中华乳腺病杂志 ( 电子版 ) 2018 年 2 月第 12 卷第 1 期 Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol 郾 12,No 郾 1 37 论著 延长辅助内分泌治疗对比 5 年标准治疗对雌激素受体阳性早期乳腺癌患者预后影响

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1 37 论著 延长辅助内分泌治疗对比 5 年标准治疗对雌激素受体阳性早期乳腺癌患者预后影响的 Meta 分析 1 岳丰莉摇 2 潘沁汶摇 1 邓长容 摇 摇 揖摘要铱摇 目的摇 探讨延长辅助内分泌治疗 5 年以上对雌激素受体 ( ER) 阳性早期乳腺癌患者预后 的影响 方法摇 检索 Pubmed Cochrane 图书馆 Medline 数据库 Embase 数据库 中国期刊全文数据库 (CNKI) 及万方数据库, 收集有关延长辅助内分泌治疗疗效比较的随机对照研究 按照纳入及排除标 准, 由 2 名研究人员独立进行筛选并提取相关数据, 总生存率 无瘤生存率 乳腺癌特异性生存率以及复 发率作为观察指标 采用 RevMan 5 郾 3 软件进行 Meta 分析 结果摇 共纳入 年 11 篇随机对 照研究, 纳入患者 例 对数据进行统计分析显示 : 相比 5 年辅助内分泌治疗,5 年以上的治疗并 不能够显著改善 ER 阳性早期乳腺癌患者的总生存率 (OR = 1 郾 02,95% CI:0 郾 90 ~ 1 郾 15, P = 0 郾 790), 却能 够改善无瘤生存率 (OR =0 郾 87,95% CI:0 郾 75 ~ 0 郾 99, P = 0 郾 040) 乳腺癌特异性生存率(OR = 0 郾 87,95% CI: 0 郾 79 ~ 0 郾 96, P = 0 郾 004) 以及降低复发率 (OR = 0 郾 76,95% CI:0 郾 64 ~ 0 郾 90, P = 0 郾 001) 坚持 5 年以上辅 助内分泌治疗能够使 ER 阳性早期乳腺癌患者受益 结论摇 对于 ER 阳性早期乳腺癌患者, 建议延长辅 助内分泌治疗 揖关键词铱摇 乳腺肿瘤 ; 摇 雌激素受体 ; 摇 无病生存 ; 摇 复发 揖中图法分类号铱摇 R737 郾 9 摇 摇 摇 摇 揖文献标志码铱摇 A Extended adjuvant endocrine therapy vs five 鄄 year standard treatment for estrogen receptor 鄄 positive early breast cancer: a meta 鄄 analysis on patient prognosis 摇 Yue Fengli 1, Pan Qinwen 2, Deng Changrong 1. 1 Department of Emergency, Red Cross Hospital of Chongqing / People 蒺 s Hospital of Jiangbei District, Chongqing , China; 2 Department of Breast Surgery, Southwest Hospital, Army Military Medical University, Chongqing , China Corresponding author: Deng Changrong, @ qq. com 揖 Abstract 铱摇 Objective 摇 To evaluate the efficacy of extended adjuvant endocrine therapy for over 5 years in early breast cancer patients with estrogen receptor positive. Methods 摇 The related clinical controlled trials in literature on the efficacy comparison between standard endocrine therapy and extended adjuvant endocrine therapy were retrieved from the databases of Pubmed, Cochrane, Medline, Embase, China National Knowledge Infrastructure ( CNKI) and WanFang. The screening was independently performed by two researchers according to the inclusion and exclusion criteria. The overall survival, disease 鄄 free survival, breast cancer 鄄 specific survival and recurrence rate were analyzed as indicators. The data were extracted and a meta 鄄 analysis was