第15章 鬱血性心衰竭

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1 (TSGH Pharmacy 三軍總醫院 中華民國 75 年 12 月創刊 Newsletter) (76) 國報字第 一號 臨床藥學部藥物諮詢室洪乃勻藥師主編藥事委員會出版 中華民國 94 年 09 月 本期要目 : 專案藥品 BEVACIZUMAB(AVASTIN ) 之介紹 Herceptin 相關使用警訊 全國藥物不良反應通報中心 前言 專案藥品 BEVACIZUMAB(AVASTIN ) 之介紹 林宗坤藥師 美國 FDA 於 2004 年 02 月核准上市抗癌新藥 bevacizumab,fda 核准之 indications 為 Colorectal carcinoma, metastatic: used in combination with 5-fluorouracilbased chemotherapy as first line therapy 在臨床上, 尚未被核准的臨床適應症目前則是可用於 Renal cell cancer (monotherapy):in patients with metastatic clear-cell renal cancer 在台灣, 衛生署則於 94 年 5 月核發 bevacizumab 的藥品許可證, 核准適應症為 bevacizumab 與含有 irinotecan / 5-fluorouracil / leucovorin 或 5- fluorouracil / leucovorin 的化學療法合併使用, 可以作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療

2 標準劑量 Avastin 的建議劑量為每公斤體重 5 毫克, 以靜脈輸注的方式每 14 天給予一次 不建議因不良反應而降低使用的劑量 如果必要時, 應先停止或暫緩使用 Avastin, 例如若發生需治療的高血壓的不良反應 ( 與治療劑量有關 ), 則 Avastin 之治療應暫時中斷到血壓獲得控制再恢復 ; 若高血壓無法用藥物控制或產生了高血壓危象, 則須終止 Avastin 的治療 建議以 Avastin 持續治療至潛在疾病病情惡化為止 作用機轉 Avastin (bevacizumab) 是一重組的人化單株抗體, 可選擇性地與人類血管內皮生長因子 (VEGF) 結合, 並抵消其生物活性 Bevacizumab 內含人類的構造部位 (framework regions), 其帶有人化鼠科抗體之補體決定部位 (complementaritydetermining regions), 可與 VEGF 結合 Bevacizumab 是利用 DNA 重組技術, 在含有抗生素 gentamicin 的營養培養基中, 由中國倉鼠的卵巢哺乳動物細胞基因作用體系培養產生, 並經過特定的病毒去活化及去除步驟純化而成 Bevacizumab 由 214 個氨基酸所組成, 分子量約為 149,000 daltons Avastin 會抑制 VEGF 與其位於內皮細胞表面上的受體 Flt-1 及 KDR 結合, 抵消 VEGF 的生物活性而減少腫瘤的血管形成, 藉此抑制腫瘤的生長 Bevacizumab 或其前趨的鼠科抗體在投予由異種移植模式得到癌症的裸鼠後, 顯示其對人類的癌症, 包括腸癌 乳癌 胰臟癌及攝護腺癌等皆有廣泛的抗腫瘤活性 轉移性的病程被抑制, 且微血管通透性亦被降低 藥物動力學特性 Bevacizumab 的藥物動力學資料來自於硬腫瘤 (solid tumors) 病人的八個臨床試驗 所有臨床試驗, 皆以靜脈輸注的方式投予 bevacizumab 輸注速度根據耐受性而定, 起始輸注的時間為 90 分鐘 在最初第一期臨床試驗中,bevacizumab 在 1 到 10 毫克 / 公斤的劑量範圍時的藥物動力學呈線性關係 分佈 根據以 491 位接受 Avastin 治療的受試者, 以每週一次 每兩週一次或每三週一次的用法 劑量從 1 到 20 毫克 / 公斤所做之族群藥動學分析, 女性及男性受試者的中央室分佈體積 (Vc) 分別為 2.66 公升及 3.25 公升 在以體重修正後分析結果也顯示, 男性受試者的 Vc 比女性大 (+22%) 代謝 靜脈注射一劑 125 I-bevacizumab 至兔子後, 評估 bevacizumab 的代謝, 結果顯示其代謝組成與對天然的 IgG 所預期的類似, 不會與 VEGF 結合 2

