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1 4 doi 0.99/j.issn J South Med Univ, 04, 4(8): 4-9 临床研究复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎的效果及安全性的 meta 分析陈建蓉, 王霁, 秦天强, 黄艳, 李静四川大学华西医院循证医学与临床流行病学教研室, 四川成都 004 摘要 : 目的系统评价复方甘草酸苷 (SNMC) 治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性方法计算机检索 EMBASE MEDLINE CNKI CBM, 从建库至 0 年月, 纳入 SNMC 治疗慢性乙肝的随机对照试验 (RCT) 两名评价者独立筛选试验; 提取资料和按照 Cochrane 评价者手册评价偏倚风险 Meta- 分析采用 RevMan 5. 软件结果纳入篇 RCT, 共 75 例患者 Meta 分析显示 :SNMC 可改善患者肝功能 ALT(MD=-.,95% CI:-5.57,-.70) AST(MD=-8.70,95% CI:-5.0,-.0) TBIL (MD=-.7,95% CI:-7.,-.7) 和肝纤维化 HA(MD=-94.89,95% CI:-5.9,-4.0) LN(MD=-40.08,95% CI:-5.8,-7.78) IV-C(MD=-50.,95% CI:-.40,-7.8);PC-Ⅲ(MD=-49.7,95% CI :-7.7,-7.9) 情况, 组间差异有统计学意义试验组 HBeAg(OR=.,95% CI:.70,.94) HBV-D(OR=.0,95% CI:.70,.84) HBsAg(OR=.5,95% CI:.4,4.07) 的阴转率, 总有效率 (OR=4.7,95% CI:.,7.8) 和 ALT 复常率 (OR=.77,95% CI:.4,5.79) 均高于对照组, 差异有统计学意义结论 SNMC 治疗慢性乙型肝炎在肝功能恢复肝纤维化指标改善乙肝标志物阴转率等方面均优于对照组, 且无严重不良反应但受纳入文献质量限制, 以上结论尚需高质量临床试验进一步证实关键词 : 复方甘草酸苷 ;SNMC; 慢性乙型肝炎 ;Meta 分析 ; 系统评价 ; 随机对照试验 Efficacy and safety of Stronger Neo-Minophagen C for treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis of randomized controlled trials CHEN Jianrong, WANG Ji, QIN Tianqiang, HUANG Yan, LI Jing Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 004, China Abstract: Objective To compare the efficacy and safety of Stronger Neo-Minophagen C (SNMC) in the treatment of chronic hepatitis B. Methods We searched MEDLINE, EMBASE, CBM, and CNKI up to December, 0 to identify randomized controlled trials (RCTs) comparing Stronger Neo-Minophagen C plus other therapy versus others therapy for chronic hepatitis B. Two reviewers independently assessed the risk of bias and extracted data from the included RCTs according to the Cochrane Reviewer s Handbook Meta-analyses were performed using RevMan 5. software. Results Thirty-one trials involving 75 patients were included in the analysis. The results of meta-analyses showed that SNMC improved hepatic functions of the patients by reducing ALT (MD=-.,95% CI:-5.57,-.70), AST (MD=-8.70, 95% CI:-5.0, -.0), TBIL (MD=-.7, 95% CI: -7.,-.7), HA (MD=-94.89, 95% CI: -5.9, -4.0), LN (MD=-40.08, 95% CI: -5.8,-7.78), IV-C (MD=-50., 95% CI:-.40, -7.8), PC-III (MD=-49.7, 95% CI: -7.7, -7.9) as compared with the control group. The seroconversion rate of HBeAg (OR=., 95% CI:.70,.94), HBV-D (OR=.0, 95% CI:.70,.84), HBsAg (OR=.5, 95% CI:.4, 4.07), total response rate (OR=4.7, 95% CI:., 7.8), and ALT normalization rate (OR=.77, 95% CI:.4, 5.79) were all significantly higher in the combined therapy group than in the control