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绅通
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1 644 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 21,No 7,2013 流行病学研究 [ 文章编号 ] 摇 1007 鄄 3949(2013)21 鄄 07 鄄 0644 鄄 06 冠心病与妊娠相关血浆蛋白 A 的 Meta 分析王银谦, 徐博, 张向阳 ( 新疆医科大学第一附属医院心脏中心, 新疆乌鲁木齐市 ) [ 关键词 ] 摇冠心病 ; 摇妊娠相关血浆蛋白 A; 摇 Meta 分析 [ 摘摇要 ] 摇目的摇探讨冠心病与妊娠相关血浆蛋白 A( PAPP 鄄 A) 的关系, 指导临床工作方法摇从中国期刊网全文数据库和 Pubmed 等外文专业数据库中收录的 2001 ~ 2012 年有关妊娠相关血浆蛋白 A 与冠心病相关分析文献中, 纳入符合条件的文献, 应用 RevMan 5 郾 0 软件进行分析结果摇本研究共纳入 10 项研究, 包括例研究对象结果显示, 稳定型心绞痛和 PAPP 鄄 A 水平的关系 :95% CI 为 0 郾 02 0 郾 34(P = 0 郾 03); 不稳定型心绞痛和 PAPP 鄄 A 水平的关系 :95% CI 为 1 郾 32 1 郾 74 ( P < 0 郾 01); 急性心肌梗死和 PAPP 鄄 A 水平的关系 :95% CI 为 1 郾 83 2 郾 38 ( P < 0 郾 01); 冠状动脉 1 支病变和 PAPP 鄄 A 水平的关系 :95% CI 为 1 郾 78 2 郾 50(P < 0 郾 01); 冠状动脉 2 支病变和 PAPP 鄄 A 水平的关系 :95% CI 为 1 郾 83 7 郾 72(P < 0 郾 01); 冠状动脉 3 支病变和 PAPP 鄄 A 水平的关系 :95% CI 为 2 郾 39 3 郾 26( P < 0 郾 01) 结果表明冠心病及冠状动脉病变的支数与妊娠相关血浆蛋白 A 高度相关, 均有统计学意义结论摇冠心病及冠状动脉病变的支数均与妊娠相关血浆蛋白 A 有密切的关系 [ 中图分类号 ] 摇 R541 [ 文献标识码 ] 摇 A Association Between Coronary Heart Disease and Pregnancy 鄄 associated Plasma Pro 鄄 tein A: A Meta 鄄 analysis WANG Yin 鄄 Qian, XU Bo, and ZHANG Xiang 鄄 Yang ( Center of Cardiovascular, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumchi, Xinjiang , China) [KEY WORDS] 摇 Coronary Heart Disease; 摇 Pregnancy 鄄 associated Plasma Protein A; 摇 Meta 鄄 analysis [ABSTRACT] 摇摇 Aim 摇 To study the relationship between coronary heart disease and pregnancy 鄄 associated plasma protein A (PAPP 鄄 A) for guiding the clinical work. 摇摇 Methods 摇 The articles relating to the analysis of coronary heart disease and preg 鄄 nancy 鄄 associated plasma protein A (PAPP 鄄 A) were studied from the China Journal Full 鄄 text Database and Pubmed professional foreign language database collected from 2001 to 摇 The right articles were chosen and analyzed with RevMan 5 郾 0 software. Results 摇 This article encompasses 10 studies, including 1091 objects of study. 