performed by the RevMan 5 郾 3 software. Results 摇 The 11 randomized controlled studies involving patients from 1996 to 2016 were included for the meta 鄄 analysis. The extended adjuvant endocrine therapy for more than 5 years did not significantly improve the overall survival in the early breast cancer patients with ER positive (OR = 1 郾 02, 95% CI: 0 郾 90-1 郾 15, P = 0 郾 790), but it improved the disease 鄄 free survival ( OR = 0 郾 87, 95% CI: 0 郾 75-0 郾 99, P = 0 郾 040) and breast cancer 鄄 specific survival (OR = 0 郾 87,95% CI:0 郾 79-0 郾 96, P = 0 郾 004) and reduced the recurrence rate ( OR = 0 郾 76, 95% CI: 0 郾 64-0 郾 90, P = 0 郾 001). The early breast cancer patients with estrogen receptor positive could benefit from extended adjuvant endocrine therapy for more than 5 years. Conclusion 摇 For ER 鄄 positive patients with early 鄄 stage breast cancer, it is recommended to extend the adjuvant endocrine therapy for over 5 years. 揖 Key words 铱摇 Breast neoplasms; 摇 Estrogen receptor; 摇 Disease 鄄 free survival; 摇 Recurrence DOI:10 郾 3877 / cma 郾 j 郾 issn 郾 郾 2018 郾 01 郾 008 作者单位 : 重庆市红十字会医院 ( 江北区人民医院 ) 急诊科 ; 重庆, 陆军军医大学西南医院乳腺外科 通信作者 : 邓长容, @ qq. com

2 38 摇摇近年来, 随着对乳腺肿瘤分子生物学特征的鉴别以及辅助治疗 ( 化疗 内分泌治疗和靶向治疗 ) 的应用, 早期乳腺癌患者的预后得到了显著性的改 [1 鄄善 5] 对于占乳腺癌 75% 的 ER 阳性早期乳腺癌而言, 辅助内分泌治疗已经成为其标准治疗方案 [6] 根据最近早期乳腺癌试验协作组 ( Early Breast Cancer Trialist 蒺 s Collaborative Group, EBCTCG) 的报道, 他莫西芬能够将乳腺癌的 5 年复发率降低 39%, 5 年病死率降低 30% [7] 然而, 临床研究显示 : 早期 ER 阳性的女性乳腺癌患者存在长期复发的风险, 约有一半的患者在接受辅助内分泌治疗 5 年后出现了复发 [8] 早期的随机对照研究认为延长辅助内分泌治疗 (extended adjuvant endocrine therapy, EAET) 至 5 年以上, 可以显著改善 ER 阳性乳腺癌患者的预后 [9] 研究结果显示, 相比 5 年标准激素治疗, 使用他莫西芬 5 年以上的 EAET 能够显著改善 OS 率 乳腺癌特异性生存 ( breast cancer 鄄 specific survival, BCSS) 率及无复发生存 ( relapse 鄄 free survival, RFS) 率 然而该研究纳入的患者人群中, 超过 1 / 5 的患者激素受体状态未知 [9] 另有研究比较了接受他莫西芬 5 年以上 EAET 治疗与仅接受 5 年他莫昔芬治疗对乳腺癌患者预后的影响, 结果显示,EAET 治疗并没有显著降低复发率或全因死亡率 [10] 本研究对已有的随机对照试验结果进行 Meta 分析, 纳入 ER 阳性早期乳腺癌患者的高质量随机对照研究, 探讨延长辅助内分泌治疗 5 年以上是否能够改善 ER 阳性乳腺癌患者的预后, 为临床医师决策提供参考 材料与方法一 文献检索使用计算机检索 Pubmed Cochrane 图书馆 Medline 数据库 Embase 数据库 中国期刊全文数据库 (China National Knowledge Infrastructure,CNKI) 及万方数据库, 检索时间均为建库至 2017 年 3 月 由 2 名研究人员根据纳入及排除标准, 独立严格检索筛选后确定纳入文献 对于重复发表的文献, 纳入报道最早且报道最全面的那篇文献 英文检索词 : breast; hormone 或 endocrine 或 anti 鄄 hormone; therapy 或 