临床基于真实世界样本的结直肠癌靶向药物治疗比较研究桑妍蕾 1,2, 徐强 1, 洪东升 1, 羊红玉 1, 赵青威 1, 朱丹雁 2. 浙江大学药学院, 杭州 ) 摘要 : 目的 2* (1. 浙江大学医学院附属第一医院药学部, 杭州 ; 比较浙江大学医学院附属第一医院收

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1 临床基于真实世界样本的结直肠癌靶向药物治疗比较研究桑妍蕾 1,2, 徐强 1, 洪东升 1, 羊红玉 1, 赵青威 1, 朱丹雁 2. 浙江大学药学院, 杭州 ) 摘要 : 目的 2* (1. 浙江大学医学院附属第一医院药学部, 杭州 ; 比较浙江大学医学院附属第一医院收治的晚期转移结直肠癌患者一线使用西妥昔单抗的疗效与国际多中心大型随机对照试验 (RCT) 结果的异同, 以定位基于基因状态的靶向药物治疗在我国结直肠癌治疗中的适宜性和科学性方法采用真实世界研究方法, 回顾性分析 2014 年 1 月 2018 年 6 月收治的晚期转移结直肠癌一线治疗使用西妥昔单抗的病例, 系统评估其客观缓解率疾病控制率不良反应等, 并与现有国际多中心 RCT FIRE-3 结果进行比较结果计发现, 本次纳入研究的真实世界样本病例与 FIRE-3 纳入研究病例的既往化疗方案存在差异, 而在疗效方面, 一线治疗使用西妥昔单抗的晚期转移结直肠癌患者近期疗效明显低于 FIRE-3 的研究结果, 客观缓解率为 47.1% vs 71.3%(P=0.006), 疾病控制率 76.5% vs 91.8%(P=0.011), 不良反应发生频率和程度则相当结论统基于笔者所在医院结直肠癌靶向药物治疗真实世界研究数据较国际多中心 RCT 存在差距, 提示肿瘤的靶向治疗与基线数据人群差异等多种因素相关关键词 : 西妥昔单抗 ;KRAS; 真实世界 ; 近期疗效 ; 不良反应中图分类号 :R969.4 文献标志码 :B 文章编号 : (2019) DOI: /j.cnki.issn 引用本文 : 桑妍蕾, 徐强, 洪东升, 等. 基于真实世界样本的结直肠癌靶向药物治疗比较研究 [J]. 中国现代应用药学, 2019, 36(6): Comparative Study of Targeted Drug Therapy for Colorectal Cancer Based on Real World Samples SANG Yanlei 1,2, XU Qiang 1, HONG Dongsheng 1, YANG Hongyu 1, ZHAO Qingwei 1, ZHU Danyan 2* (1.Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Medical College, Zhejiang University, Hangzhou , China; 2.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To compare the efficacy of cetuximab as the first-line treatment for advanced colorectal cancer between the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University and international multicenter randomized controlled trial(rct), so as to discuss the suitability and feasibility of targeted drug therapy based on gene status in colorectal cancer treatment in China. METHODS By adopting the method of real world research, a retrospective analysis was conducted on the first-line treatment with cetuximab in patients with advanced colorectal cancer hospitalized hospital from January 2014 to June The objective response rate, disease control rate, adverse reactions and so on were systematically evaluated, and compared with those from the existing