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持绩袁
5 years ago
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1 晚期结直肠癌临床研究终点无进展生存期总生存期或其他廖方欣综述夏良平审校华南肿瘤学国家重点实验室中山大学肿瘤防治中心广东广州肿瘤医学协同创新中心广东广州专题报道摘要总生存期!" 是转移性结直肠癌 #$$$ % %%$ %%#'' 临床试验的主要研究终点被认为是金标准因为 #'' 患者的!" 较十年前有明显延长!" 作为临床试验的主要研究终点和评价疗效都受到挑战在年前的单纯化疗时代无进展生存期 ()" 被认为是!" 的可靠替代终点由于有效后线治疗的增加 ()" 对!" 的影响越来越小其替代性降低在含靶向药物方案中尤其是抗血管生成药物治疗中 ()" 和!" 的相关性也下降疾病控制时间 *$ * %$++' 和治疗策略失败时间 $ # $ $$,-)" 等新的研究终点逐步显示替代!" 的可能性文章对以上内容进行综述希望对临床试验的设计和解读提供参考主题词总生存期无进展生存期结直肠肿瘤临床研究终点中图分类号 /0/ 文献标识码 1 文章编号 // * / * $ 1*%* '%$ '% ' % - ( ) "! "!$2 3* %$ 431! ) !" #" $! % ' # #!"! #" # # #!"! #"! 7!"$2 #, * $ % % $ #$$$ % %%$ % %7#''2 8 ** $2 * $** " $** #, * $ * %%, $ $2!" %2* 8, $2 #98 5$!" #'' $ $ * $2 $ *%* 3 $2 %2#$2, 8 7()" : % ** 8 $!" ; $2 $2 %%#$ %$ 8$ $$#$$2 #%$ ()"!" $ *%* ()"!" $ $ -2 %$ 8$: ()" *!" *%* $2 # %#8 * : $2 $$ $%, : $2 $ $ -2 : $* *$ * %$ 7++' * $ # $ $$, 7-)" $2 $$ $$ $!" -2 : %*%$ $2 8 $, $2 $ $2 % % % $ * * $ $$ %%$ #% % $ * $ 主要研究终点的选择是肿瘤临床试验设计最棘手的问题之一总生存期!" 历来是大多数肿瘤期临床实验的主要终点因为它既反映了延长病人的生存这一晚期肿瘤治疗的最终目标又能准确反映疾病发展进程容易观察而且不基金项目国家自然科学基金广东省自然科学基金 1/// 广州市科技计划项目 // 通讯作者夏良平副主任主任医师博士生导师博士中山大学肿瘤防治中心综合科广东省广州市东风东路号 # 5 /%# 收稿日期修回日期 / 存在主观偏倚无进展生存 ()" 能够准确反映一线治疗给患者带来的生存获益并且在年之前 ()" 还被认为是转移性结直肠癌 #$$$ % %%$ %%#'' 研究中!" 的替代指标然而因近十年来 #'' 的治疗手段多样化二线三线治疗仍能取得很好的疗 / 效尤其在联合靶向药物后生存期有了显著延长不仅!" 作为研究终点受到挑战 ()" 作为!" 的替代指标的地位也受到了挑战 //

2 !"#$%%'%! 作为临床研究终点的挑战虽然! 仍然是临床试验主要研究终点的金标准但越来越多的结直肠癌研究表明! 作为主要的研究终点受到了挑战随着药物的研发患者的! 有了显著的提高从自然进程的个月到 ( 时代的个月奥沙利铂和伊利替康应用后延长到个月在联合 )*"+) 和 ",-) 使用后的 ( 个月再到 /0 和全 0 的精准医疗阶段! 已经延长到 1 多个月除了新药的应用新的治疗观念的建立也是患者! 显著提高的关键因素之一例如不仅部分肠癌肝转移是可以治愈的现在还认为部分肺转移的患者也是可以治愈的肠癌肝转移手术切除的原则也有了显著改变不再强调转移病灶的大小和数目而是只要保证术后有足够的肝功能就具备手术指征这种观点的改变使得更多的患者进入到可以治愈的行列再加上转化研究的进展又提高了初始不可切除的肝肺转移患者变为可以切除患者的转化率 # 等认为! 作为研究终点评价某个单一治疗手段的疗效也存在一定的局限性例如当一个临床试验设计含有安慰剂组时安慰剂组的患者也有可能允许接受后线治疗并从中获益如果此时我们使用! 来评价便会降低两组间的差异即便是研究中真的存在! 获益时世纪年代末在研究伊立替康和奥沙利铂联合与不联合氟尿嘧啶亚叶酸钙时就出现这种现象,+ 等研究的伊立替康组中作为主要研究终点结果显示研究组的!( 个月 * 个月 2( 和个月 * ( 个月 2( 均有显著提高这一结果使得伊利替康获美国食品药物管理局 3 3 4# 03,,40 批准而 3 5, 等在奥沙利铂组研究中同样将作为主要研究终点与对照组相比只有获益个月 * 个月 26 而无! 