异构体 ( 如 Δ 3 异构体 ) 立体异构体( 如对映异构体顺反异构体 ) 等这些异构体可能由起始原料引入, 在合成过程中生成, 或者在保存过程产生, 需要结合具体情况分别进行研究和控制 2.1 对映异构体由母核引入 20 世纪 50 年代末和 60 年代初,hee

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察璜太叔
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1 中国抗生素杂志 2010 年 8 月第 35 卷第 8 期综述文章编号 : (2010) β- 内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜 1 张哲峰 1 王虹 2 (1 国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京 ;2 中国医药对外贸易公司, 北京 ) 摘要 : 杂质研究是 β- 内酰胺类抗生素的重要研究内容, 与药物的安全性直接相关 β- 内酰胺类抗生素一般由微生物发酵纯化精制以及化学修饰等过程制得与一般化学合成药物相比生产过程更加复杂, 其纯度一般也较化学药品低, 而且该类抗生素对热光和湿的稳定性一般不是很好, 因此更应该对其杂质进行深入研究本文主要对 β- 内酰胺类抗生素构造异构体以及立体异构体等杂质的产生途径, 国内外对该类抗生素的质控情况等进行了介绍关键词 : β- 内酰胺类抗生素 ; 异构体 ; 质量控制中图分类号 : R 文献标示码 :A Isomeric impurity research and quality control of β-lactam antibiotics Jiang Yu 1, Zhang Zhe-feng 1 and Wang ong 2 (1 Center for Drug Evaluation FDA, Beijing ; 2 China ational Pharmaceutical Foreign Trade Corporation, Beijing ) Abstract Impurity control is a very important part for β-lactam antibiotics research, which is related to safety directly. β-lactam antibiotics are usually obtained from fermentation, purification, chemical modification and refining process. The manufacturing process of β-lactam antibiotics is more complicated than that of other chemical synthetic products, the purity is lower than chemicals, and it may not be stable to heat, light and humidity. We mainly discuss the producing routes of isomers of β-lactam antibiotics, and introduce the quality control of β-lactam antibiotics. Key words β-lactam; Isomeric impurity; Control 1 概述从结构上 β- 内酰胺类抗生素主要可分为青霉素类头孢菌素类等典型的 β- 内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯氧头孢碳头孢单环内酰胺等由于该类抗生素新结构化合物创新难度较大, 目前国家食品药品监督管理局 ( 以下简称 FDA) 受理的该类品种注册申报绝大部分属于仿制药, 或者改剂型品种 ( 化学药品注册分类 5), 少部分为在国外已经上市在国内尚未上市的品种 ( 化学药品注册分类 3), 创新药物极少上述情况表明, 目前国内在研究的绝大部分 β- 内酰胺类抗生素, 其活性成分的安全性和有效性是基本明确的 β- 内酰胺类抗生素一般由微生物发酵纯化精制以及化学修饰等过程制得与一般化学合成药物相比, 其生产过程更加复杂, 产品纯度一般也低于化学合成药品 ( 如国内外药典中多数头孢菌素的含量按纯度计算仅为 90% 或 95%, 而多数化学合成药品则为 98% 以上 ) 该类抗生素对热水分和光的稳定性一般较差, 因此注射制剂多为无菌分装的粉针考虑到其处方组成相对比较简单, 在该类抗生素的研究和技术评价中, 需要重点关注原料药的合成以及质量控制, 特别是杂质研究本文主要对 β- 内酰胺类抗生素构造异构体和立体异构体等杂质的研究及控制进行探讨 2 异构体种类及其引入途径 β- 内酰胺类抗生素可能产生的异构体包括构造收稿日期 : 作者简介 : 蒋煜, 男, 生于 1975 年, 主管药师, 从事新药评价工作 jiangy@cde.org.cn

2 异构体 ( 如 Δ 3 异构体 ) 立体异构体( 如对映异构体顺反异构体 ) 等这些异构体可能由起始原料引入, 在合成过程中生成, 或者在保存过程产生, 需要结合具体情况分别进行研究和控制 2.1 对映异构体由母核引入 20 世纪 50 年代末和 60 年代初,heehan 和 Morin 等分别制得了 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 和 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA), 见图 1 由此衍生得到了众多的半合成青霉素和头孢菌素,6-APA 分子结构中含有 3 个手性碳原子, 绝对构型为 2, 5R, 6R,7-ACA 分子结构 [1-2] 含有 2 个手性碳原子, 绝对构型为 6R, 7R 文献显示头孢菌素在贮藏过程中在 6 7 位碳上可发生差向异构化, 生成 6R,7- 异构体而失去抗菌活性, 该反应在碱性条件下更容易发生 kamoto 等 [3-4] 考察了头孢地尼在不同 p 水溶液中降解途径, 结果显示在碱性条件下更容易发生 7 位差相异构化, 生成 6R,7- 异构体, 该杂质可进一步水解生成其他杂质图 2 为英 R 1 R R 1 =R 2 =R 3 = 6-APA C 3 C 3 C 2 R 3 R 2 6 R C 2 R 4 图 1 6-APA 和 7-ACA 的结构式 Fig. 1 The structures of 6-APA and 7-ACA 1 R 1 =R 2 =R 4 = R 3 =C 2 Ac 7-ACA R 3 β- 内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜等国药典收载的头孢哌酮钠及头孢哌酮钠 6R,7- 异构体结构式产生 6,7R- 异构体的可能性较小, 目前仅在少数头孢菌素中发现该异构体由侧链引入除母核之外, 青霉素类抗生素还可由 C6 位侧链引入手性碳原子, 如 : 氨苄西林及羟氨苄西林由 6-APA 与苯甘氨酰氯 ( 羟基苯甘氨酰氯 ) 合成得到, 由后两者引入一个新的手性碳原子通过过程控制和终点控制可以有效控制终产物的光学纯度 : 如采用光学纯度较高的苯甘氨酰氯, 并制定包括光学纯度在内的内控标准 ; 以及在终产品对 - 异构体进行检查英国药典在氨苄西林钠及羟氨苄西林等品种的杂质栏中均列出了该 2 种由 C6 位侧链引入的 - 异构体, 并列出了 D- 苯甘氨酸的结构图 3 为氨苄西林钠和氨苄西林 - 异构体的结构式将 7-ACA 分子结构 C3 位上的乙酰氧甲基用其 [5] 他侧链取代, 可以得到一系列高级中间体, 如 7-ADCA GCLE,7-TMCA 7-TDA 等上述中间体的质量对下游产品质量可产生明显影响需要注意的是, 不同品种的侧链光学异构体对产品临床使用的影响有所不同, 因此具有不同的质控要求如对于羧苄西林钠和替卡西林钠 ( 图 4), C6 位侧链也引入一个新的手性碳原子, 但由于与手性碳相连的氢原子比较活泼, 