treatment; adjuvant; clinical trial 或 controlled clinical trial 或 randomized controlled clinical trial 中文检索词 : 乳腺癌 ; 乳腺肿瘤 ; 辅助内分泌治疗 ; 临床研究 二 纳入及排除标准纳入标准 :(1) 研究类型, 纳入所有比较 5 年以内 ( 包括 5 年 ) 和 5 年以上 EAET 临床疗效的文献 ; 语种限定英文和中文 ;(2) 研究对象, 接受 5 年以内 ( 包括 5 年 ) 和 5 年以上 EAET 治疗的患者 ;(3) 比较指标为 OS BCSS DFS 及复发率 排除标准 :(1) 只采取一种治疗方法且未作 2 种方法比较的研究 ; (2) 非随机对照研究 避免重复统计, 对同批患者进行研究的多次研究合并为一次 三 文献质量评估及数据提取按照 Cochrane 评价手册的评估标准 ( Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5 郾 1 郾 0), 由 2 名独立的研究人员对文献是否符合纳入标准进行评估, 并从每一篇文献中提取相关数据 对文献纳入和提取数据有质疑的由第 3 名研究人员评估并通过讨论达成一致 提取的数据包括文献信息 治疗方案 随访时间 OS BCSS DFS 及复发率 四 统计学分析使用 RevMan 5 郾 3 软件对提取的数据进行分析 对纳入的研究进行异质性检验, 若 P 逸 0 郾 100,I 2 臆 50%, 认为各研究间无统计学异质性, 则采用固定效应模型 ; 若 P <0 郾 100,I 2 逸 50%, 认为各研究间存在统计学异质性, 则对其异质性来源进行分析, 无法解决或无法判定异质性来源时采用随机效应模型进行分析, 必要时采用敏感性分析判断结果的稳定性, 无法合并的指标采用描述性分析 P<0 郾 050 认为差异具有统计学意义 结摇摇果一 文献检索结果初步检索出文献 篇, 其中英文文献 篇, 中文文献 13 篇, 经过阅读文献题目摘要后得到文献共 篇, 进一步满足纳入标准进行评价后得到文献共 11 篇, 见图 1, 其中所有文献均为随机对照 [11 鄄研究 21], 见表 1 二 Meta 分析结果 1. OS 纳入的 11 篇文献均报道了 OS, 效应指标采用 OR 表示 P = 0 郾 040,I 2 = 48%, 存在异质性差异, 采用随机效应模型进行分析 结果显示接受他莫昔芬 5 年以上的 EAET 治疗并不能显著提高乳腺癌患者的 OS ( OR = 1 郾 02, 95% CI: 0 郾 90 ~ 1 郾 15; P = 0 郾 790, 图 2)

3 39 2. BCSS 纳入的文献中有 7 篇文献报道了乳腺癌患者的 BCSS, 效应指标采用 OR 表示 P = 0 郾 170,I 2 = 33%, 不存在异质性差异, 采用固定效应模型进行分析 结果显示, 相比仅接受 5 年标准他莫昔芬治疗的患者,5 年以上 EAET 治疗能够显著提高乳腺癌患者的 BCSS(OR = 0 郾 87,95% CI:0 郾 79 ~ 0 郾 96,P = 0 郾 004, 图 3) 3. DFS 纳入的文献中有 10 篇文献报道了 DFS, 效应指标采用 OR 表示 P = 0 郾 002,I 2 = 66%, 存在异质性差异, 采用随机效应模型进行分析 结果显示, 与仅接受 5 年标准他莫昔芬治疗的患者相比,5 年以上 EAET 治疗能够显著提高乳腺癌患者的 DFS( OR = 0 郾 87,95% CI:0 郾 75 ~ 0 郾 99, P = 0 郾 040, 图 4) 4. 复发率纳入的文献中有 10 篇文献报道了复发率, 效应 图 1 摇 检索流程图 表 1 摇 纳入 Meta 分析的临床研究的一般资料 纳入文献年份终点 [11] Tormey 等 [12] Stewart 等 [13] Fisher 等 [14] Jakesz 等 [15] Ingle 等 病例数 试验组 / 对照组 绝经例数 ( 治疗前 / 治疗后 ) 试验组 对照组 平均年龄 ( 岁 ) 试验组 对照组 随访时间 1996 复发 / DFS / BCSS / OS 73 / / / 47 NR 摇 NR 摇 5 郾 复发 / DFS / BCSS / OS 173 / / / 摇 63 摇 6 郾 复发 / DFS / OS 583 / / / 摇 56 摇 6 郾 复发 / BCSS / OS 387 / / / 郾 8 68 郾 5 5 郾 复发 / DFS / OS / / / 郾 4 62 摇 5 郾 3 Mamounas [16] 2008 复发 / DFS / BCSS / OS 799 / / / 100 NR 摇 NR 摇 2 郾 5 Davies [17] 2013 复发 / DFS / BCSS / OS / / 90 8 / 90 NR 摇 NR 摇 7 郾 6 Gray [18] 2013 复发 / DFS / BCSS / OS / NR NR NR 摇 NR 摇 4 郾 2 Mamounas [19] 2016 复发 / DFS / BCSS / OS / / / 100 NR 摇 NR 摇 6 郾 9 Tjan 鄄 Heijnen [20] 2016 复发 / DFS / OS 827 / / / 100 NR 摇 NR 摇 4 郾 1 Zdenkowski [21] 2016 DFS / OS 181 / / / 摇 64 摇 3 郾 9 摇摇注 :DFS 指无瘤生存,BCSS 指乳腺癌特异性生存, OS 指总生存,NR 指该项未报道 ( 年 ) 图 2 摇 接受延长辅助内分泌治疗与 5 年标准治疗的雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的总生存率比较

