质量与疗效一致性评价工作具有重要意义从 2008 年起, 国家食品药品监督管理总局 ( 原国家食品药品监督管理局 ) 连续组织对上市药品开展国家药品评价抽验在评价性抽验中, 通过对产品关键质量属性 (CQAs) 的认知, 并与生产过程中的关键原辅料属性 (CMAs) 和关键工艺参数

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笃棣能
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1 中国抗生素杂志 2018 年 3 月第 43 卷第 3 期专论文章编号 : (2018) 国内抗生素药品的质量现状胡昌勤 ( 中国食品药品检定研究院, 北京 ) 摘要 : 仿制药质量与疗效的一致性评价工作是当前国内医药界的最热门话题本文基于历年国家评价性抽验的结果, 客观分析国产抗生素药品的质量现状, 探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距, 为国内开展抗生素药品的质量与疗效的一致性评价工作提供参考关键词 : 抗生素 ; 药品质量 ; 评价 ; 抽验 ; 质量控制中图分类号 :R978.1 文献标志码 :A Current quality situation of domestic antibiotics Hu Chang-qin (National Institutes for Food and Drug Control, Beijing ) Abstract Quality consistency evaluation for generic drugs is currently the most popular topic in China. In this paper, based on the results of the national quality evaluation of post-marketing drugs over the years, the quality of domestic antibiotics was objectively analyzed to find the main differences between generics and brand-name drugs at present. The results are considered to help for the quality consistency evaluation for generic antibiotics. Key words Antibiotics; Drug quality; Drug evaluation; Examination based on sampling; Quality control 2015 年 8 月 18 日, 由国务院印发的关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见, 将提高仿制药质量, 加快仿制药质量一致性评价作为改革药品审评审批制度的 5 大目标之一仿制药质量与疗效的一致性评价工作也成为近年来国内医药界最热门的话题仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药, 按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价, 其实质是希望通过一致性评价, 促进我国医药工业的发展, 并使得国产药品在质量与药效上达到与原研药一致的水平目前我国虽然是药品生产大国, 现存有 6,000 余家药品生产企业, 但药品生产水平参差不齐, 药品多以仿制为主, 低水平重复的现象较严重由于在早期研发阶段企业的投入不够, 许多质量问题在药品上市前未能及时发现, 