很容易发生差向异构化, 而该两种药物侧链的立体化学异构对药物疗效并无重要影响, 因此侧链的 R 构型均作为药物的 C 3 头孢哌酮钠 C 2 a C 3 C 3 C 2 a C 3 头孢哌酮钠 6R,7- 异构体图 2 头孢哌酮钠及头孢哌酮钠 6R,7- 异构体结构式 Fig. 2 The structures of cefoperazone sodium and its 6R,7-isomer 2 Ca C 3 C 3 2 Ca C 3 C 3 氨苄西林钠 - 异构体氨苄西林钠图 3 氨苄西林钠及其 - 异构体结构式 Fig. 3 The structures of ampicillin sodium and its -isomer

3 中国抗生素杂志 2010 年 8 月第 35 卷第 8 期有效成分而对于哌拉西林钠 ( 图 5) 美洛西林在 C6 位侧链引入的 - 异构体则需要进行控制对于第一代头孢菌素, 在 C7 位侧链引入苄氨基, 需对新引入的 - 异构体进行质控, 包括头孢氨苄头孢羟氨苄头孢克洛头孢拉定等另外, 头孢菌素在 C7 位和 C3 位侧链上也可引入新的手性碳原子对于部分口服头孢菌素, 由于在 2 位羧基上形成酯键前药, 而得到 R - 异构体该前药需经酯酶水解脱去酯键后方可发挥药效, 因此 R - 异构体均为有效成分, 如头孢呋辛酯头孢泊肟酯等 2.2 顺反异构体鉴于头孢呋辛对 β- 内酰胺酶的高度稳定性, 人们将氨噻头孢菌素的 2- 氨基噻肟与头孢呋辛中的甲氧肟基结合, 形成一系列具有顺式甲氧亚氨基以及类似结构的第三代第四代头孢菌素, 如头孢噻肟头孢唑肟头孢甲肟头孢曲松头孢唑喃头孢他啶头孢克肟头孢匹罗头孢吡肟, 头孢唑兰, 以及单环类 β- 内酰胺氨曲南等, 图 6 为头孢他啶及其 E- 异构体的结构式研究显示该顺式甲氧亚氨基结构对于抗菌活性起着重要作用, 如头孢噻肟 ( 顺式结构 ) 抗菌活性要比反式结构强 40~100 倍而顺式异构体对紫外光敏感, 头孢噻肟钠水溶液 ( m),254nm 紫外光照射 45min 有 50% 降解,4h 后损失 95%, 光降解产物主要 [6] 是反式异构体中国药典收载的头孢曲松即采用将其在紫外线照射 24h 后产生反式异构体进行系统适用性试验另外文献 [7] 显示氨曲南在 p2~5 的溶液中也有异构化反应发生, 所以需在配制后立即使用此外, 文献报道在碱性条件下 C7 位侧链甲氧亚胺键 [1] 也可能发生顺反异构现象, 如头孢地尼头孢克肟头孢他啶等 2.3 构造异构体 β- 内酰胺类抗生素可能产生的构造异构体主要为 Δ 3 异构体, 由构效关系知道,Δ 3 头孢烯类头孢菌素是无活性的该异构体主要通过三条途径产生 : 由起始原料引入在合成 7-ADCA 过程中, 在扩环过程容易产生 [8] 7-ADCA Δ 异构体 ( 图 7) 当使用含该杂质的 7-ADCA 为起始原料合成各种头孢菌素时, 对下游产品质量出现明显影响如, 头孢氨苄以及头孢羟氨苄分别为 7-ADCA 与苯甘氨酸和 7-ADCA 与对羟基苯甘氨酸缩合而成, 研究显示二者可能含有的杂质包括 7-ADCA 7-ADCA Δ 异构体, 头孢氨苄 Δ 异构体 ( 或头孢羟氨苄 Δ 异构体 ), 见图 8 因此如果 7-ADCA 质控水平较低可能导致终产物有关物质不合格, 需要再次进行重结晶增加了纯化难度, 降低了产率, 增加了生产成本在合成过程中引入如部分第三代或第四代头孢类抗生素在头孢母核 C 3 位引入季铵杂环, 由于离去效应, 该步反应是产生 Δ 3 异构体的关键步骤典型的品种包括头孢他啶, 头孢吡肟等合成过程中引入 Δ 3 异构体的含量受多种因素影响, 如化合物结构, 反应的路线关键步骤使用的试剂种类试剂加入顺序, 以及反应温度等例如 [10] 在合成头孢吡肟的过程中 ( 图 9), 母环引入 - 甲基吡咯烷的反应可以同时生成 Δ 3 /Δ 2 异构体, 其中 Δ 3 异图 4 Fig. 4 Ca * Ca C 3 C 3 * 为异构位置替卡西林钠 R 异构体结构式 The structure of ticarcillin sodium 3 C Fig. 5 Ca C 3 C 3 图 5 哌拉西林钠结构式 The structure of piperacillin sodium 2 3 C 3 C C2 C 2 头孢他啶 C 3 C C2 头孢他啶 E- 异构体图 6 头孢他啶及头孢他啶 E- 异构结构式 Fig. 6 The structure of ceftazidime and its E-isomer C 2

