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1 第 18 卷第 6 期 生命科学研究 灾燥造援员 8 晕燥援 6 圆园 14 年 12 月 蕴蚤枣藻杂糟蚤藻灶糟藻砸藻泽藻葬则糟澡 Dec. 圆园 14 窑综 述窑 天然 AMPK 激活剂防治代谢综合征的研究进展 曹可, 冯智辉 *, 刘健康 * ( 西安交通大学前沿科学技术研究院, 线粒体生物医学研究中心, 生物医学信息工程教育部重点实验室, 中国陕西西安 ) 摘要 : 能量代谢紊乱是代谢综合征产生的根本原因遥 AMPK (AMP-activated protein kinase) 作为细胞乃至整个机体的能量调节器在能量较低的状态下被激活, 促进分解代谢, 抑制合成代谢, 从而恢复能量平衡状态遥因此, AMPK 有望成为防治代谢综合征的新型靶点遥单纯的药物治疗代谢综合征难以达到理想效果, 许多天然营养分子也具有激活 AMPK 的功效, 提示营养干预可能成为缓解代谢综合征的另一种新型有效手段遥关键词 : 腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK); 代谢综合征 ; 营养干预中图分类号 : R589 文献标识码 : A 文章编号院 渊 2014 冤 Progresses on Natural AMPK Activator in the Prevention and Treatment of Metabolic Syndrome CAO Ke, FENG Zhi-hui *,LIU Jian-kang * (Center for Mitochondrial Biology and Medicine,The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education, School of Frontier Institute of Science and Technology, Xi an Jiaotong University, Xi an , Shaanxi, China) Abstract:Imbalance of energy metabolism is the root cause for metabolic syndrome. As an energy regulator at both cellular and whole body levels, AMPK (AMP-activated protein kinase) is activated by low energy status. Once activated, AMPK promotes catabolic pathways and inhibits anabolic pathways, thereby recover 原 ing energy balance. Thus, AMPK is expected to become a new target for prevention and treatment of metabolic syndrome. Drug treatment alone is difficult to achieve desired effect. In addition to these drugs, many natural nutrients also have the effect to activate AMPK, suggesting that nutritional intervention may become another new effective way to ameliorate metabolic syndrome. Key words: AMP-activated protein kinase (AMPK); metabolic syndrome; nutritional intervention (Life Science Research,2014,18(6):543 耀 549) 代谢综合征的概念在 1988 年首次由 Reaven [1] 提出 它是临床上具有肥胖 高血压 血脂紊乱 受损的糖耐量或糖尿病以及胰岛素抵抗等一系列代谢失常症状的并称, 是多种代谢成分异常聚集的的病理状态 引起上述代谢失常症状的因素有很多, 