group. Conclusion SNMC plus other therapy is more effective than other therapy alone in improving the hepatic function and hepatic fibrosis and increasing hepatic seroconversion rate in patients with chronic hepatitis B without causing serious adverse events. But considering the low quality of the included studies, the results should be interpreted with caution and awaits further confirmation by high-quality, large-scale RCTs. Key words: Stronger Neo-Minophagen C; chronic hepatitis B; meta-analysis; systematic review; randomized controlled trials 慢性乙型病毒性肝炎 (chronic viral hepatitis B, CHB) 是严重危害人类的疾病之一, 全球约有.5~4 亿的慢性乙肝病毒感染者, 每年约有 0 万人死于慢性乙肝 [-] 相关疾病, 其中 75% 的感染者分布在亚太地区, 而我 [] 国有. 亿乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 携带者收稿日期 : 作者简介 : 陈建蓉, 在读硕士研究生, @qq.com 通信作者 : 李静, 教授, 博士, 硕士研究生导师, lijing8@ hotmail.com 慢性乙肝的发展趋势一般是 : 慢性乙肝肝硬化肝癌 [4] 肝衰竭 009 年美国肝病学会与 0 年亚太肝病 [5] 学会制定的慢性乙肝治疗指南明确指出, 短期治疗目标为抑制病毒复制, 减轻肝炎活动性, 促使 HBsAg 消失, 脱氧核糖核酸 (HBV-D) 转阴, 血清丙氨酸转移酶 (ALT) 复常 ; 长期治疗目标为减少和防止肝脏失代偿肝硬化肝癌及其并发症的发生, 从而改善生存质量和延长存活时间治疗慢性乙型肝炎的药物主要针对病毒持续复制

2 J South Med Univ, 04, 4(8): [] 和机体免疫两个方面复方甘草酸苷(stronger neominophagen C,SNMC; 中文商品名 : 美能, 日本米诺发源制药株式会社生产, 深圳健安医药公司代理 ) 是由甘草酸单铵半胱氨酸甘氨酸等组成的复方制剂, 具有抗炎保护肝细胞膜, 降低 ALT 天冬氨酸转移酶 (AST) 谷氨酰转肽酶 (GGT) 水平, 抑制 HBsAg 分泌, 间接抗病 [7] 毒作用有关 SNMC 治疗慢性乙肝的临床研究虽已很多, 但由于试验设计质量不一, 样本含量均较小, 对其治疗慢性乙肝的疗效和安全性缺乏系统全面的评价为此, 本研究采用系统评价和 Meta- 分析方法评估 SNMC 治疗慢性乙肝的疗效及安全性, 以期为临床应用提供科学证据资料与方法. 纳入与排除标准.. 研究类型纳入所有涉及 SNMC 治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验 (randomized controlled trials, RCTs).. 研究对象入选者按 000 年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的慢性乙型肝炎诊断标准分型分期, 排除甲型肝炎 (HAV) 丙型肝炎 (HCV) 丁型肝炎 (HDV) 戊型肝炎 (HEV) 以及重叠感染患者.. 干预措施试验组为 SNMC+ 其它治疗, 对照组为其它治疗, 其它治疗包括保肝治疗 ( 如维生素 B 维生素 C 门冬氨酸钾镁复方益肝灵促肝细胞生长素硫普罗宁丹参甘利欣和博尔泰力等 ); 抗病毒治疗 ( 如阿德福韦酯拉米夫定干扰素膦甲酸钠恩替卡韦和可苷等 )..4 结局指标疗效指标包括肝功能指标如 ALT AST 总胆红素 (TBIL); 肝纤维化指标如透明质酸 (HA) 层粘蛋白 (LN) IV 型胶原 (IV-C) Ⅲ 型前胶原肽 (PC-Ⅲ); 血清标志物如 HBsAg 乙肝病毒的 HBV-D 等改变情况 [8-9] 疗效指标为分类变量时的判断标准为 : 显效 : 症状消失或基本消失, 黄疸消退或基本消退, 肝功能恢复或接近正常, 肝纤维化指标较治疗前检测值下降超过 0%; 有效 : 临床症状显著改善, 肝功能改善达 50% 以上, 肝纤维化改善达 40% 以上 ; 无效 : 症状体征无变化, 肝功能肝纤维化指标均无改善或出现严重并发症总有效率 = 显效率 + 有效率不良反应为纳入研究报道的 SNMC 治疗期间的各种不良反应..5 排除标准发表语种为英文和中文以外的文献动物实验药厂不明或不符合乙肝合并其它疾病特殊人群的乙肝治疗 ( 婴幼儿和孕妇 ) 符合纳入标准但数据无法提取者. 文献检索使用中文检索词复方甘草酸苷美能慢性乙型肝炎慢性乙肝和英文检索词 Stronger Neo- Minophagen C SNMC chronic hepatitis B glycyrrhizin glycyrrhizic acid 制定检索式, 检索数据库包括荷兰医学文摘 (EMBASE) 美国医学索引 (MEDLINE) 中国期刊全文数据库 (CNKI) 中国生物医学文献数据库 (CBM), 检索从建库至 0 年月止 CNKI 检索式为 [SU=' 慢性乙型肝炎 ' OR TI=(' 慢性乙型肝炎 '+' 慢性乙肝 ')) AND(SU=' 复方甘草酸苷 ' OR TI=(' 复方甘草酸苷 '+' 复方甘草甜素 '+' 美能 ')],MEDLINE 检索式为 ("Glycyrrhetinic Acid"[mh] OR SNMC[tw] OR Glycyrrhizin[tw] OR "Glycyrrhizic Acid"[tw]) AND ("Hepatitis B, Chronic"[mh] OR "chronic hepatitis B" [tw]), 检索式根据不同数据库的特征进行微调文献包括来自 SNMC 厂家的文献, 并追踪检索文献的参考文献相关综述, 尽量降低漏检率. 