摇 The results show that: The relationship between the stable angina and PAPP 鄄 A levels is 95% CI 0 郾 02, 0 郾 34 (P =0 郾 03); The relationship between unstable angina and PAPP 鄄 A levels is 95% CI 1 郾 32, 1 郾 74 (P < 0 郾 01); The relationship between acute myocardial infarction and PAPP 鄄 A levels is 95% CI 1 郾 83, 2 郾 38 (P <0 郾 01). 摇 And the relationship between one coronary artery disease and PAPP 鄄 A levels is 95% CI 1 郾 78, 2 郾 50 (P <0 郾 01); for two coronary arteries disease, it is 95% CI 1 郾 83, 7 郾 72 (P < 0 郾 01); for three coronary arteries disease, it is 95% CI 2 郾 39, 3 郾 26 (P < 0 郾 01). 摇 According to all these results of the study, it shows that the mutation quantity of coronary heart disease and coronary artery is highly connected with pregnancy associated plasma protein 鄄 A. 摇 And it 謘 s of significance to statistics study. 摇摇 Conclusion 摇 Through the study, it shows that the quantity of coronary heart disease and coronary artery le 鄄 sion has close relationships with pregnancy 鄄 associated plasma protein A. 摇摇冠心病即冠状动脉粥样硬化性心脏病, 其主要表现形式包括稳定型心绞痛 (stable angina pectoris, SAP) 不稳定型心绞痛 ( unstable angina pectoris, UAP) 以及急性心肌梗死 ( acute myocardial infarc 鄄 tion,ami), 其主要的病理基础是冠状动脉内斑块形成破裂以及局部血栓的形成妊娠相关血浆蛋白 A(pregnancy 鄄 associated plasma protein A,PAPP 鄄 A) 由 Lin 等于 1974 年首次在孕妇血液中检出, 并发现低 [ 收稿日期 ] 摇 2013 鄄 01 鄄 28 [ 作者简介 ] 摇王银谦, 硕士研究生, 研究方向为化疗药物的心脏毒性,E 鄄 mail 为 @ qq 郾 com 徐博, 硕士研究生通讯作者张向阳, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 研究方向为冠心病的基础与临床,E 鄄 mail 为 zxy12957@ sina 郾 com

2 CN 43 鄄 1262 / R 摇中国动脉硬化杂志 2013 年第 21 卷第 7 期 645 浓度 PAPP 鄄 A 与胎盘功能异常有关, 后来研究发现 PAPP 鄄 A 可以由不同类型的细胞分泌, 心肌细胞巨噬细胞成纤维细胞骨髓基质细胞血管平滑肌细胞及胎盘滋养层的合体细胞等均具有合成 PAPP 鄄 A 的能力临床上 PAPP 鄄 A 主要用于胎儿唐氏综合征 [1] 的诊断 2001 年 Bayes 鄄 Genis 等首次报道 PAPP 鄄 A 可作为缺血性心脏病的标志物近年来, 国内外的诸多文献报道 PAPP 鄄 A 在冠心病患者的外周血中高度表达, 是一种潜在的促动脉粥样硬化且与斑块稳定性有关的基质金属蛋白酶现就其与冠心病的关系作一 Meta 分析, 指导临床工作 1 摇资料与方法 1 郾 1 摇纳入标准摇摇纳入 2001 ~2012 年公开发表的 PAPP 鄄 A 与冠心病关系的病例对照研究文献原始文献的病例诊断明确 ( 冠心病的诊断参照国际通用的公认标准 ) 纳入合理, 对照的选择恰当, 统计方法正确, 数据表达完整明确 ; 各文献的研究方法相似 ; 各文献有综合的统计指标 ; 具有可提取样本含量均数标准差等数据 