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稻秦
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1 430 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (4): 中药口服缓控释给药系统质量评价体系的构建魏元锋 1 2,, 林晓 3*, 张宁 1, 冯怡 3 ( 上海中医药大学 1. 科学技术实验中心, 2. 中药学院, 3. 中药现代制剂技术教育部工程研究中心, 上海 ) 摘要 : 中药口服缓控释给药系统是中药新型给药系统研究的热点, 而中药口服缓控释给药系统质量评价体系是其安全性有效性的重要保证, 本文就如何构建中药口服缓控释给药系统质量评价体系进行了探讨关键词 : 中药 ; 缓控释给药系统 ; 质量评价体系 ; 构建中图分类号 : R943 文献标识码 : A 文章编号 : (2010) Quality evaluation system for the oral sustained- and controlled-release drug delivery systems of traditional Chinese medicine WEI Yuan-feng 1, LIN Xiao 2, 3*, ZHANG Ning 1, FENG Yi 3 (1. Experimental Center for Science and Technology, 2. College of Chinese Materia Medica, 3. Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine of Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai , China) Abstract: Oral sustained- and controlled-release drug delivery systems of traditional Chinese medicine (TCM) are a research hotspot in the development of drug-delivery systems for TCM. The quality evaluation system is an important guarantee for the safety and efficiency of these drug-delivery systems. In this paper the methods to construct such quality evaluation system were discussed. Key words: traditional Chinese medicine; sustained- and controlled-release drug delivery system; quality evaluation system; construction 中药口服缓控释给药系统具有减少服药次数和用药剂量保持平稳血药浓度和避免峰谷现象等优点, 近年已成为中药新型给药系统研究的热点, 而构建质量评价体系则是保证其安全性有效性的重要手段由于中药化学成分复杂, 药效学物质基础不明确, 建立能够真实客观评价中药口服缓控释给药系统质量的评价体系还存在较大困难, 质量评价体系落后已成为制约发展的重要障碍为此, 本文就如何构建中药口服缓控释给药系统质量评价体系进行了探讨 1 构建完整的质量评价体系完整的中药口服缓控释给药系统质量评价体系应收稿日期 : 基金项目 : 上海市教育委员会科研创新项目 (09YZ117); 上海市教育委员会重点学科资助项目 (J50302). * 通讯作者 Tel: , Fax: , shutcm@163.com 包括以下 5 个方面的内容 ( 图 1): 1 制剂学评价, 即制剂学常规项目的检查 ; 2 指标成分的检查, 包括指标成分的定性鉴别定量测定等 ; 3 体外释药评价 ; 4 药物动力学评价, 包括血药浓度法 (pharmacokinetics, PK, 指标成分的药动学评价 ) 和生物效应法 (pharmacodynamics, PD, 药效学评价 ), 前者 (PK) 应与体外释药评价相结合进行体内外释药的相关性 (in vivo-in vitro correlation, IVIVC) 研究, 以探讨是否可用相对简单的体外释放度实验代替体内药动学实验对生物利用度等进行有效的评价, 后者 (PD) 应与 PK 研究相结合, 建立 PK-PD 模型, 以更全面真实地对制剂进行评价 ; 5 安全性评价 2 指标成分的选择中药发挥治疗作用的本质是中药所含的多种化学成分综合作用的结果, 中药口服缓控释给药系统质量评价体系中所包含的内容, 如指标成分的检查