4 40 中华乳腺病杂志( 电子版) 2018 年 2 月 第 12 卷 第 1 期 Chin J Breast Dis( Electronic Edition),February 2018,Vol郾 12,No郾 1 指标采用 OR 表示 P<0郾 001,I2 = 70%,存在异质性 差异,采用随机效应模型进行分析 结果显示,相比 仅接受 5 年 标 准 他 莫 昔 芬 治 疗 的 患 者,5 年 以 上 EAET 治疗能够显著降低乳腺癌患者复发率( OR = 0郾 76,95% CI: 0郾 64 ~ 0郾 90, P = 0郾 001, 图 5) 5. 敏感性及发表偏倚分析 为了探讨研究中纳入的个体文献是否会影响整 体结果,笔者进行了敏感性分析,每次排除 1 篇纳入 的个人文献,观察其异质性及结果的变化 分析显 示在 分 析 BCSS 结 果 时, 排 除 权 重 较 大 的 Davies 根据全部纳入文献,绘制漏斗图( 图 6), 研究较均 果变化不大,与原结果一致,说明结论可靠性较高 腺癌患者而言,辅助内分泌治疗是其重要的治疗手 等 [17] 及 Gray 等 [18] 的研究后,异质性 95% CI 及结 匀地分布在综合效应两侧,说明发表偏倚较小,但研 究大多数都集中在漏斗图的上部,因此存在遗漏小 样本研究的风险 讨摇 摇 论 乳腺癌是中国女性常见 高发的恶性肿瘤,每年 死亡人数高达 7 万,其中女性占 98郾 3% [22] 目前乳 腺癌的主要治疗策略包括手术治疗 放射治疗 化 疗 辅助内分泌治疗 靶向治疗等 对于 ER 阳性乳 图 3摇 接受延长辅助内分泌治疗与 5 年标准治疗的雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的乳腺癌特异性生存率比较 图 4摇 接受延长辅助内分泌治疗与 5 年标准治疗的雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的无瘤生存率比较 图 5摇 接受延长辅助内分泌治疗与 5 年标准治疗的雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的复发率比较

5 41 研究为会议摘要, 未能收集到患者年龄数据, 因此, 可能存在年龄对分析结果的影响 综上所述, 本研究通过对 例患者的数据进行 Meta 分析, 建议 ER 阳性早期乳腺癌患者坚持进行 EAET 治疗, 提示在以后的研究中, 应调查评估 EAET 对 ER 阴性早期乳腺癌患者以及淋巴结转移状态对 EAET 治疗预后的影响 参摇考摇文摇献 图 6 摇 11 篇论文发表偏倚分析漏斗图 段 然而, 目前对于辅助内分泌治疗的时间仍然存 [9] [10] 在着较大争议, 例如 Petrelli 等和 Al 鄄 Mubarak 等 发表的研究结果对于是否需要进行长期的辅助内分 泌治疗存在不一致的结论 因此, 探讨 5 年以上 EAET 对 ER 阳性早期乳腺癌患者预后的影响具有 重要意义 本研究一共纳入 11 篇随机对照研究, 包含 例患者, 对比 5 年以上 EAET 和 5 年标准内 分泌治疗对早期 ER 阳性的乳腺癌患者的疗效 Meta 分析结果显示, 相比只接受 5 年辅助内分泌治 疗的患者, 接受 5 年以上的 EAET 并没有显著性改 善乳腺癌患者 OS, 然而却能够显著性提高 DFS BCSS 及降低复发率 这说明接受 5 年以上 EAET 治疗能够使 ER 阳性乳腺癌患者获益 尽管本研究结果显示 EAET 治疗患者复发率低 于 5 年标准激素治疗, 但是仍然存在一定局限性 接受 EAET 治疗患者的复发与其淋巴结是否转移密 切相关, 相比淋巴结阴性的患者,EAET 能够显著降 低淋巴结阳性的患者的复发率 [23] 为了谨慎起见, 建议对于该类型患者进行 EAET 治疗 最近, EBCTCG 的报道似乎也支持这一观点, 对于未接受 化疗的 ER 阳性 淋巴结阳性的乳腺癌患者 10 年复 发率为 19 郾 1%, 然而淋巴结阳性的患者却高达 41 郾 5% [7,24] 因此, 在讨论 ER 阳性早期乳腺癌患 者的复发率时, 应当纳入其淋巴结状态作为分组或 比较指标 本研究进行了敏感性及发表偏倚分析, 结果显示分析结果稳定性较高, 发表偏倚较低, 结果 可信 本研究仍然存在一定的局限性 :(1) 仅纳入了 ER 阳性乳腺癌患者作为研究对象, 缺少对于 ER 阴 性患者的研究 ;(2) 淋巴结转移状态对于乳腺癌患 者的预后具有重要影响, 本研究在进行分析时, 未能 将淋巴结转移状态作为单独的分组因素进行亚组分 析以及与 ER 联合分组比较 ;(3) 纳入的文献中 