinositol 灢 3 灢 OHkinase.Nature,2000,407: [17]LeeA V,JacksonJG,GoochJL,etal.Enhancementofinsulin 灢 likegrowthfactorsignalingin humanbreastcancer:estrogenregulationofinsulinreceptorsubstrate 灢 1expressioninvitroand invivo.molendocrinol,1999,13: [18] WebbP,LopezG N,UhtR M,etal,Tamoxifenactivationoftheestrogenreceptor/AP 灢 1 pathway:potentialoriginforthecel 灢 specificestrogen 灢 likeefectsofantiestrogens.molendo 灢 crinol,1995,9: [19]FontdeMoraJ,BrownM.AIB1isaconduitforkinase 灢 mediatedgrowthfactorsignalingtoes 灢 trogenreceptor.molcelbio,2000,20: [20]Chow L W C,YipA YS,Loo W T Y,etal.Evaluationofneoadjuvantinhibitionofaromatase activityandsignaltransductioninbreastcancer.cancerlet,2008,262: [21]ChowL W C,YipA YS,Loo W T Y,etal.Celecoxibanti 灢 aromataseneoadjuvant(caan) trialforlocalyadvancedbreastcancer.jsteroidbiochem MolBiol,2008,111: [22]GustersonBA,GelberRD,GoldhirschA,etal.Prognosticimportanceofc 灢 erbb 灢 2expression inbreastcancer.international(ludwig)breastcancerstudygroup.jclin Oncol,1992,10: [23]MarteB M,GrausPortaD,Jeschke M,etal.NDF/heregulinactivates MAPkinaseandp70/ p85s6kinaseduringproliferationordiferentiationof mammaryepithelialcels.oncogene, 1995,10: [24]NeveR M,Suterl 湽 tyh,pulenn,etal.efectsofoncogenicerbb2ong1celcycleregulators inbreasttumourcels.oncogene,2000,19: [25]Cobleigh M A,VogelCL,TripathyD,etal.Multinationalstudyoftheeficacyandsafetyof humanizedanti 灢 HER 灢 2 monoclonalantibodyin women whohave HER 灢 2 灢 overexpressing meta 灢 staticbreastcancerthathasprogressedafterchemotherapyformetastaticdisease.jclinoncol, 1999,17: [26]VogelCL,Cobleigh M A,TripathyD,etal.Eficacyandsafetyoftrastuzumabasasinglea 灢 gentinfirst 灢 linetreatmentof HER 灢 2 灢 overexpressing metastaticbreastcancer.jclin Oncol, 2002,20: [27]RomondE H,PerezE A,BryantJ,etal.Trastuzumabplusadjuvantchemotherapyforoper 灢 ableher 灢 2 灢 positivebreastcan 灢 cer.n EnglJMed,2005,353: [28]PiccartGebhartM J,ProcterM,LeylandJonesB,etal.Trastuzumabafteradjuvantchemo 灢 therapyinher 灢 2 灢 positivebreastcancer.n EnglJMed,2005,353: [29]SalmonD,Eiermann W,RobertN,etal.Phase Irando 灢 mizedtrialcomparingphase Iran 灢 domizedtrialcomparingdoxorubicinandcyclophosphamidefolowedbydocetaxel(ac 曻 T)with doxorubicinandcyclophosphamidefolowedbydocetaxelandtrastuzumab(ac 曻 TH)withdo 灢 cetaxel,carboplatinandtrastuzumab (TCH)in HER 灢 2positiveearlybreastcancerpatients: BCIRG006study.BreastCancerResTreat,2005,94:S5a. [30]Joensuu H,KelokumpuLehtinenPL,BonoP,etal.Adjuvantdocetaxelorvinorelbinewithor