包括胰岛素抵抗 炎症反应 脂肪组织分泌 的各种细胞因子的参与 生活方式及遗传因素等, 但其根本原因还是能量代谢的失衡 随着社会经济的发展和人们生活方式的改变, 以肥胖 糖尿病 脂肪肝等代谢异常为特征的代谢综合征的发 [2] 病几率在全球范围内日益增加, 已成为危害人类健康的重大公共卫生问题 因此, 代谢综合征治 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 曹可 (1990-), 女, 湖南株洲人, 博士研究生, 主要从事天然营养素对代谢综合征的改善作用研究 ; * 通讯作者 : 冯智辉 (1983-), 男, 山东威海人, 西安交通大学前沿科学技术研究院副教授, 博士, 主要从事天然营养素改善代谢相关疾病及其机制研究,Tel: , zhfeng@sibs.ac.cn; 刘健康 (1956-), 男, 陕西商洛人, 西安交通大学生命科学与技术学院特聘教授, 博士, 主要从事自由基生物学与线粒体代谢机制及线粒体相关疾病防治方面的研究,Tel: , j.liu@mail.xjtu.edu.cn

2 544 生命科学研究圆园 14 年 疗手段的探索和相关药物的开发已成为国内外科学工作者关注的热点 腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK) 是细胞层面乃至整个机体层面的能量调节器, 能够维持能量代谢供求平衡 AMPK 在机体能量较低的状态下被激活 ( 即胞内 AMP: ATP 比值上调时 ), 通过直接磷酸化下游代谢相关靶蛋白调控其活性, 或者调控代谢相关基因的表达, 从而促进分解代谢, 增加 ATP 的产生过程 ( 如脂肪酸氧化 糖酵解 ), 同时抑制合成代谢, 减少 ATP 的消耗过程 ( 如脂肪酸合成 糖异生 ), 使机体恢复能量稳态 基于 AMPK 对能量代谢的调控作用,AMPK 的激活剂可能成为防治肥胖 糖尿病等 [3] 代谢失常症状的有效手段 研究表明, 大部分抗糖尿病药物均以 AMPK 作为潜在靶点之一, 例如治疗糖尿病的一线药物二甲双胍和噻唑烷二酮, [4] 二者均可激活 AMPK, 进而改善代谢失常症状 然而, 代谢综合征单纯靠药物治疗很难达到理想效果, 需要采取综合治疗手段 相关报道表明许多天然营养成分也具有激活 AMPK 的功效, 提示营养干预可能成为除药物治疗外防治代谢综合征的另一种新型有效手段 本文在介绍 AMPK 的结构和活性调节以及 AMPK 对下游代谢调控作用的基础上, 着重对几种天然的 AMPK 激活剂在代谢综合征防治方面的研究进展做综合性阐述 1 AMPK 的结构及其活性调节 AMPK 属于丝 / 苏氨酸蛋白激酶, 是一个异源三聚体, 由负责催化的琢亚基 ( 琢 1 或琢 2) 以及负责调控的茁亚基 ( 茁 1 或茁 2) 及酌亚基 ( 酌 1, 酌 2 或酌 3) 组成 所有亚基都由独立的基因编码, 可以组合形成 12 种复合体 琢亚基 N 末端苏氨酸 172 位点的磷酸化对 AMPK 的激活起到了关键作用,C 末端 [4, 5] 则起到了连接茁和酌亚基的作用 茁亚基主要起一个支架的作用连接琢和酌亚基, 茁亚基中心区域的碳水化合物结合模块 (carbohydrate binding [6] module, CBM) 与结合糖原相关 酌亚基有 4 个串行重复的胱硫醚茁 - 合成酶 (cystathionine 茁 -syn 原 thase, CBS) 区域, 主要作用是为 AMP 与 ATP 提供 [7] 结合位点 AMPK 的激活主要受到上游两条不同信号通路的调控, 一条是 LKB1 调控的 AMP 依赖性的通路, 另一条是 CaMKK 茁调控的 Ca 2+ [8] 依赖性的通路 此外, 研究表明转化生长因子茁激活的蛋白激酶 1 (TGF 茁 -activated kinase1, TAK1) 也可能调控 [9] AMPK 活性 胞内 AMP/ATP 比值的改变 ( 如缺氧 葡萄糖剥夺等 ) Ca 2+ 浓度的改变以及激素 细胞因子 脂肪因子水平的改变均可能导致 AMPK 的激活 2 AMPK 调控下游代谢 AMPK 所调控的下游与代谢综合征相关通路如图 1 所示 总体而言,AMPK 的激活可以上调分解代谢通路, 下调合成代谢通路 在骨骼肌中, AMPK 的激活主要通过促进 GLUT4 