international multicenter RCT FIRE-3. RESULTS The data showed that chemotherapy regimens were different between real world sample cases and trial cases in the FIRE-3. The short-term efficacy of cetuximab as the first-line treatment for advanced colorectal cancer given was significantly lower than that of FIRE-3. For examples, the objective response rate was 47.1% compared to 71.3% in the FIRE-3(P=0.006), disease control rate was 76.5% compared to 91.8% in the FIRE-3(P=0.011), and the frequency and degree of adverse reactions were similar between the hospital and the FIRE-3. CONCLUSION There is a gap between the real world research of the hospital and international multicenter RCT, which suggests that the efficacy of targeted therapy is related to baseline data, population difference, and other factors. KEYWORDS: cetuximab; KRAS; real world; short-term efficacy; adverse reaction 结直肠癌在以美国为代表的发达国家中的发病率已经开始下降, 其中近 20 年下降明显, 而在中国却表现为升高趋势根据中国国家癌症中心发表的 2015 年中国癌症统计数据结果显示, 结直肠癌在男性肿瘤发病率的第 5 位, 女性的第 4 位, 死亡率均排在第 5 位 [1] 对于新诊断结直肠癌的患者,20% 已发生转移, 且其中 80%~90% 是初始不可切除 [2] 这类患者, 建议行全身药物治疗 [3] 化疗结合靶向治疗目前已被证实对转移性结直肠癌有效, 与单一的化疗方案相比, 能显著改善临基金项目 : 浙江省科技计划项目 (2016C33142) 作者简介 : 桑妍蕾, 女, 主管药师 Tel: (0571) syl-99@163.com (0571) zdyzxb@zju.edu.cn * 通信作者 : 朱丹雁, 女, 博士, 副教授 Tel: 718 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期

2 床疗效和预后西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 单抗, 它的疗效与 KRAS 基因状态有密切关系,KRAS 突变的患者使用西妥昔单抗治疗较单纯化疗没有优势 [4], 而 KRAS 基因突变率为 37%~ 44% [5] 有研究表明, 西妥昔单抗的疗效还与 NRAS,BRAF 的基因状态相关 [6-7] 有 meta 分析显示 [8], 对于 KRAS 野生的晚期结直肠癌患者, 一线使用抗 EGFR 单抗联合化疗较抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 单抗联合化疗, 具有更好的客观缓解率 (objective response rate, ORR) 和总生存期 (overall survival,os) 浙江大学医学院附属第一医院收治的晚期转移结直肠癌患者, 依据基因检测结果进行给药 2010 年中国的结直肠癌指南 [9] 推荐, 对于 KRAS 野生的患者, 首选西妥昔单抗联合化疗的方案 [10] 2015 年的指南推荐对于 RAS 野生的患者, 选择 [3] 西妥昔单抗治疗 2017 年的指南推荐, 对 RAS/BRAF 野生, 且肿瘤位于左半结肠者, 选择西妥昔单抗治疗可见, 近年所有使用西妥昔单抗的患者都首先是 KRAS 野生的患者 FIRE-3 [11] 是一项随机开放标签的 III 期临床试验, 旨在比较西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的差异研究提示, 对于 KRAS 外显子 2 野生的患者, 