7 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No withouttrastuzumabforbreastcancer.n EnglJMed,2006,354: [31]SmithI,ProcterM,GelberRD,etal.2 灢 yearfolow 灢 upoftrastuzumabafteradjuvantchemo 灢 therapyinher 灢 2 灢 positivebreastcancer:arandomisedcontroledtrial.lancet,2007,369: [32]Cameron D,Casey M,Press M,etal.A phase Irandomizedcomparisonoflapatinibplus capecitabineversuscapecitabinealoneinwomenwithadvancedbreastcancerthathasprogressed ontrastuzumab:updatedeficacyandbiomarkeranalyses.breastcancerrestreat,2008,112: [33]BurrisH3rd,YardleyD,JonesS,etal.Phase Itrialoftrastuzumabfolowedbyweeklypacli 灢 taxel/carboplatinasfirst 灢 linetreatmentforpatientswithmetastaticbreastcancer.jclinoncol, 2004,22: [34]GeyerCE,ForsterJ,LindquistD,etal.LapatinibpluscapecitabineforHER 灢 2 灢 positivead 灢 vancedbreastcancer.n EnglJMed,2006,355: [35]LinN U,CareyL A,Liu M C,etal.Phase Itrialoflapatinibforbrainmetastasesinpatients withhumanepidermalgrowthfactorreceptor2 灢 positivebreastcancer.jclin Oncol,2008,26: [36]SorlieT,TibshiraniR,ParkerJ,etal.Repeatedobservationofbreasttumorsubtypesininde 灢 pendentgeneexpressiondatasets.procnatlacadsciusa,2003,100: [37]SotiriouC,NeoSY,McShaneL M,etal.Breastcancerclassificationandprognosisbasedon geneexpressionprofilesfrom apopulation 灢 basedstudy.procnatlacadsciusa,2003,100: [38]van'tVeerLJ,DaiH,vandeVijverMJ,etal.Geneexpressionprofilingpredictsclinicalout 灢 comeofbreastcancer.nature,2002,415: [39]FulfordLG,ReisFilhoJS,RyderK,etal.Basal 灢 likegrade Iinvasiveductalcarcinomaof thebreast:paternsofmetastasisandlong 灢 termsurvival.breastcancerres,2007,9:r4. [40]RakhaE A,ElSayed M E,Green A R,etal.Breastcarcinomawithbasaldiferentiation:a proposalforpathologydefinitionbasedonbasalcytokeratinexpression.histopathology,2007, 50: [41]NielsenT O,HsuF D,JensenK,etal.Immunohistochemicalandclinicalcharacterizationof thebasal 灢 likesubtypeofinvasivebreastcarcinoma.clincancerres,2004,10: [40]MilerK,Wang M,GralowJ,etal.Paclitaxelplusbevaci 灢 zumabversuspaclitaxelalonefor metastaticbreastcancer.n EnglJMed,2007,357: [43]MilerK D,ChapLI,HolmesFA,etal.Randomizedphase Itrialofcapecitabinecompared withbevacizumabpluscapecitabineinpatientswithpreviouslytreatedmetastaticbreastcancer. JClinOncol,2005,23: [44]FinnRS,DeringJ,GintherC,etal.Dasatinib,anoralyactivesmalmoleculeinhibitorof boththesrcandablkinases,selectivelyinhibitsgrowthofbasal 灢 type/"triple 灢 negative"breast cancercellinesgrowinginvitro.breastcancerrestreat,2007,105: [45]DizdarO,DedeDS,BulutN,etal.Dasatinib mayalsoinhi 灢 bitc 灢 Kitintriplenegativebreast cancercellines.breastcan 灢 cerrestreat,2008,107:303. [46]FarmerH,McCabeN,LordCJ,etal.TargetingtheDNArepairdefectinBRCA mutantcels asatherapeuticstrategy.nature,2005,434: [47]KennedyR D,QuinnJE,MulanPB,etal.TheroleofBRCA1inthecelularresponseto

8 222 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2009 年 4 月第 3 卷第 2 期 ChinJBreastDis(ElectronicEdition),April2009,Vol.3,No.2 chemotherapy.jnatlcancerinst,2004,96: [48]TurnerN,TutA,AshworthA.TargetingtheDNArepairdefectofBRCAtumors.CurrOpin Pharmacol,2005,5: [49]DeSotoJA,DengCX.PARP 灢 1inhibitors:aretheythelong 灢 soughtgeneticalyspecificdrugs forbrca1/2 灢 associatedbreastcancers?intjmedsci,2006,3: [50]FoulkesW D,GraingeMJ,RakhaEA,etal.Tumorsizeisanunreliablepredictorofprogno 灢 sisinbasal 灢 likebreastcancersanddoesnotcorrelatecloselywithlymphnodesstatus.breast CancerResTreat,2008.htp:// ( 收稿日期 :2009 灢 02 灢 16) ( 本文编辑 : 范林军 ) 叶润燊, 周永昌. 国际乳腺癌治疗新动态 [J/CD]. 中华乳腺病杂志 : 电子版,2009,3(2):

中起着重要作用与结合形成复合物使蛋白磷酸化进而释放! 促使细胞周期从 " 期转换到 # 期细胞周期中 $ 的水平通常是不变的他们的活性是受细胞周期蛋白在各细胞周期的水平控制由于 $ 在细胞增殖中的作用其可作为抗癌治疗的天然靶标因此在肿瘤靶向治疗的发展中通过抑制剂重新建立

中起着重要作用与结合形成复合物使蛋白磷酸化进而释放! 促使细胞周期从期转换到 # 期细胞周期中 $ 的水平通常是不变的他们的活性是受细胞周期蛋白在各细胞周期的水平控制由于 $ 在细胞增殖中的作用其可作为抗癌治疗的天然靶标因此在肿瘤靶向治疗的发展中通过抑制剂重新建立抑制剂在乳腺癌中的姜秀赵文辉哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨摘要细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一通过抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向三种选择性靶向 ( 的口服药物已经被研发 )*''**!''* 和 + 当前的研究表明 ( 抑制剂与内分泌药物联合治疗激素受体阳性乳腺癌是一个新的标准全文就细胞周期调控乳腺癌中 ','"(-*