由胞浆转位至浆膜提高骨骼肌对葡萄糖的摄取利用, 这种转 [10, 11] 位作用与 AS160 及 TBC1D1 的磷酸化相关 AMPK 还可以通过提高浆膜 GLUT1 的转录活性, 增加 GLUT4 的转录水平来促进葡萄糖的摄取, 并 [12, 13] 且这种促进作用并不依赖于胰岛素的参与 此外,AMPK 的激活还可以通过上调 PGC1 琢促进 [14] 骨骼肌中线粒体生成 由于线粒体功能失常与 [15] 代谢综合征密切相关, 这种 AMPK 激活后对线粒体生成的促进作用可能有效缓解代谢紊乱症状 代谢综合征中伴随的高血糖症状通常是由于骨骼肌等外周组织对胰岛素刺激下葡萄糖摄取能力的下降, 以及肝葡萄糖产生的增多造成的 在肝脏中,AMPK 的激活可以下调糖异生相关基因的表达, 包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (phospho 原 enolpyruvate carboxykinase, PEPCK) 葡萄糖-6- 磷 [16, 17] 酸酶 (glucose-6-phosphatase, G6P) 等, 这种下调作用可能是通过抑制转录因子 FOXO1 CREB [18, 19] HNF4 琢等实现的, 进而减少肝葡萄糖的输出 除去脂肪组织外, 脂质积累主要集中在肝脏和骨骼肌中, 与胰岛素抵抗的发生有密切联系 AMPK 激活后可以抑制脂肪酸合成, 促进脂肪酸氧化 AMPK 对脂肪酸合成抑制作用的急性调控通过磷酸化失活 ACC1 [20], 长期调控通过下调脂质转录因子 SREBP-1 和 ChREBP, 进而减少其下游 [21,22] 脂质合成基因 ACC1 及 FAS 等的表达水平 另一方面,AMPK 激活后磷酸化失活 ACC2, 下调丙 [23] 二酰辅酶 A 水平, 进而促进脂肪酸氧化 上述 AMPK 对脂质代谢的调控作用可以降低血浆中游离脂肪酸和甘油三酯的含量, 减少组织中脂质积累, 改善脂代谢紊乱 此外,AMPK 的激活还可以抑制 mtor 通路, 进而抑制蛋白质合成, 这可能与 AMPK 磷酸化 [24] mtor 的上游 TSC2 相关

3 第 6 期曹可等 : 天然 AMPK 激活剂防治代谢综合征的研究进展 545 Protein synthesis Gluconeogenesis Cholesterol synthesis 图 1 AMPK 调控下游代谢综合征相关通路 Fig.1 Pathways relevant to the metabolic syndrome that are regulated by AMPK 3 几种天然的 AMPK 激活剂 目前报道较多的天然 AMPK 激活剂主要包 括白藜芦醇 姜黄素 表没食子儿茶素没食子酸 酯 羟基酪醇 苦瓜相关活性化合物以及其他相关 天然产物等, 大多数天然产物对 AMPK 的激活机 制尚需要进一步探讨 下文将根据上述天然产物 机理研究的清晰程度对其研究进展作一综述 3.1 白藜芦醇 Glucose uptake AMPK Fatty acid synthesis Glycolysis Fatty acid oxidation Mitochondrial biogenesis 白藜芦醇是目前公认的一种研究得较清楚的 AMPK 激活剂 它是从葡萄酒中提取出来的一种 天然多酚类物质, 化学名为 (E)-3, 5, 4- 三羟基二 苯乙烯, 脂溶性较好, 具有抗肿瘤 抗心脑血管疾 病 抗代谢紊乱 延缓衰老等功效 在细胞层面 上, 白藜芦醇可以激活肌管细胞 C2C12 中 AMPK, 促进肌管细胞对葡萄糖的摄取, 同时上调 ACC 的 磷酸化水平, 促进脂肪酸的氧化分解过程 [25] 对肝 细胞而言也有类似效果, 白藜芦醇处理肝细胞可 以通过激活 AMPK, 抑制下游 ACC FAS 等脂质 合成相关基因的表达, 从而减少高糖诱导下肝细 胞中的脂质积累 [26] 白藜芦醇还可以上调脂肪细 胞 3T3-L1 的脂联素水平, 其机制与 AMPK 的激 活 Akt/FOXO1 通路的参与及 DsbA-L 的上调相 关 [27] 在哺乳动物模型中, 白藜芦醇同样具有激活 AMPK, 改善代谢紊乱的作用 在高热量饮食诱导 的动物模型中, 白藜芦醇可以增加小鼠对胰岛素 的敏感性, 延长小鼠寿命, 这可能与 AMPK 的激 活相关 [28,29] 白藜芦醇可以激活胰岛素抵抗的 