而在上市后暴露出因此充分认识国产仿制药的质量现状, 对开展仿制药的收稿日期 : 作者简介 : 胡昌勤, 男, 生于 1958 年, 研究员, 从事抗生素质量分析与评价, hucq@nifdc.org.cn 第一作者 : 胡昌勤, 汉族, 现任中国食品药品检定研究院抗生素室主任微生物检测室主任第十届国家药典委员会执行委员微生物专业委员会主任委员和抗生素专业委员会委员中国药学会抗生素专业委员会副主任委员获得国家科技进步二等奖和北京市科学进步二等奖上海市科技进步二等奖吴阶平 - 保罗杨森药学奖三等奖国家突出贡献专家等发表文章 200 余篇, 相关学术专著 7 部

进而明确产品质量提高的方向建立 CMAs CPPs 和产品 CQAs 的关系, 再通过对 CMAs 和 CPPs 的控制实现对产品 CQAs 的控制, 并实现对生产工艺的不断优化, 是质量源于设计 (QbD) [2-3] 理念的核心本文基于历年国家评价性抽验的结果, 分析目前市场上抗生素药品的质量现状, 探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距 1

2 质量与疗效一致性评价工作具有重要意义从 2008 年起, 国家食品药品监督管理总局 ( 原国家食品药品监督管理局 ) 连续组织对上市药品开展国家药品评价抽验在评价性抽验中, 通过对产品关键质量属性 (CQAs) 的认知, 并与生产过程中的关键原辅料属性 (CMAs) 和关键工艺参数 (CPPs) 相关联, 探讨具体品种的质量状况, 拟客观地分析上市药品的主要质量 [1] 状况, 进而明确产品质量提高的方向建立 CMAs CPPs 和产品 CQAs 的关系, 再通过对 CMAs 和 CPPs 的控制实现对产品 CQAs 的控制, 并实现对生产工艺的不断优化, 是质量源于设计 (QbD) [2-3] 理念的核心本文基于历年国家评价性抽验的结果, 分析目前市场上抗生素药品的质量现状, 探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距 1 对抗生素药品质量的总体评价抗生素按其化学结构可分为 β- 内酰胺类 ( 青霉素类头孢菌素类和碳青霉烯类 ) 喹诺酮类大环内酯类等,β- 内酰胺类是最常用的抗生素 ( 图 1a), 而临床中最常用的 25 种抗生素已经占全部抗生素总量的 70%( 图 1b), 其中碳青霉烯类是近年来使用增长最快国内抗生素药品的质量现状胡昌勤等的品种 (2011 年为 6.6%,2015 年为 12%) 从 2008 年开展国家药品评价性抽验至今, 评价性抽验已经覆盖了 2012 年版国家基本药物目录中的全部抗生素品种和市场应用量较大的品种从宏观角度, 认为国产抗生素药品 :1 总体质量较好, 并向好的方向进一步发展表现为使用率较高的大品种质量明显好于使用率低的小品种 ; 市场占有率较大的企业, 产品质量明显好于占有率较小的企业产品 ; 抽验中常见的不符合规定项目主要为与 GMP 管理相关的项目, 如与均匀性相关的项目可见异物等, 伴随着我国 GMP 水平的提高, 抽验合格率将逐渐增加 ; 市场中未发现有假冒掺伪等重大质量问题的产品 2 国家基本药物品种质量一般好于其他药品 3 中国药典收载品种的质量一般较好, 如硫酸庆大霉素注射液, 伴随着药典标准的不断完善与提 [4] 高, 其严重不良反应明显降低 4 单方制剂质量好于复方制剂和特殊制剂年以后的新仿制品种产品质量总体与原研制剂相当进一步分析影响上市药品总体质量水平的主要因素, 认为主要与大品种主流药品生产企业的质量水平药品质量标准 / 四环素类, 1% 2015 年氨基糖苷类, 1% 大环内酯类, 4% 林可酰类, 1% 其他类, 8% 喹诺酮类, 9% 头孢类, 49% 碳青霉烯类, 12% 青霉素类, 15% (a) 排名左氧氟沙星头孢孟多酯美罗培南头孢替安哌拉西林 / 三唑巴坦头孢西丁头孢硫胀氨曲南头孢呋辛头孢派酮 / 三唑巴坦莫西沙星头孢美唑头孢哌酮 / 舒巴坦派拉西林 / 舒巴坦奥硝唑头孢唑肟亚胺培南 / 西司他丁头孢甲肟头孢米诺头孢地酸头孢唑林阿奇霉素头孢曲松头孢地尼图 1 临床中抗生素药品的 (a) 类别和 (b) 常用药品名称 Fig. 1 Antibiotic drugs commonly used in China (a) category and (b) the generic name (b) 头孢他啶美洛西林 / 舒巴坦头孢克肟拉氧头孢万古霉素比阿培南

3 中国抗生素杂志 2018 年 3 月第 43 卷第 3 期审评制度的完善程度和我国制药工业的水平有关 2 注射用抗生素的关键质量问题 2.1 原料药的影响由图 1b 可见, 临床中常用的抗生素以注射剂为主, 且主要为 β- 内酰胺类注射剂通过对历年国家评价性抽验涉及的 15 个注射用头孢菌素的系统回顾性分析发现, 溶液的澄清度与颜色是当前影响 [5] 注射用头孢菌素的突出质量问题上述的 15 个注射用头孢菌素按国家法定标准检验, 总合格率为 93.5%; 其中溶液的澄清度与颜色项不符合规定的样品占不符合规定样品的 90.4%; 涉及注射用头孢哌酮钠 / 舒巴坦钠注射用头孢曲松钠注射用盐酸头孢吡肟注射用头孢呋辛钠注射用头孢唑林钠注射用头孢噻肟钠注射用盐酸头孢替安注射用头孢硫脒注射用头孢米诺钠注射用头孢西丁钠注射用头孢他啶 11 个品种注射用头孢菌素溶液的澄清度 ( 简称澄清度 ) 问题由来已久, 表现为溶解后溶液迅速变浑浊, 且在贮存期澄清度逐渐变差其主要原因一般认为和药物与胶塞的相容性有关 ; 而相容性问题又与胶塞的种类及质量原料药的质量及药品的运输和贮存环境直接相关, 并发现胶塞中抗氧剂 2,6- 二叔丁基对甲酚 (2,6-Di-tertbutyl- 4-methylphenol, BHT) 的迁移量与多数头孢菌素的澄 [6-13] 清度相关由于注射用头孢菌素的质量与其原料质量密切相关, 以其作为 CQAs, 探讨与过程控制相关的 CMAs 和 CPPs, 发现头孢菌素原料的晶型 / 亚晶型成盐率和胶塞的质量是影响注射剂澄清度和颜色的 CMAs 头孢唑林钠的澄清度头孢哌酮钠的稳定性头孢呋辛钠的颜色和头孢曲松钠的疗效曾是困惑国内仿制药企业多年的 4 大质量问题近年来, 利用五水头孢唑林钠新晶体替代传统的无定型头孢唑林钠, [12,14] 较好地解决了头孢唑林钠的澄清度问题 ; 优化头孢哌酮钠的结晶工艺, 得到的头孢哌酮钠 AI 和 AII 晶 [15-17] 体 ( 原研药为 AII 晶体 ), 具有良好的稳定性 ; 细化结晶工艺得到的头孢曲松钠亚晶型 II 晶体 ( 与原研药 [10,18] 一致 ), 具有较好胶塞相容性和较高的成盐率, 有望解决国产头孢曲松钠起效慢之难题 ; 而头孢呋辛钠易变色问题, 也与其结晶过程中的成盐不完全 [19] 有关此外, 根据单晶 X- 衍射结果, 头孢米诺钠七水合物在理想状态下每一晶格由 3 个游离态结晶水和 4 个通过氢键与头孢米诺连接的结晶水组成 ; 但晶格中结晶水有多种存在位置, 在不同的结晶条件下可形成不同的亚晶型, 导致粉末 X- 衍射图谱具有细微差异, 且不同亚晶型样品还具有不同的化学稳定 [20] 性同样, 头孢他啶含有 5 分子结晶水, 结晶水位置的差异使其在 TGA 中表现出不同的失水特性, 并在加速实验中表现出色泽变化速率的不同 ( 未发表资料 ); 而注射用头孢噻肟钠的结晶度是影响其稳定性的主要因素 ( 未发表资料 ) 可见, 选择合理的结晶工艺, 控制结晶条件 ( 控制结晶工艺中的 CPPs), 是解决头孢菌素诸多质量问题的关键, 也是国产仿制药 [5] 与原研药品之间的最大差异之一 2.2 制剂处方的影响普通抗生素注射剂的处方比较简单, 