2 魏元锋等 : 中药口服缓控释给药系统质量评价体系的构建 431 图 1 质量评价体系框架图体外释药评价药物动力学评价 (PK) 等内容均是对制剂中相关的化学成分的研究, 因此, 选择合适的化学成分作为指标成分是构建真实客观的中药口服缓控释给药系统质量评价体系的重要保证理想的指标成分应当具备以下 2 个特点 : 1 与药效相关性, 即所选的指标成分能够体现中药或中药复方的治疗作用, 为中药或中药复方的药效物质基础 2 可测性, 即所选的指标成分能建立稳定可行的检测手段和方法由于中药化学成分复杂, 物质基础不明确, 指标成分选择困难, 以下 2 种方法可供参考 : 2.1 参照中药新药研究质量标准指标成分选择方法应首选已明确的一个或多个活性成分, 以评价制剂的有效性 ; 若处方中含有毒性药味时, 应包含影响制剂安全性的毒性成分, 以评价制剂的安全性另外, 还应包含药味中的贵重药特征成分若以上成分由于含量较低或杂质干扰严重等原因不易建立稳定可行的含量测定方法, 则应选择能反映制剂内在质量的组分作为指标成分 [1] 仅选用 1 种或少数几种化学成分作为质量评价指标显然不能完全反映中药口服缓控释给药系统的实际情况, 存在着很大的局限性, 其主要缺陷表现为 : 1 不能全面地反映复杂的中药成分体系 ; 2 不能准确地表达中药的整体功能 ; 3 不能有效地说明中药加工制备起效过程中可能产生的相互作用 [2] 2.2 中药血清药物化学法中药成分复杂, 口服给药后, 在体内经过吸收代谢等过程, 最后吸收入血的成分是中药的体内直接作用物质 ( 包括中药的原型成分和代谢产物等 ), 这些入血成分真实地反映了中药成分在体内的变化过程, 能体现各成分对机体的协同作用, 一定程度上代表了中药的整体药效物质基础因此, 分析研究血清移行成分, 探明体内直接作用物质, 将成为快速准确选择中药口服缓控释给药系统质量评价体系指标成分的有效方式 3 指纹图谱技术在中药口服缓控释制剂质量评价体系中的应用中药指纹图谱技术的应用, 可以有效地克服现有中药制剂质量控制模式的缺陷, 它以中药所含整体化学成分为综合指标, 是一种综合的可量化的质量控制模式, 尤其从 20 世纪 80 年代开始, 化学计量学的方法 ( 相似度主成分分析聚类分析模糊数学法贝叶斯判别法等 ) 开始逐步引入中药指纹图谱研究中, 使通过指纹图谱方法来客观评价中药制剂的质量具有重要的科学价值和实际意义目前, 虽然国内仅中药注射剂推行了指纹图谱的质量控制办法, 但作为中药现代化国际化和标准化发展的需要, 其在其他中药制剂中的应用将是必然的现代分析测试技术已经达到了一个较高的水平, 色谱光谱等技术水平的不断提高使建立中药制剂指纹图谱方法不是难题因此, 应积极将这一技术引入到中药口服缓控释给药系统的质量评价体系中, 以更好地建立真实客观的质量评价体系 4 制剂学评价中药口服缓控释给药系统常见的制剂类型有片剂丸剂胶囊剂等不同的制剂类型应参照中国药典制剂通则或相关的资料进行制剂学常规项目的检查 5 指标成分的检查 5.1 指标成分的定性鉴别色谱法是目前应用最广泛的一种方法, 其中薄层色谱法 (TLC) 具有样品预处理要求简单信息量大 ( 全成分显示 ) 单次操作样品数多和操作成本低等特点, 是指标成分定性鉴别最有效的方法之一此外, HPLC 法也是常用的方法, 对于挥发性指标成分, 可首选 GC 法进行鉴别, 对于生物大分子多肽和蛋白质等可首选 CE 法进行鉴别色谱 - 光谱联用技术如 GC-MS n LC-MS n LC-DAD- MS n 等不仅可以快速鉴别已知的指标成分, 而且还能鉴别未知结构的指标成分 5.2 指标成分的定量测定由于现代分析技术的飞