1 郾 2 摇排除标准原始文献内容未涉及冠心病和 PAPP 鄄 A 水平关系的研究 ; 原始文献设计不严谨 ( 诊断不规范资料描述不清或不全且又未能与原文作者联系取得进一步补充数据的 ) 重复发表设计分析方法有误质量差报告信息太少综述, 以及无法提取数据进行统计分析的文献 1 郾 3 摇研究对象冠心病组为通过冠状动脉造影证实的冠心病患者, 对照组为年龄性别与冠心病组相当的非冠心病者, 并排除妊娠妇科肿瘤 1 郾 4 摇文献检索以妊娠相关血浆蛋 A 冶冠心病冶急性冠状动脉综合征冶心肌梗死冶心绞痛冶为中文关键词, 检索中国期刊网全文数据库 (2001 ~ 2012 年 ) 万方数据库 (2001 ~ 2012 年 ) 维普数据库(2001 ~ 2012 年 ); 以 pregnancy 鄄 associated plasma protein A 冶 coronary heart disease 冶 acute coronary syndrome 冶 myocardial infarction 冶 angina pectoris 冶为英文关键词, 检索 Pubmed(2001 ~2012 年 ); 同时结合手工文献检索的方法查找相关文献资料, 包括心血管疾病等专业杂志 1 郾 5 摇文献质量的评价由 3 人分别对各独立研究从以下几个方面进行质量评估, 以考察各项研究是否存在偏倚及其影响程度 :(1) 研究设计是否科学 ;(2) 研究对象的纳入标准及其基本构成特征是否明确 ;(3) 处理因素及其方法是否正确 ;(4) 统计方法是否恰当 ;(5) 是否对本研究所存在的偏倚进行讨论 1 郾 6 摇数据提取与分析采用 RevMan 5. 0 软件完成数据分析, 先对纳入资料进行异质性检验, 若各研究间不存在异质性 (P > 0. 05) 时, 采用固定效应模型分析, 若有异质性 (P 臆 0. 05) 时, 采用随机效应模型分析 2 摇结摇果 2 郾 1 摇入选结果摇摇总共检索出 228 篇相关文献, 剔除综述及与本研究无关的文献后, 剩下相关文献共 22 篇, 所有研究均为病例对照研究按文献纳入标准筛查后纳入文献 10 篇进入数据统计 ( 表 1) 表 1. 纳入研究的一般情况 Table 1. The general situation of studies 序号姓摇名对照组 SAP 组 UAP 组 AMI 组 [2] 1 周海波 [3] 2 孙玉发 [4] 3 杨智勇 [5] 4 童廉琦 [6] 5 朱摇靖 [7] 6 夏朝红 [8] 7 李卫萍 [9] 8 李和平 [10] 9 刘志远 [11] 10 陈样新郾 70 依 2 郾郾 82 依 3 郾郾 37 依 5 郾郾 13 依 4 郾郾 87 依 0 郾郾 23 依 0 郾郾 74 依 7 郾郾 23 依 7 郾郾 00 依 1 郾郾 10 依 3 郾郾 20 依 12 郾郾 70 依 9 郾郾 40 依 2 郾 60 鄄鄄郾 39 依 3 郾郾 95 依 2 郾郾 98 依 0 郾郾 08 依 0 郾郾 39 依 0 郾郾 30 依 0 郾郾 17 依 2 郾郾 95 依 2 郾郾 97 依 2 郾 03 鄄鄄 15 0 郾 58 依 0 郾郾 59 依 0 郾郾 31 依 2 郾郾 41 依 2 郾郾 80 依 0 郾郾 60 依 3 郾郾 50 依 4 郾郾 80 依 5 郾郾 35 依 2 郾郾 51 依 3 郾郾 24 依 10 郾郾 85 依 10 郾郾 50 依 3 郾郾 21 依 3 郾郾 13 依 10 郾郾 79 依 5 郾 60

ISSN 1007鄄3949 Chin J Arterioscler,Vol 21,No 7,2013 646 2郾 2摇 Meta 分析结果 ( 图 3) 本研究分析冠状动脉 1 支病变与 PAPP鄄A 系,字2 = 9郾 95,df = 8,P = 0郾 27,无异质性,故使用固性,故使用随机效应模型进行合并分析;结果显示本研究分析稳定型心绞痛与 PAPP鄄A 水平的关