主要包括助溶剂抗氧剂和冻干粉针剂中适量的骨架材料等虽然通常认为普通水溶性注射剂中的助溶剂抗氧剂等对临床等效性的影响较小, 但近年来这一观念正在受到挑战如注射用美罗培南, 助溶剂碳酸钠的含量差异可导致体内肾脱氢肽酶 (DHP-1) 的活性不同, 进 [21] 而使得部分仿制药与原研药在体内疗效不等效目前国内注射用美罗培南标准尚未对碳酸钠的含量进行控制, 而制剂中的碳酸钠含量偏高, 还可导致有关物 [22] 质聚合物色差等指标的偏高注射用头孢孟多酯钠由美国 Lily 公司研发, 于 1978 年上市, 原研产品为头孢孟多酯钠与 5% 碳酸钠的混粉国内仿制时, 更多的将碳酸钠认为是助溶剂由于头孢孟多酯钠在水中的溶解度良好, 且含碳酸钠的产品更不稳定, 故目前国内的注射用头孢孟多酯钠大多不含碳酸钠然而, 原研企业在研发阶段就证明, 头孢孟多酯钠在贮存中易发生水解形成头孢孟多, 导致溶解时溶液的 ph 下降, 可能引起溶液浑浊在产品中加入碳酸钠或氨基丁三醇可 [23] 以改善溶液的浑浊对不同处方的制剂的系统评价分析表明, 含碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠虽然其杂质的增加速率相对较快, 但两种处方的差异并不十分明显 ; 含碳酸钠制剂的溶液澄清度更不易变化 ; 溶液澄清度的不合格率与不良反应例数呈正相关, 含 5% 碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠的总不良反应例数远低于不含碳酸钠的制剂提示注射用头孢 [24] 孟多酯钠与 5% 碳酸钠的混粉产品更合理注射用阿奇霉素系在阿奇霉素原料水溶液中与适宜的酸成盐溶解, 再经冷冻干燥而成原研药采用柠檬酸为成盐剂, 而国内仿制药除采用柠檬酸

4 外, 尚有以硫酸盐酸磷酸乳糖酸马来酸门冬氨酸等为成盐剂的工艺以杂质谱为指标考察与成盐工艺的相关性, 证明成盐剂类型工艺水平原 ( 辅 ) 料质量与产品杂质谱密切相关, 是影响产品质量的关键因素 ; 由盐酸等强酸成盐的注射用阿奇霉素, 在生产和贮存中极易降解成 3'- 去克拉定糖阿奇霉素 ( 杂质 J), 而由柠檬酸等弱酸成盐的注射用 [25-26] 阿奇霉素较稳定虽然中国药典 2015 年版已经将各类成盐剂生产的注射用阿奇霉素统一成一个标准, 通过建立有效的杂质分析方法, 设定与原研产品一致的杂质限度, 促使企业改进成盐工艺, 并有望使采用强酸等不合理成盐剂的产品退出市场, 但如何对诸多未采用柠檬酸为成盐剂的产品临床一致性进行评价, 仍亟待解决 2.3 生产工艺的影响伴随着科学的发展与制药技术的进步, 在保证药品有效性的前替下, 采用新的生产工艺替代原工艺可以提高产品的质量, 简化生产步骤等注射用头孢匹胺钠, 系由日本 Sumitomo 制药公司与 Yamanouchi 制药公司联合开发, 于 1985 年在日本上市目前国内外头孢匹胺注射剂有 3 种工艺 : 1 冻干法 : 头孢匹胺与苯甲酸钠在碳酸氢钠溶液中成盐, 经冷冻干燥后分装成注射用头孢匹胺钠 ;2 溶媒结晶法 : 头孢匹胺与适当的成盐剂成盐, 在适宜条件下结晶成头孢匹胺钠, 再分装成注射用头孢匹胺钠 ;3 混粉法 : 头孢匹胺与无水碳酸钠物理混粉, 再分装成注射用头孢匹胺, 是国内的特有工 [27-28] 艺比较 3 种工艺的产品 : 混粉法产品的固体稳定性最好, 但存在混合均匀性较难控制, 临床中可能存在成盐反应不完全溶解时间偏长等问题 ; 冻干法产品的起始杂质含量偏高, 在储存过程中最不稳定, 且作为静脉给药的注射剂, 含有的苯甲酸钠存在安全性风险 ; 溶媒结晶法产品纯度较高, 稳定性也较好原研企业首次上市时采用的是冻干工艺, 其原因在于研发的初期, 没能找到适宜的成盐剂, 故以苯甲酸钠作为成盐反应的相转移催化剂, 采用了冻干工艺生产溶媒结晶工艺通过寻找合适的成盐剂得到稳定的头孢匹胺钠晶体是对冻干工艺的改进近 