3 篇 [1] 摇 Rosa M. Advances in the molecular analysis of breast cancer: pathway toward personalized medicine[j]. Cancer Control, 2015, 22(2): 211 鄄 219. [2] 摇 Padmanabhan N, Rubens RD, Howell A. Adjuvant chemotherapy in early breast cancer[j]. Lancet, 1986, 2(8519): 1333 鄄 [3] 摇 Winer EP. Optimizing endocrine therapy for breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 2005, 23(8): 1609 鄄 [4] 摇 Anampa J, Makower D, Sparano JA. Progress in adjuvant chemotherapy for breast cancer: an overview [ J]. BMC Med, 2015, 13: 195. [5] 摇 Incorvati JA, Shah S, Mu Y, et al. Targeted therapy for HER2 positive breast cancer[j]. J Hematol Oncol, 2013, 6: 38. [6] 摇 Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, et al. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand 鄄 binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 1999, 17(5): 1474 鄄 [7] 摇 Davies C, Godwin J, Gray R, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient 鄄 level meta 鄄 analysis of randomised trials[j]. Lancet, 2011, 378(9793): 771 鄄 784. [8] 摇 Early Breast Cancer Trialists 蒺 Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 鄄 year survival: an overview of the randomised trials [J]. Lancet, 2005, 365(9472): 1687 鄄 [9] 摇 Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, et al. Five or more years of adjuvant endocrine therapy in breast cancer: a meta 鄄 analysis of published randomised trials[j]. Breast Cancer Res Treat, 2013, 140(2): 233 鄄 240. [10] Al 鄄 Mubarak M, Tibau A, Templeton AJ, et al. Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer: a meta 鄄 analysis [ J]. PLoS One, 2014, 9(2): e [11] Tormey DC, Gray R, Falkson HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node 鄄 positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group[J]. J Natl Cancer Inst, 1996, 88(24): 1828 鄄 [12] Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group [ J]. Br J Cancer, 1996, 74(2): 297 鄄 299. [13] Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node 鄄 negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B 鄄 14 Randomized Trial[J]. J Natl Cancer Inst, 2001, 93(9): 684 鄄 690. [14] Jakesz R, Greil R, Gnant M, et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial

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