KKA 小鼠肝脏和比目鱼肌中 AMPK 以及胰岛素信号 通路, 降低血糖和血清胰岛素水平, 缓解胰岛素 抵抗症状 [30] 在 LXR (liver Xreceptor) 诱导的小鼠 肝脏脂质积累模型中, 白藜芦醇的处理可以显著 降低血清中甘油三酯和胆固醇的水平, 抑制肝脏 脂质的积累, 而这种效应是通过激活 AMPK 实现 [31] 的 此外, 在许多其他代谢紊乱相关的动物模型中, 白藜芦醇也同样具有激活 AMPK 的作用, 如 [32] 高脂饮食诱导的大鼠模型 STZ 诱导的糖尿病大 [33] [34] 鼠模型及 db/db 糖尿病小鼠模型等 人群实验显示, 相比二型糖尿病患者对照组, 白藜芦醇处理组患者骨骼肌 AMPK 表达及活性显著上调, 同时 GLUT4 的表达上调, 提示白藜芦醇可能通过激活 AMPK 调控患者骨骼肌能量消耗, 从而对二型 [35] 糖尿病的治疗起到促进作用 近年来, 越来越多的研究表明 NAD + 依赖性的去乙酰化酶 SIRT1 可 [26,30,35] 能参与到白藜芦醇对 AMPK 的激活中 AMPK 可能通过转录上调 NAD + 合成酶 Nampt, 进而调控细胞内 NAD + 的水平, 激活 SIRT1 [36,37] 反之,SIRT1 也可能作用于 AMPK 上游, 通过调控 LKB1 的活性和定位进而激活 AMPK [26, 38] 由此可见,SIRT1 与 AMPK 具有密切联系, 但二者具体的调控关系还需进一步探讨 此外, 也有研究表明, 白藜芦醇对 AMPK 相关代谢通路的调控作用可以不依赖 [27, 39] 于 SIRT1 的参与 3.2 姜黄素姜黄素是目前另一种被研究得较多的 AMPK 激活剂 它是从姜科植物根茎中提取出的一种疏水性多酚, 在咖喱粉中含量较高, 是常用的调料和食用色素, 化学名为 (E, E)-1, 7- 双 (4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 )-1, 6- 庚二烯 -3, 5- 二酮, 具有抗菌 抗炎 抗肿瘤 抗糖尿病等多种功效 研究表明, 姜黄素可以显著降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重及脂肪组织重量的增加, 下调小鼠血清中总胆固醇 空腹血糖和胰岛素水平, 增强肥胖小鼠对胰岛素敏感性 此外, 姜黄素可以通过激活肝脏中 AMPK, 下调 SREBP-1c 的水平, 进而减少 [40] ACC 及 FAS 的表达, 抑制脂肪肝的形成, 通过激活 AMPK, 抑制 G6P 和 PEPCK 的活性减少肝 [41] 葡萄糖的产生 在链脲佐菌素 (Streptozocin, STZ) 诱导的一型糖尿病大鼠模型中也有类似的结果, 姜黄素可以通过抑制 AMPK-SREBP-1c 通路, 降 [42] 低大鼠肾脏中甘油三酯的积累, 通过激活 LKB1-AMPK 通路进而增强脂肪酸和葡萄糖的氧化分解, 部分改善骨骼肌以及肌管细胞 L6 中的 [43] 胰岛素抵抗症状 姜黄素对肌管细胞 L6 葡萄糖摄取的促进作用可能是通过 AMPK-p38 MAPK [44] 通路实现的 姜黄素还可以在 db/db 小鼠结肠粘膜中激活 AMPK, 降低 COX-2 表达, 抑制 NF-

4 546 生命科学研究圆园 14 年 资 B 的活性, 对氧化偶氮甲烷诱导的肥胖小鼠结肠 [45] 癌病变的发展 此外, 有研究表明姜黄素可以和胰岛素协同作用增加肌管细胞 C2C12 中 AMPK/ ACC 的磷酸化水平, 促进 GLUT4 的转位, 而这种协同作用在 EGCG 与胰岛素的组合中并未观察 [46] 到 3.3 表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) EGCG (epigallocatechin-3-gallate) 是绿茶茶多酚的主要组成成分, 水溶性较好, 因为具有特殊的立体结构, 抗氧化活性很强, 在抗肿瘤 心血管疾病以及代谢紊乱相关疾病中起了重要作用 最近的研究表明,EGCG 也具有激活 AMPK 的作用 EGCG 可以抑制分离出的肝细胞中糖异生关键基因的表达减少肝葡萄糖的产生, 这种抑制作 [47] 用依赖于 ROS-CaMKK 茁 -AMPK 通路的激活 EGCG 还可以通过激活 ROS-AMPK 通路抑制脂 [48] 肪细胞 3T3-L1 中脂质积累 研究表明, 将大鼠肌管细胞 L6 暴露于地塞米松的环境下可以通过模拟糖尿病增加胰岛素受体底物 -1 (insulin re 原 ceptor substrate 1, IRS-1) 丝氨酸 307 的磷酸化水平, 降低 AMPK 和 AKT 的磷酸化水平, 抑制 GLUT4 的转位和葡萄糖的摄取 EGCG 的处理可以通过激活 AMPK 和 PI3K/Akt 通路改善上述地塞米松诱 [49] 导的胰岛素抵抗症状 蛋白质组学分析表明, EGCG 对游离脂肪酸 (free fatty acid, FFA) 诱导的肝细胞 HepG2 中脂质积累的抑制作用可能与 AMPK 的激活相关, 通过将部分 FFA 转向氧化分解方向, 进而减少了胞内脂质和甘油三酯的累积, [50] 同时抑制了肝糖原的异生 在 Wistar 大鼠中, 同时注射 EGCG 可以缓解静脉注射 FFA 诱导的外周胰岛素抵抗, 这可能是通过降低氧化应激 减少 PKC 兹的膜转位 激活 AMPK 信号通路以及改 [51] 善胰岛素信号通路来实现的 3.4 羟基酪醇代谢综合征通常伴随着炎症反应和心脑血管疾病的发生 地中海膳食 可以降低癌症 动脉粥样硬化 心血管疾病以及炎症等疾病的发病率, 目前认为橄榄油在其中起了重要作用 而从橄榄油中提取的一种多酚类物质 羟基酪醇 (hy 原 droxytyrosol, HT) 近年来受关注较多, 化学名为 3, 4- 二羟基苯基乙醇, 属于两性分子, 脂溶性与水溶性均较好 研究表明, 在过氧化氢诱导的血管内皮细胞氧化损伤模型中,HT 的处理可以激活 AMPK, 进而激活 FOXO3a, 促进 FOXO3a 由胞浆 入核的转运, 进一步上调过氧化氢酶的表达水平, 减少过氧化氢诱导的氧化损伤, 增强细胞的抗氧化能力 上述研究提示 HT 可能通过激活 AMPK 及其下游相关通路预防与代谢综合征相关的心血 [52] 管疾病的发生 此外, 在实验室前期的工作中我们发现 HT 处理脂肪细胞 3T3-L1 30 min 后可以显著增加细胞内 AMPK 和 ACC 的蛋白质磷酸化水平 PPAR- 琢 PPAR- 酌和 CPT-1 的 mrna 水平以及细胞上清液中 FFA 的含量, 提示 HT 可能通过激活 AMPK, 抑制 ACC 的活性, 上调脂肪酸氧化相关基因的表达, 从而抑制了脂肪酸的合成, 促进了脂肪酸的氧化分解过程 同时, 我们还发现 HT 处理可以显著增加脂肪细胞 PGC1 琢的表达及转录活性, 从而促进脂肪细胞线粒体的生成, [53] 这可能也是通过上游 AMPK 的激活来调控的 我们的最新研究结果表明,HT 对高脂饮食诱导的肥胖小鼠及 db/db 糖尿病小鼠的代谢紊乱症状具有显著改善作用, 其机制可能是通过于 AMPK [54] 下游的 SREBP-1c/FAS 通路来实现的 3.5 苦瓜相关活性化合物苦瓜中 90% 以上的成分是水, 除此之外还含有蛋白质 脂肪 糖类 维生素 无机盐以及苦瓜苷 苦瓜素等特殊成分 苦瓜具有清热解毒 抗炎 抗肿瘤 提高免疫力的作用, 还可以降低体重 血脂和血糖, 改善糖尿病等代谢紊乱症状 苦瓜的果实 茎 叶 种子等部位, 以及苦瓜的水提取物 醇提取物等均具有抗糖尿病的作用 苦瓜中抗糖尿病有效成分的探索一直是目前研究的热点, 已报道的有苦瓜蛋白 苦瓜素 生物碱 多肽类以及 [55~58] 三萜类化合物等 最近的研究更是表明, 苦瓜相关活性化合物对血糖和血脂的调节作用可能是通过激活 AMPK 来实现的 从苦瓜中提取的几种苦瓜苷在肌管细胞 L6 及脂肪细胞 3T3-L1 中均可以激活 AMPK, 刺激 GLUT4 的转位 同时, 这几种苦瓜苷还可以在胰岛素敏感及胰岛素抵抗的小鼠中增强脂肪酸氧化和葡糖糖利用水平, 这些 [59] 效应均与 AMPK 的激活相关 苦瓜衍生的三萜类化合物可以在体外实验和体内实验中激活 AMPK, 促进 GLUT4 的转位, 提高葡萄糖利用率, 改善胰岛素抵抗症状, 而这种 AMPK 的激活是通 [60,61] 过上游 CaMKK 茁调控的 在动物模型中, 经过 4 周苦瓜提取物 (momordica charantia extract, MCE) 的饲喂可以显著降低高脂饮食诱导的小鼠内脏脂肪重量和血糖水平, 增加小鼠肝脏中