10 年的不良反应情况也表明, 溶媒结晶法产品的总不良 [28] 反应例数远低于混粉法与冻干法产品目前 JP16 已经收载了溶媒结晶工艺的头孢匹胺钠 ;USP38 在注射用头孢匹胺钠各论中也不再强调产品中应含有适国内抗生素药品的质量现状胡昌勤等量的苯甲酸钠因此, 认为由溶媒结晶工艺生产的注射用头孢匹胺钠更安全, 质量更可控头孢唑林钠由日本藤泽药品株式会社开发, 于 1971 年在日本上市头孢唑林钠与水分子等作用可形成 α 型 ( 含 5 分子结晶水, 理论含水量为 15.9%) β 型 ( 含 3/2 分子结晶水, 理论含水量为 5.4%) 和 γ 型 ( 含 1 分 [29] 子结晶乙二醇 ) 等晶体头孢唑林钠的成熟生产方法有结晶脱水法冷冻干燥法和溶媒结晶法由于头孢唑林钠水合物中的水分子极易从晶格中逸出, 导致头孢唑林钠降解为保证产品的稳定性, 原研产品最初采用结晶脱水工艺 ( 先结晶成 α- 头孢唑林钠, 再减压脱水形成无定型产品 ) 生产, 因而生产成本较高后续的仿制药采用冷冻干燥法生产无定型头孢唑林钠, 虽然降低了成本, 但产品在贮存过程中澄清度易变差, 尤其是与胶塞的相容性不好时, [11,30] 更容易导致澄清度不符合中国药典的规定伴随着对头孢唑林钠水合物特性的认知, 通过完善结晶工艺, 控制贮运条件等措施, 原研企业已经不再采用结晶脱水工艺生产无定型头孢唑林钠, 而直接采用头孢唑林钠水合物 (α- 头孢唑林钠 ) 生产注射用头孢唑林钠大大的降低了生产成本日本药局方从 XIV 版 (2005 年 ) 起, 已经将头孢唑林钠 ( 无定型产品 ) 和头孢唑林钠水合物 (α- 头孢唑林钠 ) 分别收载 ; 我国也有五水头孢唑林钠产品上市头孢唑林钠水合物制剂的杂质含量, 与胶塞的相容性等均优于冻干法生产的无定型产品, 其严重不良反应的发生率也明显较 [5] 无定型产品低但对以塑料膜为包材的制剂如双室袋等, 由于包材的气密性较玻璃瓶差, 较难保证贮运期间水分子不从晶格中逸出, 因此仍采用冷冻干燥法生产的无定型头孢唑林钠为原料 3 口服抗生素制剂的关键质量问题 3.1 药物溶出行为的差异固体口服制剂在胃肠道中必须首先溶出才能被吸收并进入体循环, 药物在体内的释放和吸收直接影响其药效溶出度试验是模拟固体口服制剂在胃肠道中崩解和溶出的理想体外试验法, 不仅被用于评价 / 预测固体口服制剂的生物等效性, 还被赋予了 [31] 评价处方和制备工艺等更多的功能利用相似因子法 (f2 法 ) 比较溶出曲线的相似性是各国药品监管部门普遍采用的做法虽然不同处方的相同固体口服制剂在相同的溶出条件下, 其溶出行为可能不尽相同, 体外实验发现不同仿制药之间的溶出曲线存在

5 中国抗生素杂志 2018 年 3 月第 43 卷第 3 期差异, 也并不意味着二者在体内就一定不具有生物 [32-33] 等效性如国产阿莫西林胶囊体外至少存在两种不同的溶出特性采用计算机预测技术模拟口服具有不同释放速率 (T 85% =15~180min) 的药物在体内的吸收 (C max 和 AUC) 情况, 发现释放速率在 T 85% =45min 时, 阿莫西林胶囊同阿莫西林溶液仍具有生物等效性 ; 由于具有不同溶出特性的国产阿莫西林胶囊 45min 内的累积溶出量均可达到 85% 以上, 提示他们 [34] 在体内具有生物等效性然而, 评价性抽验数据显示, 除少数产品如头孢丙烯片分散片和胶囊与 [35] 原研药的体外溶出行为几乎一致外, 多数国产口服抗生素制剂的溶出 / 释放行为与原研制剂的差异较大表现为 4 条溶出曲线均不相似或部分曲线不相似, 且通常相同企业的产品溶出 / 释放曲线的批内均一性和批间重复性相对较差其原因在于国产制剂的处方通常与原研产品不同, 且国内企业对生产过程的控制能力相对较差, 目前部分产品甚至仍采用糖衣片 [36-40] 等相对陈旧的生产工艺因此, 