获益个月 * ( 个月 216 因此奥沙利铂在当时未能被 40 批准究其原因是因为第个临床试验不允许对照组患者交叉到伊立替康组患者从后线治疗中获益对生存产生影响而第个临床试验则是允许两组病人交叉在其后的比较奥沙利铂联合氟尿嘧啶亚叶酸钙和伊立替康联合氟尿嘧啶亚叶酸钙两个方案疗效 ( 时发现含奥沙利铂组中位为个月反应率为 (7 中位! 为个月均明显优于伊立替康组 8 分别为个月 7 和个月 6 可见以! 作为研究终点来判断药物是否有效明显受到后线治疗的影响目前已经确立了患者的一线二线三线方案并且接受二线治疗的人数也在不断增加这些都使得后线治疗的价值和作用不容忽视所以临床试验中获益而! 没有统计学意义并不意味着! 没有获益特别是对中位疾病进展后生存期 89,9# **6 长的患者当较短时! 作为研究终点是合理的但是当很长甚至超过个月这就值得商榷了因此 # 等认为现在的患者若仍然以! 为研究终点不仅研究结论会有一定偏差而且整个试验需要更长时间来完成样本量和经费成本也会减慢新药的上市这些都使得寻找作为主要研究终点! 的替代指标成为必要能否代替! 作为研究终点美国 40 指出一个可接受的替代研究终点应该可以合理预测临床获益当然这种获益要排除生存或不可逆转的发病率的影响生物标记定义工作组, : 4, ;:# 59 定义代理终点为生物标志物旨在替代临床终点并基于流行病学治疗学病理生理的或其他科学证据用于预测临床获益与否 8 或获益较少或有害 6 且同时必须在临床试验层次和患者层次分析验证化疗时代有可能替代! # 分析了个随机对照研究发现疾病进展时间 8,, 9# 6 肿瘤反应率 9, 与! 的秩相关系数分别为 1(11 线性回归分析表明和! 之间有较强风险比关系 21(11 因此在这些研究终点中是大家关注的一个重点而一直被证明是一个不可靠的替代指标早在 11 年 $ 等分析了年之前的 1 个关于的研究发现了和! 有显著的相关性认为是可以替代! 的研究终点, 不仅同意 $ 等人的研究结果还认为本身就是一个比! 更适合的研究终点在晚期结肠直 (1

3 肠癌研究中等也提出了类似的观点并且认为和患者自觉肿瘤控制率都可以作为研究终点过去因有效的治疗方案少一线进展后生存很短和间的相关性是比较容易理解但在当前临床实践和试验中!"! 患者中位已经超过年一线二线及后线都有多种有效治疗选择尽管这种相关性仍然存在但密切程度有所减弱 # $ 等指出在大部分的研究中超过 % 的患者接受了含与不含靶向药物的后续治疗这可能延长进而削弱了传统的研究终点的优势使用靶向药物患者中位为 '' 个月在未使用靶向药物患者中为 ' 个月均超过一线的 $ 个月的中位说明超过了一线的所以在靶向时代及更多有效的后线治疗时代预测的准确度降低因此在新的研究时代只有当风险比 " 更小或更长的获益时作为的替代指标才更为可靠在靶向时代替代成为研究终点的挑战 #( 等分析了 %%% 年月至 % 年月共 % 个一线晚期结直肠癌的研究共 $ 例患者的资料他们分析化疗与化疗联合靶向药物分别对和的影响及与之间的关系研究结果表明不同治疗方案与有密切关系与之间均密切相关 )" *+,%" +,% 其中 *+,- ( /+,(01#( 并且这种相关性在单纯化疗组 " *+,'$" +, 比含靶向药物治疗组 " *+," +, 更高亚组分析时发现在使用含贝伐单抗组中及受治疗影响较大与的关联性相对弱些 " *+," +, 而爱必妥治疗组的关系则相反治疗对及的影响 " *+, 与的相关性 " +,' 可能原因是第一早期可能还不是十分明确 " 基因的状态与爱必妥的疗效第二爱必妥与的使用方式口服或静脉输注有配伍上的不足第三对于相关研究的进展后治疗的报道较少这些对总生存也是有影响的同时需要注意的是他们采用的是 - 分析数据已经过整合并不能通过 - 分析来评价治疗疗效另外各种各样的疾病和评估疾病进展时间的定义不同而且只有少数后续报道后线治疗或局部姑息手术治疗这些都对有重要决定作用 # 等分析了 $ 个随机研究包含单纯使用化疗及加或不加用靶向药分析了和并评估和或之间的相关性结果显示中位和分别是 % 和个月在包含所有临床试验的分析中与的相关性很强,% 与之间也有相关性,% 含靶向治疗组中与的相关系数,% 和之间的相关系数,%' 在单纯化疗组中和和之间的相关系数分别是 %' 和 % 两组差异有显著统计学意义 2%%%% 结果说明和都与密切关系而且与之间的相关性较与的相关性更为紧密尤其是 %% 年以后这种相关性更为显著以 %% 年为界和相关系数分别是,% 和,%'% 而与的相关性基本保持不变,% 和, % 这也说明晚期一线结直肠癌对照组中单纯使用化疗的研究中的延长相比于对总生存期的延长的影响更为密切在靶向治疗组中与的相关系数,% 提示的延长对的延长起主要作用所以尽管在靶向时代与的相关性下降但仍然是一个好的的代理终点 $ 新的潜在替代的指标!#3-0 等比较疾病控制时间 0-#( 0#- /(44! 和治疗策略失败时间 # -# -5* 与的关系看 44! 和 * 是否可以替代作为研究终点他分析了以奥沙利铂或伊立替康为基础的一线化疗方案的 $ 个随机对照的临床试验共 % 例!"! 患者 44! 是指每个有效化疗方案的之和它具备两个特点一是只包括有效方案时间因为若给予的方案是无效时从给予治疗到第次评估的这段时间是不计算在 44! 中的第二是它排除了疾病进展到下一个化疗方案实施的这段时间所以 44! 充分反映了治疗有效时间 * 是指从治疗策略制定开始到出现以下事件为止的时间这些事件包括死亡在实施计划内方案过程中出现的疾病进展患者要求增加新的治疗用药可能不在计划之列的药物在部分或 $