4 构体的含量与合成路线是先 3 位取代后 7 位酰化或先 7 位酰化后 3 位取代以及反应的具体工艺条件如反应溶剂, 反应温度等密切相关如果对工艺中不做控制, 产生的 Δ 3 异构体可能高达 30% 而如果采用先 3 位取代后 7 位酰化的合成路线, 并使用二苯甲基作为 2 位羰基或 7 位氨基的保护剂, 则可大大降低终产物中的 Δ 3 异构体, 如果使用 TMI 作为 C3 位乙酰氧基离 R R + B C CiMe 3 B CiMe 3 R R CiMe 3 CiMe 3 图 7 7-ADCA Δ 异构化的可能机理 Fig.7 The possible Δ-isomerization mechanism of 7-ADCA 1:7-ADCAΔ 3 异构体 ;2:7-ADCAΔ 2 异构体 ; 3: 头孢氨苄 Δ 3 异构体 ;4: 头孢氨苄 Δ 2 异构体图 8 头孢氨苄可能含有的杂质 Fig. 8 The possible impurity of cefalexin β- 内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜等去反应试剂, 并控制反应有机溶剂, 也可控制 Δ 3 异构体的含量当使用 Freon TF 作为反应溶剂时, 由于 Δ 2 异构体在该有机溶剂中溶解度很低, 在反应过程中一旦生成得到 Δ 2 异构体, 立即从溶剂中沉淀析出, 使反应向 Δ 2 异构化转移而极大程度地降低了生成 Δ 3 异构体的可能性同时可以利用常规色谱柱和洗脱方法检出 Δ 3 [10] 异构体由头孢菌素中间体 GCLE 生成 C 3 位硫甲基中间体时, 可能得到 Δ 3 和 Δ 2 异构体的混合物, 而且 Δ 3 异构体的含量与合成过程中使用的缩合剂种类密切相关在保存过程中降解产生 [1] 如 : 头孢泊肟酯头孢呋辛酯, 头孢克洛等部分口服头孢菌素在 C-2 位羧酸基酯化形成前体药物研究认为当头孢菌素在 2- 位羧基存在吸电子基团时, 容易产生 Δ 异构现象, 该反应受碱催化, 在较高的 p 值或者高温条件下更容易发生, 而当 2- 位为 [11, 13] 羧酸根时, 在相同条件下则不会产生 Δ 异构化 [11] Fabre 等利用 3- 酯头孢唑林进一步对异构化的机理和影响条件进行了研究, 并探讨了可能的降解途 [12] 径 ( 图 10) 对于头孢克洛, 除 6,7 位结构外,Δ 异构体是头孢克洛在固态下的主要降解产物 3 分离分析方法目前主要采用 PLC/UV PLC/DAD LC/M 等液相方法对 β- 内酰胺类抗生素异构体等杂质进行研究和检验, 相关研究信息和报道较多采用胶束电动毛细管色谱毛细管区带电泳, 近红外光谱法等对杂质进行研究和控制的报道也逐渐增加头孢哌酮钠在 C7 位侧链上引入手性碳原子后, 可形成 R 或 - 异构体, 其中 - 异构体的抗菌活性要远远弱于 R- 异构体, 中国药典在头孢哌酮钠含量测 CTM Ac TMT TM Me I - CTM TM -TMAc + CTM I- 图 9 合成头孢吡肟产生 Δ 3 异构体的可能机理 Fig. 9 The possible Δ 3 -isomerization mechanism during synthesis cefepime Fig. 10 R CTM B C- C- -B + R CTM R CTM 图 10 头孢菌素在碱性条件下异构化的可能机理 The possible isomerization mechanism of cephalosporin in alky condition