虽然对国产抗生素固体口服制剂的不同溶出行为做出合理的解释与评价是当前一致性评价的重点, 但如何鼓励企业按照质量源于设计 (quality by design, QbD) 的理念, 在对生产工艺不断理解的基础上, 持续提高对生产过程的控制能力, 改进产品质量是更亟待解决的问题头孢地尼为 BCS Ⅳ 类药物, 具有低溶解性 (low solubility) 低渗透性(low permeability) 的特性, 确保其在体内的快速溶出有利于药物的吸收, 而抗生素类药物的快速吸收对治疗是有益的因此, 当前市场中的头孢地尼胶囊, 无论是原研产品还是国产仿制品, 其溶出行为均较日本橙皮书中参比胶囊的溶出行为快, 同参比颗粒剂的溶出行为相似即利用现代制剂学技术使得头孢地尼胶囊剂的溶出速率接近颗 [41] 粒剂是对原胶囊剂的有意义改进阿奇霉素为十四元环大环内脂类抗生素, 其体内的抗菌疗效主要与 AUC/MIC 比值有关, 与血药浓 [42] 度不呈直接相关虽然国产阿奇霉素片与进口产 [43-44] 品在体内生物等效, 但国产阿奇霉素片较原研样品在人工胃液中的溶出速率更快由于阿奇霉素对酸不稳定, 更多的阿奇霉素在胃液中降解成没有生物活性的去克拉定糖阿奇霉素 ( 杂质 J) [1], 这是否与阿 [45-46] 奇霉素最常见的不良反应胃肠道反应有关, 值得进一步关注 3.2 杂质谱控制的不足在药品国家标准中按杂质谱控制的理念对药品中的杂质进行控制是杂质控制的最终目标目前实施杂质谱控制的关键技术已经基本具备, 如何 [47-48] 在药品国家标准中实现杂质谱控制成为关键然而, 目前药品国家标准对口服制剂杂质谱的控制相对薄弱, 表现为部分品种如琥乙红霉素口服制剂庆大霉素口服制剂等未进行有关物质控制, 而更多的是未对与制剂工艺相关的特定杂质 (specialized impurity) 进行控制特定杂质通常是毒性杂质或与关键生产工艺相关的指针性杂质合理的确定特定杂质和杂质限度不仅能提高药品质控水平, 降低生产 / [49-50] 检验成本, 还能评价制剂工艺的优劣中检院在对阿莫西林 / 克拉维酸钾口服制剂进行评价性抽验时, 对阿莫西林 / 克拉维酸钾片剂杂质谱的分析, 确认杂质阿莫西林闭环二聚体和水解产物阿莫西林噻唑酸是与其 CQAs 密切相关的杂质生产中过筛整粒 ( 干燥 ) 环节不恰当可导致阿莫西林三水物脱水, 进而导致闭环二聚体明显增加 ; 而不合理的处方将使得口服制剂中的活性水偏高, 使得其在储 [49-50] 存期阿莫西林易水解产生阿莫西林噻唑酸以诸杂质的含量为指针, 通过聚类分析方法, 阿莫西林 / 克拉维酸钾片的杂质谱可分成 5 类 : 第 V 类样品中诸杂质的含量均较低, 为该制剂的理想情况 ; 其他 4 类样品中阿莫西林闭环二聚体 ( 杂质 10) 的含量均较高, 提示制粒干燥工艺可能存在不合理性此外, 第 IV 类样品中阿莫西林噻唑酸 ( 杂质 3) 和阿莫西林脱羧噻唑酸 ( 杂质 5 和 8) 的含量较高, 提示制剂工艺中还伴随有阿莫西林水解并受热脱羧现象的发生, 而工艺杂质 ( 杂质 9 和 13) 的含量相对较高, 提示该类产品制剂使用的阿莫西林原料的质量相对较差上述分类可进一步构成阿莫西林 / 克拉维酸钾片仿制工艺优劣的评价模型应用时通过比较仿制品的杂质谱与模型中每类杂质谱的差异, 可以初步判断生产工艺是否 [51] 理想可见, 如何将关键制剂工艺与特定杂质相关联是口服制剂杂质谱控制的关键 4 结论质量源于设计 (QbD) 的理念已被广泛应用于药品的研发生产监管等领域通过对产品 CQAs 的认知, 确认生产过程中的 CMAs 和 CPPs, 建立 CMAs CPPs 和产品 CQAs 的关系, 再通过对 CMAs 和 CPPs 的控制实现对产品 CQAs 的控制, 并实现对生产工艺的不断优化, 是 QbD 理念的核心当前国产抗生素存