5 第 6 期 曹可等 : 天然 AMPK 激活剂防治代谢综合征的研究进展 547 AMPK 的磷酸化水平, 减少 PEPCK 的表达以及葡萄糖的输出 此外,MCE 还可以通过抑制 AMPK 下游 SREBP-1c 及脂肪酸合成相关酶的水平降低血清中甘油三酯的水平, 但 MCE 中具体起作用 [62] 的活性成分还需进一步探讨 3.6 其他天然 AMPK 激活剂琢 - 硫辛酸是与线粒体代谢相关的一个辅酶, [63] 可以通过抑制下丘脑 AMPK 减少摄食, 降低体重 在外周组织中, 琢 - 硫辛酸可以激活骨骼肌 AMPK 促进葡萄糖的摄取利用, 激活肝脏中 AMPK 抑制 [64, 65] 脂质积累, 还可以激活脂肪组织中 AMPK, 部 [66] 分改善胰岛素抵抗症状 此外, 琢 - 硫辛酸在肌管细胞 C2C12 脂肪细胞 3T3-L1 肝细胞 HepG2 以及胰岛茁细胞中也具有激活 AMPK 调控代谢的 [66~69] 作用 其他改善代谢紊乱作用的天然 AMPK 激 [70] [71] [72] 活剂还包括黄连素 人参提取物 黄芩提取物 [73] 橘皮类黄酮等 因为本文主要侧重于营养干预, 而这些活性物质许多属于中药的范畴, 这里就不再一一赘述 4 AMPK 激活剂存在的挑战与问题 AMPK 激活剂可以通过调控糖代谢与脂代谢改善代谢紊乱症状, 但是目前仍存在一些挑战与问题 首先, 是 AMPK 亚型特异性的问题 AMPK 总共能组成 12 种复合物亚型, 但是并不确定是否所有亚型被激活至同一程度才可以在体内达到改善代谢紊乱的最好效果 并且, 同种物种不同组织以及不同物种同种组织中 AMPK 的亚型组成均不同, 因此, 探索具有亚型特异性的 AMPK 激活剂成为目前的挑战之一 另一个挑战是探索具有组织特异性的 AMPK 激活剂 在肝脏 骨骼肌等外周组织中激活 AMPK 可以增加脂肪酸氧化分解 提高葡萄糖的摄取 减少葡萄糖异生, 从而改善代谢紊乱症状, 但是在下丘脑中激活 AMPK 则会增加摄食, 引起体重的增加 因此好的 AMPK 激活剂应该起到在外周激活, 在下丘脑抑制的作用, 比如琢 - 硫辛酸 此外,AMPK 激活剂普遍存在一些副作用, 大多数激活剂为间接 AMPK 激活剂, 都是通过抑制线粒体复合物中的一个或者几个, 导致 ATP 产生受阻, 进而激活 AMPK 的, 具有一定线粒体毒性, 只有少数通过 Ca 2+ 调控 AMPK 活性, 如苦瓜中的某些活性成分 因此, 探索直接的 可以模拟 AMP 功能的 AMPK 激活剂也是今后研究的方向之一 5 小结 代谢综合征产生的根本原因是能量代谢的失 衡 作为细胞和整个机体的能量调节器,AMPK 的 激活可以增强肝脏 肌肉和脂肪组织的能量代谢, 通过调控糖代谢与脂代谢相关通路, 改善肥胖 脂肪肝 胰岛素抵抗等代谢紊乱症状 因此, AMPK 的激活剂有望成为防治代谢综合征的有效 手段 一些传统的抗糖尿病药物均以 AMPK 作为 潜在靶点, 然而单纯的药物治疗很难达到理想治 疗效果 许多天然营养成分也具有激活 AMPK 的 功效, 提示营养干预可能为代谢综合征的预防与 治疗提供更广阔的前景 参考文献 (References): [1] REAVEN GM. Role of insulin resistance in human disease[j]. Diabetes, 1988, 37(12): [2] SHAW JE, CHISHOLM DJ. Epidemiology and prevention of type2diabetesandthemetabolicsyndrome[j].themedicaljournal of Australia, 2003, 179(7): [3] WINDER WW, HARDIE DG. AMP-activated protein kinase, ametabolic master switch: possible roles in type 2diabetes[J]. American Journal of Physiology, 1999, 277(1 Pt 1): E1-10. [4] HARDIE DG. The AMP-activated protein kinase pathwaynewplayersupstreamanddownstream[j].journalofcellscience, 2004, 117(Pt 23): [5] HARDIE