5 中国抗生素杂志 2010 年 8 月第 35 卷第 8 期定时采用 - 异构体对照品进行了系统适用性试验研究显示如果合成工艺控制得当, 可有效控制 - 异 [14] 构体的含量张慧文等采用胶束电动毛细管色谱法, 以十二烷基硫酸钠 (D) 胶束为准固定相, 对头孢哌酮与其 - 异构体等杂质进行了研究和控制另外, 头孢哌酮钠在 C3 位可形成同分异构体, 即日抗基所称副产物 II, 质量标准中控制限度 1.5% 需要注意的是, 头孢哌酮常有一未知杂质容易被误为认为是 - 异构体, 但是其 UV 吸收与 - 异构体不同, 可采用二极管阵列检测器进行鉴别或者控制中国药典对头孢曲松钠有关物质的控制方法是将其经紫外线照射 24h 后, 产生 E- 异构体, 用 PLC 法, 在 254nm 条件下进行系统适用性试验以及杂质控制英国药典采用 E- 异构体对照品, 用 PLC 法对其进行控制目前, 关于头孢菌素 Δ 3 异构现象较多, 如由中国药品生物制品检定所胡昌勤等老师编著的高效液相色谱法在抗生素质控分析中的应用 [9] 一书中, 在头孢氨苄头孢他啶头孢呋辛酯等多个品种均可采用 PLC 法对 Δ 3 异构体进行分离和检查有报 [15-16] 道采用 PLC 法, 对头孢菌素的重要合成中间体 GCLE 的 Δ 3 异构体进行检查采用胶束电动毛细管色谱 (MECC) 法对头孢克洛 Δ 3 [17] 异构体进行了研究姜 [18] 恩铸等采用 PLC/DAD 法对头孢他啶 Δ 3 异构体进 [19] 行了研究赵玲等采用 LC/M/M 法对盐酸头孢吡肟的 Δ 3 异构体进行了控制 4 质量控制美国 FDA 已经制定了关于开发立体异构体新药的相关政策, 也出台了相关技术指导原则我国也正在拟定手性药物药学研究等相关技术指导原则, 研究者可参考相关要求, 并结合药物的结构特点理化性质合成工艺等进行研究目前对于 β- 内酰胺类抗生素, 在进行异构体研究过程中需要注意以下几方面内容 :1 合成工艺 : 对于引入手性碳原子的起始原料 6-APA 7-ACA 7-ADCA 以及 GCLE 等, 或者引入手性碳原子的合成中间体如 D- 苯甘氨酸 D- 对羟基苯甘氨酸等, 需要建立光学纯度的控制方法 ; 对于通过不对称合成反应得到的手性碳原子, 需要建立生产工艺以及关键中间体光学纯度的质控方法 2 结构确证 : 需要注意对立体构型的研究, 以及针对双键顺反结构进行规范解析否则在缺少相关研究信息的情况下, 难以进行正确判断可以结合比旋度红外核磁共振 ( 二维谱如 CY 谱 E 谱等 ) 等分析方法进行综合研究, 并与上市品或者文献数据进行比较, 必要时应采用单晶 X 射线衍射分析以确证绝对构型在确证立体构型时, 应充分利用从制备工艺中所获取的信息, 为结构确证提供必要的线索 3 质量研究和质量标准 : 需要重视对控制光学纯度的项目如比旋度具立体专属性的鉴别项异构体杂质检查等进行研究 ; 在制定质量标准时, 也要注意纳入控制光学纯度的项目 4 稳定性研究 : 设置考察项目时要重视对光学异构体和顺反异构体的考察由于 β- 内酰胺类抗生素发生顺反异构的程度受光照等因素影响, 更应该在具有相关结构的部分抗生素影响因素试验中增加针对性项目各国药典已经对部分品种的 Δ 3 异构体进行了控制, 如 : 英国药典纳入的头孢克洛头孢西丁, 头孢他啶在有关物质项中均采用 Δ 3 异构体对照品进行了系统适用性试验, 并且均规定各单个杂质 ( 包括 Δ 3 异构体在内 ) 不得超过 0.5% 对于头孢呋辛酯, 该版药典将其在溶液状态下于 60 保持 1h, 以产生 Δ 3 异构体确定 PLC 图谱中的保留时间, 限度控制为不超过 1.5% 该版药典纳入的头孢氨苄杂质栏中列出了 Δ 3 异构体结构, 并且规定除 7-ADCA 外的其他单个杂质均不得超过 1.0% 美国药典(UP) 在头孢他啶含量测定时采用 Δ 3 异构体对照品进行了系统适用性试验日本药局方 JP XV 对头孢替坦, 控制 Δ 3 异构体不超过 0.5% 中国药典 2010 年版在头孢克洛有关物质项中采用杂质对照品法对 Δ 3 异构体进行了控制, 限度为各杂质均不得超过 0.5%, 对于头孢呋辛酯也采用英国药典相同方法进行质控以前国内研究单位在研制头孢菌素时, 容易忽视对 