6 在的各类质量问题, 追究其原因均可归结于企业未对其产品的处方工艺有深入的理解, 这不仅导致了国内企业对产品的控制能力较弱, 也导致了国内药品标准的相对落后, 而相对落后的药品标准进一步弱化了企业不断提高产品质量的欲望目前开展的仿制药质量与疗效的一致性评价工作, 其目的之一就是要唤醒企业的质量意识, 使其真正按照 QbD 的理念, 不断提高产品质量而同期开展的药品标准提高行动计划等则作为外力, 推动一致性评价工作的实施参考文献 [1] 胡昌勤. 对抗生素药品评价性抽验基本思路与方法的思考 [J]. 中国抗生素杂志, 2013, 38(1): [2] ICH Expert Working Group. Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Development Q8(R2)[EB/OL]. Switzerland:The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, 2005[ ]. guidelines/quality/article/quality-guidelines.html. [3] Yu L X. Pharmaceutical quality by design: Product and process development, understanding and control[j]. Pharm Res, 2008, 25(4): [4] 刘英, 王立萍. 庆大霉素质量标准变迁对庆大霉素质量的影响 [J]. 药物分析杂志, 2014, 34(2): [5] 张斗胜, 薛晶, 王晨, 等. 注射用头孢菌素的关键质量属性分析 [J]. 中国新药杂志, 2016, 25(22): [6] 赵霞, 胡昌勤, 金少鸿. 对考察药用丁基胶塞与药物相容性的思考与建议 [J]. 中国药事, 2007, 21(10): [7] 张宇. 药用丁基胶塞与药物相容性研究现状和展望 [J]. 天津药学, 2010, 22(1): [8] 刘言. 药品包装材料与药物相容性研究的现状及展望 [J]. 天津药学, 2013, 25(6): [9] Zhao X, Jin S H, Hu C Q. The effect of rubber closures on the haze state of ceftriaxone sodium for injection[j]. Drug Dev Ind Pharm, 2007, 33(1): [10] 薛晶, 贾燕花, 李进, 等. 头孢曲松钠的亚晶型分类及对产品质量的影响 [J]. 药学学报, 2014, 49(7): [11] 杨华山. 丁基胶塞对头孢唑啉钠粉针澄明度的影响 [J]. 广东药学院学报, 1997, 13(4): , 268. [12] 高丹玲, 刘钐, 王雅立, 等. 国产注射用头孢唑林钠质量评价 [J]. 中国抗生素杂志, 2013, 38(5): [13] 刘成红, 魏立平, 罗小茹, 等. 注射用盐酸头孢替安与胶塞相容性研究 [J]. 药品评价研究, 2014, 37(5): [14] 胡昌勤, 尹利辉, 郎雅宁. 头孢唑林钠水合物新晶体及其理化特性的研究 [J]. 药学学报, 2008, 43(8): [15] 上海新亚药业有限公司, 中国食品药品检定研究院. 头孢哌酮钠新晶型及其制备方法 : CN, [P] [16] 中国食品药品检定研究院, 上海新亚药业有限公司. 一种评价头孢哌酮钠药品稳定性的方法 : 中国, [P] [17] Xue J, Hu C Q, Yang L H, et al. Relationship between crystal form of cefoperazone sodium and its stability[j]. J Addict Res Ther, 2011, 2(4): 1-6. [18] 悦康药业集团有限公司, 中国食品药品检定研究院. 