DG. AMPK: akey regulator of energy balance in the singlecellandthewholeorganism[j].internationaljournalofobe 原 sity (Lond), 2008, 32(Suppl 4): [6] POLEKHINA G, GUPTA A, MICHELL BJ, et al. AMPK beta subunit targets metabolic stress sensing to glycogen[j]. Current Biology, 2003, 13(10): [7] SCOTT JW, HAWLEY SA, GREEN KA, et al. CBS domains form energy-sensing modules whose binding of adenosine lig 原 andsis disrupted by disease mutations[j]. Journal of Clinical In 原 vestigation, 2004, 113(2): [8] SANDERS MJ, GRONDER PO, HEGARTY BD, et al. Inves 原 tigating the mechanism for AMP activation of the AMP-acti 原 vated protein kinase cascade[j]. Biochemical Journal, 2007, 403 (1): [9] CHEN Z, SHEN X, SHEN F, et al. TAK1 activates AMPKdependent cell death pathway in hydrogen peroxide-treated cardiomyocytes, inhibited by heat shock protein-70[j]. Molec 原 ular and Cell Biochemistry, 2013, 377(1-2): [10] KURTH-KRACZEK EJ, HIRSHMAN MF, GOODYEAR LJ, et al. 5 忆 AMP -activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle[j]. Diabetes, 1999, 48 (8): [11] CHEN S, MURPHY J, TOTH R, et al. Complementary regula 原 tion of TBC1D1 and AS160 by growth factors, insulin and AMPK activators[j]. Biochemical Journal, 2008, 409(2): [12] BARNES K, INGRAM JC, PORRAS OH, et al. Activation of GLUT1 by metabolic and osmotic stress: potential involvement of AMP-activated protein kinase (AMPK)[J]. Journal of Cell Science, 2002, 115(Pt 11): [13] ZHENG D, MACLEAN PS, POHNERT SC, et al. Regulation of muscle GLUT-4 transcription by AMP-activated protein ki 原 nase[j].journalofappliedphysiology,2001,91(3): [14] CAO S, LI B, YI X, et al. Effects of exercise on AMPK sig 原 naling and downstream components to PI3K in rat with type 2 diabetes[j]. PLoS One, 2012, 7(12): e [15] MABALIRAJAN U, GHOSH B. Mitochondrial dysfunction in

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