Δ 异构体的研究, 在质量标准中也基本未进行控制, 想比之下国外对其的质控要求更高如 : 头孢泊肟酯, 国内多数研究单位制订的有关物质总限度为不超过 4%, 未对单个杂质进行控制而国内某药检所对某国外企业样品进行检验后可知,Δ 3 异构体是本品的主要杂质, 结合相关信息可以知道样品中该异构体的含量可达到 3% 左右又如盐酸头孢吡肟, 某国外企业生产的盐酸头孢吡肟对照品对 Δ 3 异构体的控制限度为 2.5%, 实测值为 0.05%, 而国内研究单位最初多未对其进行研究虽然进口品注射用盐酸头孢吡肟未对 Δ 3 异构体进行单独控制, 但是经查询资料后可以知道, 该杂质与原料药生产工艺过

6 β- 内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜等程明显相关, 在保存过程中基本不发生异构现象, 因此如果对盐酸头孢吡肟原料药 Δ 3 异构体进行了控制, 在无特殊情况下, 制剂中该杂质的含量水平应基本能得到控制 5 小结 β- 内酰胺类抗生素是我国临床应用较大的一类抗生素, 但是与国外发达国家的该类抗生素相比, 国内产品无论是在生产工艺, 还是在质量控制等方面, 仍存在一定的差距此类品种引入有关物质特别是异构体的途径和机理均非常复杂合成起始原料合成工艺光湿热等均可能是引入异构体的因素, 产生异构体的可能性与合成路线工艺以及保存条件等密切相关上述因素给研究工作带来较大困难目前国内研发单位申报的 β- 内酰胺类抗生素多为国外已经上市产品对于此类品种, 保证与上市品物质基础相同质量特征一致, 是保证生物等效并进一步保证临床等效的前提条件而对于原料药, 即使是仿制品种, 如果合成路线不同, 或者合成工艺 ( 温度溶剂, 反应时间等 ) 不同, 其产生的杂质种类和含量均可能与上市产品不同, 甚至可能有较大差异由于不同种类杂质的药理毒性活性不尽相同或有较大差异, 在这种情况, 仅仅保证产品与被仿品在杂质总量上保持一致, 并不能完全保证两个产品在安全性方面等效或可替换尚需要结合具体产品的结构特征理化性质以及合成工艺, 对可能产生的杂质 ( 包括异构体 ) 进行充分研究, 并在此基础之上结合安全性研究数据制订合理的质控方法致谢 : 中国药品生物制品检定所胡昌勤教授对本文进行过指导, 特此感谢参考文献 [1] 陈兆坤, 胡昌勤. 头孢菌素类抗生素的降解机制 [J]. 国外医药抗生素分册, 2004, 25(6): [2] 胡敏, 胡昌勤, 刘文英. LC/M 鉴定头孢菌素降解物结构 [J]. 药物分析杂志, 2005, 25(3): [3] kamoto Y, Kiriyama K, amiki Y, et al. Degradation kinetics and isomerization of cefdinir, a new oral cephalosporin, in aqueous solution.1[j]. J Pharm ci, 1996, 85(9): [4] kamoto Y, Kiriyama K, amiki Y, et al. Degradation kinetics and isomerization of cefdinir, a new oral cephalosporin, in aqueous solution. 2. ydrolytic degradation pathway and mechanism for beta-lactam ring opened lactones[j]. J Pharm ci, 1996, 85(9): [5] 侯钰, 张越等. 头孢菌素类半合抗的高级中间体 [J]. 精细与专用化学品, 2002, 12(3/4): [6] Lerner D A, Bonnefond G, Fabre, et al. Photodegradation paths of cefotaxime[j]. J Pharm ci, 1988, 77(8): [7] Florey K. Analytical profiles of drug substances.volume 17[M]. America:Academic Press Inc.1988: 1. [8] 张方丽. 