西妥昔单抗组 ORR 为 71.3%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 91.8%( 剔除无法评估的患者后 ) 但该研究是在德国及奥地利进行, 纳入的人群与我国存在较大的差异且该研究的化疗方案以伊立替康联合氟尿嘧啶亚叶酸钙为基础, 与笔者所在医院实际治疗的过程存在差异通过回顾性分析相关数据, 获得西妥昔单抗在真实治疗过程中的近期疗效及不良反应 1 资料与方法 1.1 患者纳入依据 FIRE-3 研究的患者纳入原则, 利用浙江大学医学院附属第一医院的电子病历系统, 检索 2014 年 1 月 2018 年 6 月出院诊断包含肠癌的患者纳入标准 :1 年龄 18~75 岁 ;2 首次诊断结直肠癌有转移且不能进行手术的患者 ;3 预期寿命 >3 个月 ;4 合适的器官功能 ( 白细胞 L 1, 中性粒细胞 L 1, 血小板 L 1, 血红蛋白 9 g dl 1, 血清胆红素 1.5 倍正常上限值, 血清肌酐 1.5 倍正常上限值, 谷丙转氨酶和谷草转氨酶 2.5 倍正常上限值, 若存在肝转移则 5 倍正常上限值 ;5 进行基因检测且选择西妥昔单抗靶向治疗 ;6 持续单抗联合化疗的方案至首次全面复查评估排除标准 :1 脑转移的患者 ;2 之前接受过靶向治疗 ;3 过去一年有冠心病发作心肌梗塞无法控制的心律失常 ;4 肠道梗阻慢性炎症性肠炎或慢性腹泻 ;5 存在严重未愈合伤口溃疡或骨折 ;6 尚未控制的高血压 ;7 肾病综合征 ; 8 半年内动脉血栓栓塞或严重出血 ;9 接受抗凝药物治疗 ;10 不能获得足够的检验指标和影像 1.2 疗效评价指标肿瘤治疗的近期疗效评价根据实体瘤的疗效评价标准 (RECIST 1.1) [12] 靶病灶评估 :1 完全缓解 (complete response, CR), 所有靶病灶消失, 全部病理淋巴结 ( 包括靶结节和非靶结节 ) 短直径必须减少至 <10 mm;2 部分缓解 (partial response,pr), 靶病灶直径之和比基线水平减少 30% ;3 疾病进展 (progress disease,pd), 以整个研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照, 直径和相对增加 20%( 如果基线测量值最小就以基线值为参照 ); 除此之外, 必须满足直径和的绝对值增加 5 mm( 出现 1 个或多个新病灶也视为疾病进展 );4 疾病稳定 (stable disease,sd), 靶病灶减小的程度没达到 PR, 增加的程度也没达到 PD 水平, 介于两者之间, 研究时可以直径之和的最小值作为参考非靶病灶的评估 :1CR, 所有非靶病灶消失, 且肿瘤标记物恢复至正常水平所有淋巴结为非病理尺寸 ( 短径 <10 mm);2 非 CR/ 非 PD, 存在 1 个或多个非靶病灶和 / 或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平 ;3PD, 已存在的非靶病灶出现明确进展, 出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展肿瘤疗效总体评价标准见表不良反应评价查阅 HIS 相关病例的病程记录, 并根据美国国立癌症研究所 (NCI-CTCAE 5.0) 的不良事件评价标准 ( 分为 1~5 级 ), 记录评价每个病例不良反应的发生情况中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 719

3 表 1 总体疗效的评估 Tab. 1 Evaluation of overall respons rate 靶病灶非靶病灶新病灶总体评价 CR CR 无 CR CR 非 CR/ 非 PD 无 PR PR 非 PD 无 PR SD 非 PD 无 SD PD 任意状态有 / 无 PD 任意状态 PD 有 / 无 PD 任意状态任意状态有 PD 1.4 统计学方法将真实世界病例样本数据与最新国际多中心随机对照试验 (RCT) 研究 FIRE-3 [12] 进行比较采用 SPSS 20.0 软件进行数据分析, 计数资料用 x s 表示, 组间比较用两样本 t 检验 ; 计数资料用百分数表示, 组间比较用 fisher 检验, 以 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料根据研究方案, 本研究共纳入使用西妥昔单抗治疗的患者 34 例, 这些患者与 FIRE-3 研究中的患者一般数据的基线比较情况见表 2 表 2 患者的一般资料 Tab. 2 Baseline characteristics of the patients 类别笔者所在医院 FIRE-3 