3 432 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (4): 速发展, 在对中药口服缓控释给药系统的多个指标成分进行含量测定时, 最大的难题已不是分析方法和技术上的问题, 而是化学对照品的供应问题由于标准品的缺乏, 致使许多指标成分的含量测定无法进行因此, 对于无标准品的指标成分, 应首先制备高质量的化学对照品, 除了应用传统的方法如常规的柱色谱法制备型 TLC 和 HPLC 法等外, 还可应用高速逆流色谱技术 (high speed counter current chromatography, HSCCC), 该技术具有较好的分辨性固定相不需要载体进样量大快速简单和分离完全等优点 6 体外释药评价体外释药实验是通过在模拟生理条件下的体外释药性能实验, 了解和控制中药口服缓控释给药系统的质量, 从而保证制剂的安全性和有效性, 建立体内外释药相关性模型后, 可以代替体内药动学实验对生物利用度等进行有效的评价, 是评价和控制中药口服缓控释给药系统质量的重要手段中药与化学药口服缓控释给药系统体外释药实验方法基本相同, 但由于中药成分复杂, 在释药数据处理方面比只有单一成分的化学药口服缓控释给药系统复杂目前, 一般选择一个或几个指标成分或有效部位的释药数据进行体外释药评价, 如朱盛山 [3, 4] 等以参酮 Ⅱ A 为指标成分测定了复方丹参缓释片脂溶性成分体外释放度, 以丹酚酸 B 人参皂苷 Rg 1 为指标成分测定了该缓释片中水溶性成分的体外释 [5] 放度 ; 王雪莉等采用了葛根素 (HPLC 法测定 ) 和葛根总黄酮 ( 紫外分光光度法测定 ) 两种指标成分进行葛根黄酮缓释片的体外释放度评价中药成分复杂, 一种或少数几种指标成分难以反映中药口服缓控释给药系统的体外释药特征中药指纹图谱技术由于能够反映中药复杂的化学成分特征, 近年来也越来越多地应用到中药口服 [6] 缓控释给药系统的体外释药评价中, 石峰等采用 HPLC 指纹图谱的方法对葛根总黄酮缓释片中多组分体外释放度进行了研究, 结果表明, 片剂中 20 个组分在不同时间点具有良好的释放度, 基本能表现出一致的体外释药行为, 体现了复杂成分的均衡释放, [7] 更好的控制了制剂的质量 ; 作者应用 HPLC 技术建立了白芍总苷缓释微丸体外释放的指纹图谱, 选择芍药苷为参照峰, 分别计算出其他效应指纹峰与参照峰的线性相关方程 (r 2 均 >0.95), 从而得到芍药苷与其他效应相关组分的相对释放度另外, 还可以通过血清药物化学等方法选择合适的指标成分进行体外释放度评价, 作者尝试以大川芎方效应组分 SD 鼠血浆中移行成分作为指标成分进行大川芎方多元释药系统 ( 含速释缓释单元 ) 的体外释药评价, 更好 [8] 地反映了制剂的整体释药特征张继稳等认为, 为提高中药口服缓控释给药系统质量的可控性, 需建立一种既融合传统 ( 保持中药的复方多组分特点, 赋予传统剂型以新的质量特征和技术内涵 ) 又与国际规范接轨的中药多组分释放度质量控制理论和方法, 以其所含组分整体为研究对象, 建立多组分中药制剂释放动力学评价理论, 从而开发具有药动学意义的现代给药系统作者运用 Kalman 滤波法, 计算获得溶出介质中化合物组含量, 建立了以中药多组分整体为对象的化合物组释放 / 溶出动力学评价理论, 该理论与中医药的整体观相一致, 且具有可视化的直观简化定量结果, 对中药口服缓控释制剂体外释放动力学评价具有重要意义 7 药物动力学评价药物动力学评价作为研究和评价药物制剂的方法, 贯穿于中药缓控释给药系统研究的始终, 不仅是中药缓控释给药系统设计的重要理论基础和方法, 也是评价中药口服缓控释给药系统质量的重要手段有 PK 法和 PD 法 7.1 PK 法中药成分复杂, 药效学物质基础不明确是造成中药口服缓控释给药系统 PK 研究困难的瓶颈, 目前, 虽未找到能从根本上解决这一瓶颈的方法, 但一些新理论新方法的提出引起了人们极大的关注, 可以借鉴这些新理论新方法, 将其应用到中药口服缓控释给药系统的 PK 评价中, 这些新理论新方法主要有 : 中药血液指纹图谱药动学 [9] 张英丰等认为, 鉴于中药成分的复杂性和吸收入血的活性成分非唯一性, 血液指纹图谱是解决中药药动学研究指标成分 [10] 选择难问题的可行办法, 如杨其绛等将银杏提取物加入兔空白血浆中, 用 RP-HPLC 法测定其图谱, 并以该图谱作为标准指纹图谱, 通过与兔体内的银杏提取物血药浓度图谱进行对比分析, 研究银杏提取物在家兔体内的药动学中药谱效学 [11] 在指纹图谱的基础上, 有学者提出了中药谱效学的概念, 其所研究的内容为生物效应数理学研究的范畴, 重在回答效应体 ( 组合 ) 与生物体效应及与证相关数理表达特征, 是沟通中医 ( 生物体 ) 与中药 ( 效应体 ) 的桥梁建立中药谱效学后, 可以开展效应动力学研究对主要效应体的在体药动学按统计矩总量非房室模型进行研究,