3 排除 女性的 bevacizumab 清除率為 公升 / 天, 男性為 公升 / 天 中央室分佈體積 (Vc) 及清除率, 與起始半衰期 1.4 天及最終半衰期 20 天 ( 女性 ) 和 19 天 ( 男性 ) 相符 這個半衰期與人體內自生性的 IgG 的最終排除半衰期 (18 到 23 天 ) 一致 族群藥動學分析結果顯示, 在以體重修正過後, 男性受試者的 bevacizumab 清除率比女性高 ( +26%) Bevacizumab 清除率和受試者年齡之間沒有任何關聯性 白蛋白 (albumin) 低 ( 29g/dl) 且鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 高 ( 484U/l) ( 二者皆為疾病嚴重度的指標 ) 的病人與具有中位實驗室檢查值的病人相比, 其 bevacizumab 的清除率大約快 20% 左右 特定族群的藥動學 分析 bevacizumab 的族群藥物動力學來評估不同性質的族群對藥物動力學的影響, 研究結果顯示 bevacizumab 在各年齡的藥物動力學之間並無顯著差異 副作用 目前從臨床試驗得到的經驗,Avastin 的整體安全性資料是根據 1132 位轉移性大腸或直腸癌 局部後期或轉移性非小細胞肺癌 轉移性乳癌及有賀爾蒙抗性的前列腺癌患者單獨使用 Avastin 或 Avastin 合併化學療法的臨床試驗 最嚴重的不良反應為 : 胃腸穿孔 出血與動脈血栓栓塞 在所有臨床試驗中, 接受 Avastin 合併或不合併化學療法的病人最常出現的不良反應為無力 腹瀉 噁心及其他未註明之疼痛 另外, 根據臨床安全性資料的分析結果顯示 Avastin 治療所發生的高血壓及蛋白尿與其劑量有關 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 在臨床試驗中 (AVF2107g ), 單獨使用 IFL ( Irinotecan/5-fluorouracil/ leucovorin) 的病人和使用 Avastin 合併 IFL 治療的病人其 irinotecan 濃度相似 分析了一小群病人其 irinotecan 的活性代謝物 SN38 濃度, 每個治療組大約有 30 個人, 合併使用 IFL 和 Avastin 的病人 SN38 的濃度平均比單獨使用 IFL 的病人高 33% 由於病人之間的差異很大且試驗樣本有限, 因此不清楚所觀察到的 SN38 濃度增加是否為 Avastin 所致 接受 Avastin 合併 IFL 治療的病人有稍微多一點的不良反應, 例如腹瀉及白血球減少 ( 為 irinotecan 已知的藥物不良反應 ) 及較多的 irinotecan 劑量調降報告 使用 Avastin 和 irinotecan 合併治療時發生嚴重腹瀉 白血球減少或嗜中性白血球減少的病人應依 irinotecan 產品仿單之建議, 調整 irinotecan 的劑量 目前尚未進行正式的 Avastin 與其他抗癌藥物之間藥物交互作用的研究 不過現有的資料顯示 bevacizumab 不會影響 5-fluorouracil(5-FU) carboplatin paclitaxel 及 doxorubicin 的藥物動力學 懷孕及授乳之安全性 3