头孢菌素类抗生素中间体 7-ADCA 合成工艺研究 [D]. 天津大学硕士学位论文, [9] 胡昌勤. 高效液相色谱法在抗生素质控分析中的应用 [M]. 北京 : 气象出版社, [10] Walker D G,Brodfuerhrer P R, et al.use of bistrimethylsilylated intermediates in the preparation of semisynthetic 7-amino-3-substituted-cephems. Expedient ynthesis of a new 3-[(1-Methyl-1-pyrrolidinio)methyl] cephalosporin [J]. J rg Chem, 1988, 53(5): [11] Fabre, Ibork, Lerner D A. Photoisomerization kinetics of cefuroxime axetil and related compounds[j]. J Pharm ci, 1994, 83(4): [12] Richter W F, Chong Y, tealla V J. n the mechanism of isomerization of cephalosporin esters[j]. J Pharm ci, 1990, 79(2): [13] Dorman D E, Lorenz L J, ccolowitz J L, et al. Isolation and structere elucidation of the major degradation products of cefaclor in the solid state[j]. J Pharm ci, 1997, 86(5): [14] 张慧文, 胡昌勤, 杭太俊. 胶束电动毛细管色谱法分析头孢哌酮与其 - 异构体等杂质 [J]. 色谱, 2007, 25(5): [15] 戎晓娟, 肖丹, 王炜等. 头孢菌素中间体 GCLE 的主要相关杂质研究 [J]. 中国抗生素杂志, 2009, 34(3): [16] 肖丹, 杨红, 戎晓娟, 等. 反相高效液相色谱法测定 GCLE 含量及有关物质 [J]. 中国抗生素杂志, 2009, 34(5): [17] 张慧文, 胡昌勤, 杭太俊. 胶束电动毛细管色谱法分析头孢克洛与 Δ-3 头孢克洛的可行性探讨 [J]. 药物分析杂志, 2009, 29(3): [18] 姜恩铸, 胡昌勤. 高效液相色谱法测定头孢他啶的含量及杂质 [J]. 色谱, 2008, 26(1): [19] 赵玲, 郭继芬, 张爱军等. 利用 LC/M/M 法快速鉴定盐酸头孢吡肟中的同分异构体杂质 [J]. 药学学报, 2005, 40(4):

种发酵条件和工艺过程的控制来把握产品质量与直接调控化学反应相比这种间接的过程控制方式在把握药品质量方面具有相对较大的风险和难度导致抗生素杂质谱较一般化学合成药更加复杂即使是半合成抗生素起始物为微生物发酵产物与一般的化学合成品相比也具有纯度低组分复杂分子结构中活泼基团如羟基

种发酵条件和工艺过程的控制来把握产品质量与直接调控化学反应相比这种间接的过程控制方式在把握药品质量方面具有相对较大的风险和难度导致抗生素杂质谱较一般化学合成药更加复杂即使是半合成抗生素起始物为微生物发酵产物与一般的化学合成品相比也具有纯度低组分复杂分子结构中活泼基团如羟基网络出版时间 201-06-29 1:2 网络出版地址 http://wwwcnkinet/kcms/detail/1120r201062912019html! "#$%&% '()*$+ (- %/ 0*)1& 2 62 2 9 #新药申报与审评技术# 抗生素杂质研究与控制的策略探讨张哲峰!蒋!煜!马!磊!李雪梅! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心"北京 $###'6$!!! 摘要"!药品中的杂质可能与临床不良反应相关"因此杂质研究