P 患者数 / 例性别 / 例 (%) 男 27(79) 214(72) 女 7(21) 83(28) 年龄 / 岁 61.0(33~90) 64.0(38~79) 治疗方案 / 例 (%) 西妥昔单抗 + 伊利替康氟 + 尿嘧啶类 11(32) 297(100) 西妥昔单抗 + 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类 23(68) 0(0) 体力状态 [13] / 例 (%) 0~1 33(97) 290(99) 2 1(3) 7(1) 初始部位 / 例 (%) 结肠 12(35) 168(56) 直肠 21(62) 115(39) 结直肠 1(3) 9(3) 未知 0(0) 5(2) 转移部位肝转移 26(76) 241(81) 没有肝转移 8(24) 52(18) 注 : 未获得 FIRE-3 的年龄初始数据, 此处无法比较 Note: Initial age data for FIRE-3 was not available and could t be compared here 组患者的近期疗效比较患者在接受靶向药物联合化疗方案后, 通过首次影像学的全面评估及其他相关肿瘤指标对近期疗效进行综合判断 2 组的总体疗效评价结果见表 3 表 3 2 组患者的近期临床疗效比较 Tab. 3 Comparison of short-term efficacy between the 2 groups 类别笔者所在医院 / 例 (%) FIRE-3/ 例 (%) P CR 0(0) 13(5.0) PR 16(47.1) 171(66.3) SD 10(29.4) 53(20.5) PD 8(23.5) 21(8.2) ORR 16(47.1) 184(71.3) DCR 26(76.5) 237(91.8) 笔者所在医院的西妥昔单抗治疗组, 在疗效的比较有显著性差异, 在 ORR DCR 等关键指标上均达不到 FIRE-3 研究得出的效果数据组患者的不良反应比较通过病程记录及检验指标进行不良反应的判断, 由于该研究为回顾性研究, 很多轻微的不良反应往往不在病程记录中体现, 血液学的不良反应依据检验指标来确定, 结果见表 4 在可获得的 2 项不良反应比较研究中,2 组没有统计学差别表 4 2 组不良反应的比较 Tab. 4 Comparison of adverse reaction between the 2 groups 不良反应类别笔者所在医院 / 例 (%) FIRE-3/ 例 (%) P 贫血 3 级以上 2(5.88) 2(0.67) 发热中性粒下降 3 级以上 1(2.94) 4(1.35) 0.42 白细胞增多 3 级 4(11.76) 恶心 2(5.88) 呕吐 4(11.76) 乏力 4(11.76) 便秘 3(8.82) 注 : 笔者所在医院组恶心呕吐均是在常规预防使用止吐药之后, 便秘均开具了通便药物, 乏力项若没有特别注明, 综合病例系统信息后以上不良反应作 2 级不良反应处理 FIRE-3 组统计的为 1~2 级不良反应, 在此不列出 Note: In author s hospital, nausea/vomiting items were all after routine use of antiemetic,patients were prescribed purgative when constipation happened, and fatigue with no special description, the above items were recorded as grade 2 adverse reactions. The FIRE-3 showed grade 1-2 adverse reactions, which were not listed here. 3 结论回顾性分析笔者所在医院的病例发现, 在近 720 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期