头孢曲松钠晶体的制备方法及头孢曲松钠水溶液浊度的评价方法 : CN, [P] [19] 薛晶, 张锐, 田冶, 等. 利用红外化学成像和固体核磁共振技术分析头孢呋辛赖氨酸的成盐性 [J]. 中国新药杂志, 2014, 23(16): , [20] 中国食品药品检定研究院. 一种头孢米诺钠晶体及其制备方法与应用 : CN, [P] [21] Agudelo M, Rodriguez C A, Pelaez C A, et al. Even apparently insignificant chemical deviations among bioequivalent generic antibiotics can lead to therapeutic nonequivalence: The case of meropenem[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(2): [22] 魏立平, 刘成红, 倪明, 等. 国产注射用美罗培南质量评价 [J]. 中国抗生素杂志, 2017, 42(6): [23] Indelicato J M, Wilham W L, Cerimele B J. Conversion of cefamandole nafate to cefamandole sodium[j]. Pharm Sci, 1976, 65(8): [24] 王婷婷, 洪建文, 肖慧, 等. 国产注射用头孢孟多酯钠的质量现状与处方合理性评价 [J]. 中国抗生素杂志, 2017, 42(6): [25] 张斗胜, 王晨, 刘文, 等年国产注射用阿奇霉素评价性抽验结果与质量评价 [J]. 药物分析杂志, 2010, 30(9): [26] 张斗胜, 王悦雯, 李进, 等. 国产注射用阿奇霉素杂质谱及其与成盐工艺相关性的考察 [J]. 药物分析杂志, 2011, 31(8): [27] Wang M J, Zou W B, Xue J, et al. Thermostability comparison of two solid states of cefpiramide[j]. J Anal Bioanal Techniques, 2012, 3(4): 142. [28] 李雪, 肖慧, 洪建文. 头孢匹胺注射剂的工艺合理性评价 [J]. 中国抗生素杂志, 2017, 42(6): [29] Kariyone K, Harada H, Kurita M, et al. Cefazolin, a new semisynthetic cephalosporin antibiotic. I synthesis and chemical properties of cefazolin[j]. J Antibiot, 1970, 23(3): 国内抗生素药品的质量现状胡昌勤等 [30] 严幼达, 顾惠敏, 侯惠民. 胶塞对抗生素粉针剂质量的影响 [J]. 中国医药工业杂志, 2003, 34(4): [31] 胡昌勤, 潘瑞雪. 溶出度试验评价 / 预测固体口服制剂生物等效性的研究进展 [J]. 中国新药杂志, 2014, 23(1):

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目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 2014 年安医大一附院病原菌分布及药物敏感性分析编者 : 沈继录编审 : 王中新徐元宏 1 目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 伤口引流液标本病原菌构成及药敏分析