4 魏元锋等 : 中药口服缓控释给药系统质量评价体系的构建 433 计算出总效应体的一二阶矩, 从而可以求得总效应体的给药总量和频率, 真正建立中药复方药物动力学研究方法中药复杂体系整体 PK 研究思路 [12] 黄熙等提出了复方效应成分动力学新假说该假说把由数十数百种以上化学成分组成的复方看成一个药物, 通过测定在体各化学成分浓度及其药动学参数, 从而掌握方剂与机体的相互作用规律, 这也正是中医 [13] 药的独特疗效所在郝海平等提出了中药多组分整体 PK 研究思路, 该思路包含 3 个重要内容 : 1 标志性成分的确定 ; 2 多组分同步定量分析技术的建立 ; 3 模型整合, 作者以三七总皂苷为模型药物, 以各成分曲线下面积 (AUC 0 ) 百分率作为自定义权重系数, 进而运用数学模型进行多组分整合, 获得了能够最大限度表征制剂整体行为的血药浓度 - 时间曲线与动力学参数 [14] 中药血清药物化学与药动学结合的研究血清药理学的研究已证实中药药效产生的物质基础是血液中的化学成分因此, 可先通过中药的血清药物化学研究, 确认血中移行成分, 然后以移行成分作为指标成分进行药动学研究如大川芎方制剂质量控制指标主要选择阿魏酸天麻素, 难以反映其整体作用特点本课题组以 UPLC/MS 法进行了大川芎方效应组分血清药物化学研究, 在灌胃给药后 SD 大鼠血浆中共发现了 10 个血中移行成分 [15] 以这些成分作为指标成分进行大川芎方多元释药系统 ( 内含速释及缓释单元 ) 的 PK 研究能在一定程度上反映该系统复杂成分的整体 PK 特征, 对于其质量评价体系的建立具有重要意义 7.2 PD 法 PD 法是从整体观点出发研究中药的药物动力学特征, 更能体现中药的整体作用特点, 符合 [16] 中医药的用药原理, 如杨明等以药理效应法进行肝苏缓释胶囊的动力学研究, 评价该制剂的质量近年来, 血清药理学方法的应用也逐渐增多, 如邱明丰 [17] 等以血清药理学方法研究复方丹参缓释片的缓释作用, 对该制剂质量进行评价 ; 本课题组亦采用了血清药理学的方法对芍药甘草多元释药系统 ( 内含缓释及速释单元 ) 进行药效学评价, 结果显示该释药系统大鼠含药血浆能抑制 ACh 所致大鼠胃底环形肌条收缩, T max 为 8 h, 比对照制剂芍药甘草汤大鼠含药血浆的 T max 延长了 4 h, 即该释药系统的药效维持时间明显延长 [18] 以血清药理学方法进行中药药动学研究具有以下特点 [19] : 1 可以开展细胞分子水平的药理效应研究 ; 2 可以进行大批量的多指标的药理效应研究 ; 3 可以同步进行 PK 和 PD 研究但以 PD 法进行中药口服缓控释给药系统质量评价也存在一定的局限性, 主要体现在该法受生物个体影响, 误差大, 精确度灵敏性和专一性等较差, 得到的 PD 参数带有表观性质等, 除此之外, 还应注意以下两个方面的问题 : 1 实验动物与动物模型的选择由于中医药独特的理论体系, 评价标准和观察指标十分准确的中医病症动物模型并不多, 应尽量选择符合中医证候的动物模型, 必要时可采用多种动物多种模型综合评价的方法 2 药理效应指标的选择相同实验动物不同造模方法所得到的动物模型所选择的药理效应指标可能不一样, 即便是同一动物同一造模方法所得到的动物模型, 药理效应指标也可能有多种选择, 中药的临床疗效是由中药所引起的机体多种生理活动综合作用的结果, 少数几个药理效应指标很难体现这种综合作用因此, 最好选用多药理效应指标进行整体宏观的综合评价, 使评价结果更加客观真实, 同时应注意所选指标应与治疗作用或毒性作用有直接关系或高度的相关性, 并可用定量参数描述, 具有易测定, 结果精确可靠, 灵敏度与重现性好的定量方法 8 PK-PD 研究目前, 对中药口服缓控释给药系统的 PK-PD 评价一般是对制剂中某一个或几个活性成分的 PK 研究数据与某一实验动物模型一个或几个药效指标的 PD [20] 