4 期疗效上,ORR 和 DCR 均较 FIRE-3 差,2 组间有统计学差异 4 讨论 RCT 是循证医学中证据等级非常高的一类研究设计类型在 GRADE 证据金字塔中,RCT 仅次于系统评价和 meta 分析然而,RCT 研究经过精挑细选的研究对象与临床所面对的患者并不完全一致 RCT 研究中的研究对象, 不一定能代表要应用 RCT 研究结果的患者群并且其采用了随机化盲法严格质控等措施来规范研究过程 [14] 真实世界的患者, 不仅在基线数据上与 RCT 有差异, 而且在后续的治疗上, 除了主要的干预措施一致外, 还存在其他诸多方面的差异, 这可能造成两者在结果指标上的不同结直肠癌不论发病率还是死亡率都排在我国各类肿瘤的前列, 严重危害人民的生命健康结直肠癌的首次诊断往往已是晚期, 伴随肿瘤的转移对初始不可切除的患者, 化疗联合靶向治疗是目前的主要治疗手段西妥昔单抗和贝伐珠单抗是目前最常用的靶向药物 [15] [3,9-10] 我国指南随着证据的更新, 对于西妥昔单抗的使用推荐也在不停变化从最初的 KRAS 野生, 到后来的 KRAS/NRAS 野生, 到最新的 RAS/BRAF 野生且现在有回顾性的研究发现, 结直肠癌的肿瘤部 [16] 位与最终预后相关 Tejpar 等回顾分析 CRYSTAL 和 FIRE-3 研究发现, 对于 RAS 野生型的患者, 原发瘤位于左侧者 ( 自脾曲至直肠 ) 无进展生存期 (progress-free survival,pfs) OS 和 ORR 均明显优于肿瘤位于右侧 ( 回盲部到脾曲 ) 的转移性结直肠癌本次回顾性分析年份跨度较大, 患者使用西妥昔单抗的标准并不统一但随着使用标准越来越严格, 理论来讲西妥昔单抗组的疗效会变好研究发现, 笔者所在医院的患者较大型 RCT 研究的疗效数据有很大的劣势寻找 2 组间的差异, 首先是化疗方案存在差别该院的治疗方案中奥沙利铂的使用多于伊立替康伊立替康是一种前体药物, 在肝脏内经羧酸酯酶转化为活性代 [17] 谢产物 SN-38, 继而发挥抗肿瘤活性 Cheng 等的研究发现, 对于 KRAS 或 RAS 野生的患者, 西妥昔单抗联合 FOLFOX 或 FOLFIRI, 不论 ORR, 还是 PFS,OS 组间均没有统计学差异推测化疗方案的不同对疗效的影响小其次是肿瘤初发部位的不同笔者所在医院患者初始部位位于结肠的较少, 这可能与该院的学科特色有关, 收治的直肠癌患者较多, 且遵循 2017 年的指南,2018 年之后右边部位肿瘤的患者均不使用西妥昔单抗目前鲜有报道结肠癌和直肠癌的预后, 而 AIO KRK-0104 试验研究表明, 对于 KRAS 野生型患者, 西妥昔单抗联合化疗方案, 肿瘤位于左边较右边, 在 OS 和 PFS 上有优势, 但在 ORR 上没有统计学差异 [18] 笔者所在医院的患者中, 位于右边结肠的只有 2 例,1 例部分有效,1 例进展, 左右部位在近期疗效上没有差别其次是治疗支持的原因, 最佳支持治疗对肿瘤的治疗起很大的作用, 营养的支持, 护理的支持, 不良反应的监护与处理等最终患者对疾病的认识不足, 可能导致患者依从性的问题自我监护的问题等肖金 [19] 章等做了肿瘤患者依从性的分析, 依从性优的患者只占 50%, 该数据与严格控制的 RCT 存在巨大的差异人种的差异也不能忽视, 也许存在尚未研究的基因状态的不同, 导致西妥昔单抗治疗效果的差异在不良反应方面, 笔者所在医院的病例与 FIRE-3 的研究, 在可比较的项目上没有统计学的差异回顾性的分析往往依赖于病程记录, 可能有一些轻症的不良反应没有体现在病程记录中, 造成实际的不良反应少于 RCT 前瞻性的研究本研究通过对晚期转移结直肠癌一线治疗使用西妥昔单抗病例进行了回顾性分析, 并与国际多中心 RCT FIRE-3 研究的 ORR DCR 不良反应等进行了比较基于该院结直肠癌靶向药物治疗真实世界研究数据较国际多中心 RCT 存在差距, 提示肿瘤的靶向治疗与基线数据人群差异等多种因素相关 REFERENCES [1] 王锡山. 中美结直肠癌流行病学特征及防诊治策略的对比分析 [J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(6): [2] HU C Y, BAILEY C E, YOU Y N, et al. Time trend analysis of primary tumor resection for stage IV colorectal cancer: less surgery, improved survival [J]. JAMA Surg, 2015, 150(3): [3] 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局, 中华医学会肿瘤学分会. 中国结直肠癌诊疗规范 (2017 年版 )[J]. 中华外科杂志, 2018, 56(4): [4] ERIC V C, CLAUS-HENNING K, ERIKA H, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer [J]. N Engl J Med, 2009, 360(14): 中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 721

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