3 ISSN 1007鄄3949 Chin J Arterioscler,Vol 21,No 7, 郾 2摇 Meta 分析结果 ( 图 3) 本研究分析冠状动脉 1 支病变与 PAPP鄄A 系,字2 = 9郾 95,df = 8,P = 0郾 27,无异质性,故使用固性,故使用随机效应模型进行合并分析;结果显示本研究分析稳定型心绞痛与 PAPP鄄A 水平的关定效应模型进行合并分析;结果显示两组 PAPP鄄A 水平的关系,字2 = 74郾 37,df = 2,P < 0郾 01,存在异质两组 PAPP鄄A 水平差异有统计学意义 ( WMD = 水平差异有统计学意义 ( WMD = 0郾 18,95% CI 为 2郾 14,95% CI 为 1郾 78 2郾 50,P < 0郾 01),表明冠状动 PAPP鄄A 水平高于正常对照组( 图 1) 本研究分析 4) 本研究分析冠状动脉 2 支病变与 PAPP鄄A 水平 218郾 49,df = 9,P < 0郾 01,存在异质性,故使用随机效故使用随机效应模型进行合并分析;结果显示两组 0郾 02 0郾 34,P = 0郾 03 < 0郾 05),表明稳定型心绞痛的不稳定型心绞痛与 PAPP鄄A 水平的关系, 字 = 2 应模型进行合并分析;结果显示两组 PAPP鄄A 水平差异有统计学意义( WMD = 1郾 53,95% CI 为 1郾 32 1郾 74,P < 0郾 01),表明不稳定型心绞痛的 PAPP鄄A 水平高于正常对照组( 图 2) 本研究分析急性心肌梗脉 1 支病变的 PAPP鄄A 水平高于正常对照组 ( 图的关系,字2 = 194郾 63,df = 2,P < 0郾 01,存在异质性, PAPP鄄A 水平差异有统计学意义( WMD = 2郾 28,95% CI 为 1郾 83 7郾 72,P < 0郾 01),表明冠状动脉 2 支病变的 PAPP鄄A 水平高于正常对照组( 图 5) 本研究分析冠状动脉 3 支病变与 PAPP鄄A 水平的关系,字2 = 死与 PAPP鄄A 水平的关系,字2 = 274郾 64,df = 8,P < 98郾 76,df = 2,P < 0郾 01,存在异质性,故使用随机效析;结果显示两组 PAPP鄄A 水平差异有统计学意义差异有统计学意义( WMD = 2郾 83,95% CI 为 2郾 39 0郾 01,存在异质性,故使用随机效应模型进行合并分 ( WMD = 2郾 11,95% CI 为 1郾 83 2郾 38,P < 0郾 01),表明急性心肌梗死的 PAPP鄄A 水平高于正常对照组应模型进行合并分析;结果显示两组 PAPP鄄A 水平 3郾 26,P < 0郾 01),表明冠状动脉 3 支病变的 PAPP鄄A 水平高于正常对照组( 图 6) 图 1. 稳定型心绞痛与妊娠相关血浆蛋白 A 的关系 Figure 1. The relationship of stable angina pectoris and PAPP鄄A 图 2. 不稳定型心绞痛与妊娠相关血浆蛋白 A 的关系 Figure 2. The relationship of unstable angina pectoris and PAPP鄄A

4 CN 43鄄1262 / R摇中国动脉硬化杂志 2013 年第 21 卷第 7 期 647 图 3. 急性心肌梗死与妊娠相关血浆蛋白 A 的关系 Figure 3. The relationship of acute myocardial infarction and PAPP鄄A 图 4. 冠状动脉 1 支病变与妊娠相关血浆蛋白 A 的关系 Figure 4. The relationship of one coronary artery disease and PAPP鄄A 图 5. 冠状动脉 2 支病变与妊娠相关血浆蛋白 A 的关系 Figure 5. The relationship of two coronary artery disease and PAPP鄄A 图 6. 冠状动脉 3 支病变与妊娠相关血浆蛋白 A 的关系 Figure 6. The relationship of three coronary artery disease and PAPP鄄A 2郾 3摇发表偏移发表偏移是 Meta 分析最常见的系统偏移,为了解是否存在发表偏移,常用绘制漏斗图( funnel plot) 识别发表偏倚本次分析绘制冠心病与 PAPP鄄A 水

5 648 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 21,No 7,2013 平的 Meta 分析的漏斗图 ( 图 7) 图形显示左右不对称, 提示可能存在发表偏倚发表偏倚的最主要原因是阴性结果的文章发表困难 ; 此外, 方法学质量低下试验组和对照组基线资料的差异机遇和弄虚作假等因素也是发表偏倚的原因图 7. 