4 !"#$%%'% 彻底停止治疗期间出现的疾病进展并且在一个月内未接受进一步治疗的结果显示和! 之间和! 之间 ( 和! 之间的相关系数分别是 ))* 和 )+ 和两者与! 的相关性大致相同但以 ( 与! 的相关性最低所以 ( 并非最优研究终点相对于 ( 来说和的优越性可部分归因于进展后与死亡之间的时间更短从各自的定义来看和比 ( 时间长若以这两个指标作为研究终点其样本量比以! 为终点时可以减少, 初步显示和 ( 两者都是潜在可接受的新终点但是对于化疗联合靶向治疗的数据及不同治疗策略的数据仍需要进一步分析还有一个值得我们关注的指标是疾病进展时间 (-( 与 ( 的不同之处在于 ( 结束的时间点不仅因为疾病进展还包括由于任何原因导致的死亡而 ( 只是因肿瘤进展但两者都不受后续治疗影响等基于一项 /0 分析发现在晚期结直肠癌和非小细胞肺癌中 ( 有可能 * 作为替代终点同样 1 等指出最近许多晚期乳腺癌的临床试验将 ( 和 ( 作为! 替代终点但是需要注意的是 ( 和 ( 在部分晚期乳腺癌研究中相互替换似乎并没有使用统一的定义分析结果时难免出现了混乱在研究中等的 /0 分析指出 ( 和 ( 被视为可接受的! 替代终点然而这种良好的关系仅适用于以亚叶酸钙方案并不能直接应用在其他类型治疗所以我们在设计研究终点时不仅需要考虑预期的效果也要分析不同的方案设计及相应的治疗方案等研究因素 + 总结! 仍然是临床试验的主要研究终点的金标准但它受到后线治疗的影响并且研究周期长成本高会延缓新药上市同时! 作为评价单一方案的疗效时存在缺陷所以寻求新的可替代指标很有必要 ( 的优点在于它能反映肿瘤的生长可以于生存获益证实前被评价不受后续治疗的影响在单纯化疗时代 ( 和! 有显著相关性是很好的替代指标但在 (( 延长和靶向时代这种相 + 关性下降了 ( 和 ( 也显示了替代! 的可能性它们都比 ( 长又比以! 为研究终点时需要的样本量小但这些新指标仍需进一步验证而且研究终点的选择与临床试验期别及目的相关期多以 ( 或! 为研究终点而期多以! 为主要研究终点尽管本文所引用的数据大多来源于 /0 分析但在探讨! 的替代指标价值时要充分考虑该因素参考文献 # # # " # "" 1# " ":;: 2 # 0 # # 66 2/1" "500**:*: 常树建陈卫昌总生存期及无进展生存期偏倚产生的原因 2 医学综述 **:*: $ $ 5# " ""0 "" 1 1<1 0 1# 0 $ 1 " "" 0 1# 06 $ !" +2 /10 " 8$ "6 500 =0 16"1 ""0 "" 61" "1 "0 " /0$ (>"0 2!"**** 2 #1 1 "?0!@ =1 8$!@!A 0 6 B" 16"1 " "0 "" 1<1 9?! 01$ 2!"+*: 2 C=0< 0 D6"<8 5 0""1 "6 0 00" ""0 ""2?# /1+ + :2 C '6 E 0!@ 5 "078 6!@ 5 86 "< =0 0 00" ""0 ""? ="E (# "0 5$ 0 0 ""0 "" 2? #!":

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期焦婉肖菊香锁爱莉等贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 # -$ 1$ &&# # ( #&2( #& ( #& #& ## & 3# ##( #( #####& )(#)-$0*+#( ###(##& ()* + # -1-1- 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!"#$## %&'& & 临床研究贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察焦婉肖菊香锁爱莉赵晓艾朱娇西安交通大学医学部陕西西安西安交通大学第一附属医院肿瘤内科陕西西安摘要目的观察贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效安全性及远期生存期方法回顾性分析 # 年月年月应用贝伐珠单抗联合以奥沙利铂伊立替康