数据相关联的研究, 如杨荣平等通过以有效成分没食子酸为指标的药代动力学与以药理效应强度 ALT 为指标的药效动力学相结合的方法, 考查肝苏缓释胶囊在犬体内的 PK-PD 相关性来评价肝苏缓释胶囊的内在质量中药化学成分复杂, 所引起的 PD 反应也复杂多样, 仅靠某一个或几个化学成分指标和药理效应指标建立的 PK-PD 模型不能全面客观地对中药口服缓控释给药系统进行评价, 中药口服缓控释给药系统 PK-PD 研究存在以下 3 个难点 : 1 药效物质基础不明确, 关键是如何选择可代表中药治疗作用的指标成分 (PK 研究难点 ); 2 药效学反应复杂多样, 关键是如何选择实验动物模型及具有代表性的药效学指标 (PD 研究难点 ); 3 PK 和 PD 研究结果如何进行模型拟合 ( 数据处理难点 ) 9 IVIVC 研究体内外相关性研究的目的是试图用体外释药方法预测体内释药过程, 从而可用简单易行的体外释药评价方法对中药口服缓控释给药系统的生物利用 [21] 度等进行有效的评价, 如杨明等以没食子酸为指

5 434 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (4): 标成分进行肝苏缓释胶囊的 IVIVC 研究, 结果表明指标成分的体内外相关性良好, 即可以用体外释放度实验代替体内实验对制剂进行评价中药口服缓控释给药系统的 IVIVC 研究同样面临中药化学成分复杂药效物质基础不明确, 指标成分选择难的问题, 仅靠某一个或几个指标成分并不能建立全面客观的体内外相关性模型应充分运用现代分析测试技术, 结合中药血清药物化学中药体内外指纹图谱技术等研究方法, 建立能体现中医药特色的中药口服缓控释给药系统体内外相关性模型, 其设想如下 : 1 中药血清药物化学与中药口服缓控释给药系统体内外相关性研究结合的方法, 即首先通过中药血清药物化学与药理学相结合的方法确定与药效相关的血中移行成分, 然后以这些成分作为指标成分, 建立 IVIVC 模型, 评价体内外相关性 2 中药体内外指纹图谱技术与中药口服缓控释给药系统 IVIVC 研究结合的方法建立中药口服缓控释给药系统体内外指纹图谱, 并以体内指纹图谱 ( 含药血清或血浆指纹图谱 ) 吸收入血成分色谱峰作为整体研究对象, 体外释放度样品指纹图谱亦取相应的色谱峰 ( 即可被吸收入血成分的色谱峰 ) 作为整体研究对象, 采用化学计量学的数学处理方法, 进行 IVIVC 研究 10 安全性评价中药口服缓控释给药系统由于释药缓慢, 能保持平稳的血药浓度, 避免峰谷现象因此, 其安全性较普通制剂已大大提高, 但由于中药口服缓控释给药系统增加了药物剂量, 尤其有些制剂含有毒性药味, 其安全性应当引起足够重视, 需进行安全性评价安全性评价方法有非临床安全性评价试验和临床安全评价, 非临床安全性评价方法有 : 1 体外释药实验, 即考察体外释药过程有无突释现象 ; 2 药动学实验, 以该中药的普通剂型作为参比制剂, 进行规范的药物动力学实验, 进行生物等效性研究, 必要时进行相关的药理毒理实验临床安全评价即通过临床研究考察中药口服缓控释给药系统不良反应, 评价其安全性 11 结语构建完善的质量评价体系是中药口服缓控释给药系统安全性有效性的重要保证, 对进一步推动中药口服缓控释给药系统的发展具有重要意义中药成分复杂, 构建真实客观的质量评价体系存在较大困难, 但随着科学技术的飞速发展, 各学科之间相互渗透相互促进, 新理论新方法等的不断涌现必将推动中药口服缓控释给药系统质量评价体系的不断完善, 为中药缓控释给药系统最终走向成熟提供重要保证 References [1] Jin F, Xu J. Selection strategy of the quantitative index of the traditional Chinese medicine compound preparation [J]. Chin Tradit Herb Drugs ( 中草药 ), 2006, 37: [2] Lu B. New Techniques and New Dosage Forms of Drugs ( 药物新剂型与新技术 ) [M]. Beijing: People s Health Publishing House, [3] Zhu SS, Xie K, Zhao LL, et al. Study on