4 Avastin 用於兔子顯示其具有胚胎毒性及致畸胎性 所觀察到的影響包括母親及胎兒的體重減少 胚胎再吸收的數目增加及胎兒特定整體及骨骼改變的發生率增加 對胎兒不良的結果在所有 毫克 / 公斤的測試劑量中都出現 血管新生已被證實對胎兒的發展非常重要 血管新生在使用 Avastin 後會受到抑制, 此可能會導致不良的懷孕結果 目前尚未對孕婦進行適當且控制良好的研究 已知人體之 IgG 會穿過胎盤屏障, 而 Avastin 可能會抑制胎兒的血管新生, 因此懷孕期間不應使用 Avastin 建議有生育能力的女性在 Avastin 治療期間應採取適當的避孕措施 基於藥物動力學的考量, 建議避孕措施應持續至接受最後一劑 Avastin 後 6 個月以上 Bevacizumab 是否會分泌到乳汁中尚不清楚 但因為母體本身的 IgG 會分泌到乳汁中, 而 Avastin 會傷害嬰兒的生長及發育, 因此女性在 Avastin 治療期間最好不要哺乳, 而且在接受最後一劑 Avastin 後至少 6 個月內不要餵哺母乳 使用 操作及處理說明 Avastin 應按照醫療專業無菌操作技術進行配製 抽取相當於每公斤體重 5 毫克 (5mg/kg body weight) 劑量體積的 Avastin, 再以 0.9% 滅菌無熱源的氯化鈉注射液稀釋至總體積 100 毫升 本品不含防腐劑, 所以藥瓶中剩餘未使用的部分不可再用 進行輸注前, 應先目視檢查是否有微粒物質或變色的情形 第一次使用 Avastin 時, 靜脈輸注時間應大於 90 分鐘 若患者對第一次輸注的耐受性良好, 則第二次的輸注時間大於 60 分鐘即可 如果對 60 分鐘輸注的耐受性依然良好, 則以後的輸注時間可大於 30 分鐘即可 Avastin 的起始劑量應於化學治療後投予, 之後的所有劑量於化學治療前或化學治療後給藥皆可 特別注意事項 1. 藥瓶需儲存於 2 C-8 C 的冰箱中 因具光敏感性, 藥瓶請放置於原包裝盒中儲存 請勿冰凍 勿搖晃瓶子 Avastin 不含任何抗菌防腐劑, 配製完成之溶液應確保其無菌狀態 2. 已證明 Avastin 在 0.9% 氯化鈉溶液中, 於 2-30 的環境下, 其化學及物理安定性可達 48 小時 從微生物學的觀點來看, 則藥品應於配製稀釋後立即使用 如果未立即使用, 使用者應注意有效的儲存時間及環境, 通常在 2-8 的環境下也不可超過 24 小時, 除非稀釋步驟是在控制且證實為無菌的狀況下進行 3. Avastin 注射液不可與葡萄糖或葡萄糖溶液混合或同時使用 Avastin 與聚氯乙烯 (polyvinyl chloride) 或聚烯烴 (polyolefin) 軟袋之間沒有不相容的情形發生 以葡萄糖溶液 (5%) 稀釋 Avastin 時,Avastin 的藥效會產生與濃度有關的降解情形 4. 不可以靜脈推注或快速靜脈注射 (bolus) 的方式給藥 參考資料 : 1. Micromedex Drug@FDA 3. Avastin 衛生署核准藥品仿單 4

5 編號 Herceptin 相關使用警訊 94 年 9 月 5 日 美國 FDA 與 Genentech 藥廠日前通知醫療專業人員關於使用 Herceptin (trastuzumab) 而產生心毒性的最新相關資訊 此訊息來自於 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) 一個以 2043 位患有可動手術 HER2 過度表現的乳癌女性病患所做的隨機 第三階段之臨床試驗 (B-31) 這個試驗證明隨機分配於使用含 Herceptin 進行化療的病人, 相較於其他未使用 Herceptin 只接受化療的病人, 其心毒性明顯提高 NSABP B-31 試驗為評估附加 Herceptin 於標準化學療程之價值 其化學療程包括四週期的 doxorubicin 與 cyclophosphamide(ac), 接著每三週一次為期四週期的 paclitaxel; 病人隨機分配接受在完成 paclitaxel 週期治療後為期一年的 Herceptin 治療 (Arm 1), 或是只接受 paclitaxel (Arm1) 分析 NSABP B-31 及 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) study (N9831) 試驗之安全性資料, 統計上發現, 接受含 Herceptin 治療組之三年累積發生紐約心臟協會分級三和四及之充血性心臟衰竭及心因死亡率, 遠高於控制組 (4.1% vs 0.8%) 然而,Herceptin 治療組未發生心因死亡, 而唯一心因死亡案例發生於控制組 最終關於 NSABP B-31 及 NCCTG N9831 試驗之安全性資料分析仍在持續進行 Herceptin 適用於已轉移之乳癌病患, 其腫瘤過度表現 HER2 蛋白質, 並且接受過至少一種以上的化學治療療程 Herceptin 必須使用於癌症病人其腫瘤已被分析預測確認為 HER2 蛋白質過度表現 Herceptin 不適用於任何其他病人, 包括初始診斷 可動手術之乳癌 資料來源 全國藥物不良反應通報中心轉譯 5

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