冠心病与 PAPP 鄄 A 水平的漏斗图 Figure 7. The funnel plot of coronary artery disease and PAPP 鄄 A 3 摇讨摇论 PAPP 鄄 A 属于金属蛋白酶超家族成员, 是一种倩 2 巨球蛋白, 与金属锌结合 PAPP 鄄 A 在血清中与嗜酸主要碱性蛋白前体 ( proform ofeosinophil major basic protein,prombp) 以异源四聚体 ( 即 PAPP 鄄 A / prombp 复合体 ) 的形式存在, 这种复合物含有 2 个 200 kda 的 PAPP 鄄 A 亚基, 通过二硫键与 2 个 38 kda 的 prombp 亚基连接 [12] 文献报道 [13],PAPP 鄄 A 是通过特异性激活胰岛素样生成因子 1 ( insulin 鄄 like growth factor 鄄 1,IGF 鄄 1) 而在动脉粥样硬化中起重要作用,IGF 鄄 1 的作用是 : 促进巨噬细胞趋化过量低密度脂蛋白聚集及释放促炎症反应细胞因子 PAPP 鄄 A 可以通过促进单核巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇而合成分泌致炎因子和趋化因子, 增加肿瘤坏死因子琢 ( tumor necrosis factor 鄄琢,TNF 鄄琢 ) mrna 的表达与合成, 使纤维帽变薄, 斑块脆性增加, 易于破裂, 发生急性冠状动脉综合征 (acute coro 鄄 nary syndrome,acs) PAPP 鄄 A 并可通过促进平滑肌细胞增殖细胞外基质降解泡沫细胞增生等促进动脉粥样硬化斑块的发生与进展 Gururajan 报道 [14],PAPP 鄄 A 是一种潜在的促动脉粥样硬化的基质金属蛋白酶, 其在血浆中水平的升高, 对于不稳定型心绞痛和急性心肌梗死有诊断价值, 可以作为急性冠状动脉综合征识别和风险分层的一种新的标记物, 具有 90% 的敏感性和 85% 的 [15] 特异性李旭平等研究发现, 血浆 PAPP 鄄 A 水平的关系为 : 急性冠状动脉综合征 > 稳定型心绞痛 > 正常对照组, 考虑 PAPP 鄄 A 水平可能是 ACS 发生的独立危险因素据研究报道 [16], 血 PAPP 鄄 A 水平在正常对照组稳定型心绞痛组之间无显著差异, 而在不稳定型心绞痛急性心肌梗死组血清 PAPP 鄄 A 水平明显高于对照组和稳定型心绞痛组 Heeschen [17] 等研究报道,PAPP 鄄 A 不仅是不稳定性斑块的标记物, 而且还是提示可能因斑块不稳定而再发急性缺血不良事件的预测因子本研究纳入的文献中, 对患者测定 PAPP 鄄 A 的采血时间及血标本的处理方法不完全相同, 故有可能存在试验误差, 造成各试验所得数值相差较大同样, 不同试验检测人员的操作也可能导致试验误差, 造成在不同研究中 PAPP 鄄 A 测定的平均值相差较大本研究结果显示, 稳定型心绞痛患者的 PAPP 鄄 A 水平与正常对照组比较有统计学意义 (P < 0 郾 05); 不稳定型心绞痛急性心肌梗死冠状动脉 1 支病变 2 支病变及 3 支病变均与 PAPP 鄄 A 水平有关, 具有统计学意义 ( 均 P < 0 郾 01), 与上述相关文献报道结果相符, 同时表明 PAPP 鄄 A 水平与稳定型心绞痛不稳定型心绞痛急性心肌梗死及冠状动脉 1 支 2 支 3 支病变等有密切关系本文针对国内人群研究, 显示 PAPP 鄄 A 水平与粥样硬化斑块的稳定性冠心病及冠状动脉病变支数均有密切关系, 它很可能是冠心病的重要独立危险因子本研究将病例组分成稳定型心绞痛不稳定型心绞痛急性心肌梗死及冠状动脉 1 支 2 支 3 支病变等亚组进行分析众所周知, 过多的亚组分析将会增加玉类错误的机会, 同时还会减少样本量, 这是本文的局限性本分析纳入的 10 篇研究文献患者数量偏少, 因此要得到更可靠的证据, 尚需更多多中心大样本的临床试验 [ 参考文献 ] [1] Bayes 鄄 Genis A, Conover CA, Overgaard MT, et al. Preg 鄄 nancy 鄄 associated plasma protein A as a marker of acute cor 鄄 onary syndrome[ J]. N Engl J Med, 2001, 345 (14): 鄄 029. [2] 周海波, 胡文志, 张博晴, 等. 血清妊娠血浆相关蛋白 A 与冠心病斑块稳定性的关系 [ J]. 中国康复理论与实践, 2008, 14(3): 276 鄄 278. [3] 孙玉发, 范利, 冯胜强, 等. 受试者特征曲线评价妊娠相关血浆蛋白 A 在急性冠状动脉综合征早期诊断中的