the lipo-soluble composition release of compound Danshen sustained-release tablet [J]. China J Chin Mater Med ( 中国中药杂志 ), 2007, 32: [4] Zhu SS, Yuan XJ, Li YX. Study on the water-soluble composition release of compound Danshen sustained-release tablet [J]. China J Chin Mater Med ( 中国中药杂志 ), 2006, 31: [5] Wang XL, Zhu CY. Study on dissolution in vitro of total puerariaeflavones sustained-release tablets by HPLC and UV [J]. China J Chin Mater Med ( 中国中药杂志 ), 2003, 28: [6] Shi F, Zhu CY. Drug release of sustained-released tablets of total puerariae flavones [J]. China J Chin Mater Med ( 中国中药杂志 ), 2008, 33: [7] Li JS, Feng Y, Xu DS, et al. Paeonia glycoside extracts coated sustained release pellets in vitro [J]. Chin Tradit Pat Med ( 中成药 ), 2008, 30: [8] Zhang JW, Chen LB, Gu JK, et al. Novel theory and methods for chemomic multi-component release/dissolution kinetics of traditional chinese medicines [J]. Chin J Nat Med ( 中国天然药物 ), 2008, 6: [9] Zhang YF, Dong Y, Zhu XX. Research idea and methods about compound recipe pharmacokinetics of TCM [J]. Chin J Nat Med ( 中国天然药物 ), 2008, 6: [10] Yang QJ, Wu GZ, Xue WJ, et al. Determination of extract Ginkgo biloba in blood plasma of rabbits [J]. Her Med ( 医药导报 ), 2002, 21: [11] He FY, Luo JY, Liu WL. Preliminary exploration of orientation and method of chromatographic pharmacodynamics of traditional Chinese medicine [J]. World Sci Technol Mod Tradit Chin Med ( 世界科学技术中医药现代化 ), 2004, 6: [12] Huang X, Chen KJ, Ren P. Scientific evidence, elements, significance and prospect of the new hypothesis phamacokinetic effect of compound herbal prescriptions [J]. China J Chin Mater Med ( 中国中药杂志 ), 1997, 22: [13] Hao HP, Zheng CN, Wang GJ. Thoughts and experimental

6 魏元锋等 : 中药口服缓控释给药系统质量评价体系的构建 435 exploration on pharmacokinetic study of herbal medicines with multiple-components and targets [J]. Acta Pharm Sin ( 药学学报 ), 2009, 44: [14] Li XY, Hao HP, Wang GJ, et al. Integrated pharmacokinetic study of multiple effective components contained in total Panax Notoginsenosides [J]. Chin J Nat Med ( 中国天然药物 ), 2008, 6: [15] Wei YF, Lin X, Zhang N, et al. UPLC-MS analysis of the constituents of Dachuanxiong Fang active parts absorbed into blood [J]. China J Chin Mater Med ( 中国中药杂志 ), in press. [16] Yang M, Yang RP. A study on pharmacokinetics of slow releasing drugs of traditional Chinese medicine [J]. World Sci Technol Mod Tradit Chin Med ( 世界科学技术中医药现代化 ), 2004, 6: [17] Qiu MF, Peng T, Luo HY, et al. Study on the sustained release effect of the compound Danshen sustained-release tablets with method of serological pharmacology [J]. Chin Tradit Herb Drugs ( 中草药 ), 2008, 39: [18] Chen LH. Compatibility Study of the Release Behavior of the Shaoyao Gancao Compound Active Parts [D]. Shanghai: Shanghai University of TCM, [19] Li YK. Experimental Methodology of TCM Pharmacology ( 中药药理实验方法学 ) [M]. Shanghai: Shanghai Century Publishing Co., Ltd, Shanghai Science and Technology Press, [20] Yang RP, Yang M. PK-PD study on the Gansu capsule (sustained release) in dog [J]. Chongqing J Res Chin Drugs Herbs ( 重庆中草药研究 ), 2004, 2: [21] Yang M, Yang RP, Huang QD, et al. Study on Gansu capsule (sustained release) in pharmacokinetics [J]. Chin Tradit Pat Med ( 中成药 ), 2003, 25: 药学学报第十一届编委会及学术报告会会议通知药学学报第十一届编委会及学术研讨会会议定于 2010 年 7 月 8 日 ~11 日在沈阳药科大学举行本次会议主要内容包括 : 编委会换届药学学报发展中存在的问题及解决对策药学学报在线英文版的出版及药学学报年度优秀论文的颁奖等为丰富会议内容, 会议将邀请国内几位专家针对药学领域研究的热点做专题报告详细会议通知将在 5 月份发与各位编委, 欢迎各位积极参会

1449 1 相对校正因子的相关方法 1.1 内标多控法研究发现, 在中药各成分间存在着一定的比例关系, 只要各成分的量符合该比例关系, 中药的多 [6] 指标质量控制可以依此法

1449 1 相对校正因子的相关方法 1.1 内标多控法研究发现, 在中药各成分间存在着一定的比例关系, 只要各成分的量符合该比例关系, 中药的多 [6] 指标质量控制可以依此法 1448 相对校正因子在中药多指标测定中的应用研究进展 1, 罗祖良 2, 仇峰 1 1,, 韦日伟 2 1,, 覃禹 2, 张坤 1, 覃洁萍 2, 杨美华 1. 北京协和医学院药用植物研究所, 中草药物质基础与资源利用教育部重点实验室, 北京 100193 2. 广