6 CN 43 鄄 1262 / R 摇中国动脉硬化杂志 2013 年第 21 卷第 7 期 649 价值 [J]. 中国临床保健杂志, 2006, 9(2): 111 鄄 113. [4] 杨智勇, 李晓东, 毛颖, 等. 急性冠状动脉综合征患者妊娠相关血浆蛋 A 浓度的变化 [ J]. 中国动脉硬化杂志, 2006, 14(2): 156 鄄 158. [5] 童廉琦, 张荣林, 王涟, 等. 急性冠状动脉综合征外周血妊娠相关血浆蛋白 A 水平变化及其临床意义 [J]. 中国介入心脏病学杂志, 2010, 18(1): 39 鄄 42. [6] 朱靖, 葛志明. 急性冠状动脉综合征患者血清可溶性细胞间粘附分子 1 和妊娠相关血浆蛋白 A 的变化 [ J]. 中国动脉硬化杂志, 2006, 14(4): 347 鄄 350. [7] 夏朝红, 范剑峰, 汤圣兴. 妊娠相关蛋白 A 及 C 反应蛋白对不稳定型心绞痛的诊断意义 [J]. 中国临床保健杂志, 2009, 12(5): 489 鄄 491. [8] 李卫萍, 贾三庆, 顾复生. 急性冠状动脉综合征中妊娠相关血浆蛋白 A 与高敏 C 反应蛋白的相关性研究 [ J]. 中国现代医学杂志, 2007, 17(3): 305 鄄 311. [9] 李和平, 石晋军, 边云飞. 急性冠状动脉综合征患者血清中妊娠相关血浆蛋白 A 高敏 C 反应蛋白水平的研究 [J]. 中国药物与临床, 2010, 10(5): 532 鄄 534. [10] 刘志远, 张金盈, 李纲, 等. 妊娠相关蛋白 A 与冠心病患者冠状动脉病变程度的关系 [J]. 中国医药导刊, 2008, 10(7): 鄄 011. [11] 陈样新, 傅国胜, 聂文成. 血清妊娠相关血浆蛋白 A 与急性冠状动脉综合征的临床相关性 [ J]. 临床心血管病杂志, 2004, 20(5): 271 鄄 273. [12] Boldt HB, Conover CA. Pregnancy 鄄 associated plasma pro 鄄 tein 鄄 A: a local regulator of IGF bioavailability through cleavage of IGFBPs[ J]. Growth Horm IGF Res, 2007, 17(1): 10 鄄 18. [13] Overgaard MT, Glerup S, Boldt HB, et al. Inhibition of proteolysis by the proform of eosinophil major basic protein (prombp) requires covalent binding to its target protein 鄄 ase[j]. FEBS Lett, 2004, 560(1 鄄 3): 147 鄄 152. [14] Gururajan P, Gurumurthy P, Nayar P, et al. Pregnancy associated plasma protein 鄄 A (PAPP 鄄 A) as an early mark 鄄 er for the diagnosis of acute coronary syndrome[j]. Indi 鄄 an Heart Journal, 2012, 64(2): 141 鄄 145. [15] 李旭平, 张志辉, 周胜华, 等. 妊娠相关蛋白酶 A C 反应蛋白变化与急性冠状动脉综合征相关性研究 [J]. 中国医师杂志, 2004, 6(11): 鄄 494. [16] You L, Li L, Zhang F, et al. A pilot study of the clinical relevance of the relationship between the serum level of pregnancy 鄄 associated plasma protein A and the degree of acute coronary syndrome[ J]. The Journal of International Medical Research, 2010, 38(2): 625 鄄 632. [17] Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Pregnancy 鄄 associated plasma protein 鄄 A levels in patients with acute coronary syndromes: comparison with markers of systemic inflammation, platelet activation, and myocardial necrosis [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45(2): 229 鄄 237. ( 此文编辑摇曾学清 )