文献筛查由两名研究人员根据纳入和排除标准独立筛选所有检索到的文献, 不同意见由双方讨论解决, 必要时由第三方仲裁具体筛选流程遵照 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews And Meta-Analyses (PRISMA) [0] 的指导原则.4 文献质量评价根据 Cochrane Reviewer's Handbook 5..0 版偏倚 [] 风险评估标准评价纳入 RCT 的方法学质量, 评价条目包括 : 随机分配方案产生分配方案隐藏对研究对象和治疗方案实施者采用盲法对研究结果测量者采用盲法数据的完整性选择性报告结果和其它偏倚共计 7 条, 每一条作出是 ( 低度偏倚 ) 否 ( 高度偏倚 ) 和不清楚 ( 缺乏相关信息或偏倚情况不确定 ) 的判断.5 统计方法采用 RevMan 5. 软件进行统计分析采用 χ 检验评估各试验间的异质性, 当 P>0., 表示各研究间异质性无统计学意义, 采用固定效应模型 (fixed effects model) 进行 meta 分析 ; 若 P 0., 表示各研究间异质性有统计学意义, 先分析产生异质性的可能原因, 如纳入研究在临床特征和方法学上无明显差异则采用随机效应模型 (random effects model) 进行 Meta 分析 Meta 分析时二分类变量用 Mantel-Haenszel 法合并效应量, 连续性变量用 Inverse-Variance 法合并效应量结果. 文献检索结果从数据库检出 78 篇相关文献,SNMC 厂家提供 4 篇相关文献文献筛选流程见图, 最终纳入合格 RCT 篇. 纳入研究基本特征纳入研究基本特征见表篇文献共纳入 75

3 J South Med Univ, 04, 4(8): CBM: 97 CNKI: 7 EMBASE: MEDLINE: Total: 78 个病例, 试验组 45 例, 对照组 8 例其中针对重型乙肝治疗的研究篇, 试验组例, 对照组例对照组单用保肝药治疗的有 7 个研究, 单用抗病毒药治疗的有个研究, 保肝药联合抗病毒药治疗的有个研究 SNMC 剂型主要以注射液为主, 其中 9 个研究使用 [8, 9, -7, 9] [8, 0-4] 注射液, 个研究先使用注射液再使用片剂, 个研究使用片剂 [5-40], 其中重型乙肝使用的剂型全部为注射液偏倚风险评估除数据完整性和选择性报道结果两个条目外, 其它均因作者报告的信息不全难以判断. 慢性乙型肝炎肝功能改善情况项研究报道了 ALT 变化各研究间有统计学异质性, 随机效应模型 Meta 分析显示试验组 ALT 下降幅度大于对照组, 差异有统计学意义 ALT(MD=-., 95% CI:-5.57,-.70)( 图 ) 9 项研究报道了 AST 变化, 项研究报道了 TBIL 变化, 结果显示试验组改善情况均优于对照组 ( 表 ).4 慢性乙型肝炎肝纤维化改善情况 9 项研究报道了 HA 变化各研究间有统计学异质性 (,I =98%), 随机效应模型 Meta 分析显示试验组 HA 下降幅度大于对照组 (MD=-94.89,95% CI:-5.9,-4.0), 差异有统计学意义 8 项研究报道了 LN 和 IV-C 变化,8 项研究报道了 PC-Ⅲ 变化, 试验组改善情况均优于对照组 ( 表 ) Supplemented by pharmaceuticalc ompany: 4 Potential relevant full-texts evaluated: 8 图文献筛选流程图 Fig. Flow chart of study selection. Duplicates removed: 8 Excluded based on titles Excluded: 5 Not SNMC: 9 and abstracts: 0 Unqualified controls: 9 Others: 8 RCTs included in systematic review:.5 慢性乙型肝炎血清标志物阴转率项研究报道了 SNMC 治疗慢性乙型肝炎的 HBeAg 阴转率, 各研究间无统计学异质性 (P=0.8,I = 0%), 固定效应模型 Meta 分析显示试验组 HBeAg 阴转率高于对照组 (OR=.,95% CI:.70,.94), 差异有统计学意义 5 项研究报道了 HBV-D 阴转率,7 项研究报道了 HBsAg 阴转率, 试验组均优于对照组另外, 分别有 9 项研究及 0 项研究报道了 SNMC 治疗慢性乙型肝炎的 ALT 复常率及治疗总有效率, 试验组均优于对照组 ( 表 ). 慢性重型乙型肝炎治疗结果肝功能方面,5 项研究报道了 ALT 变化各研究间有统计学异质性 (,I =9%), 随机效应模型 Meta 分析显示, 试验组 ALT 下降幅度大于对照组 (MD=-7.78,95% CI:-.08,-.48), 差异有统计学意义 ; 项研究报道了 TBIL 变化 (MD=-08.95,95% CI:-.9,-85.98), 结果显示试验组改善情况均优于对照组 4 项研究报道了 AST 变化 (MD=-5.4,95% CI:-80.,0.0), 组间差异无统计学意义肝纤维化方面, 只有一个研究报告了 HA LN IV-C PC-Ⅲ 4 个指标结果显示 : 试验组 HA LN PC- Ⅲ 差异有统计学意义, 下降幅度均大于对照组,IV-C 变化无统计学意义个研究报告总有效率 (OR=.5,95% CI:., 4.0),4 个研究报告死亡率 (OR=0.8,95% CI:0., 0.9), 试验组总有效率优于对照组, 死亡率低于对照组, 差异均有统计学意义.7 不良反应纳入研究中 4 篇文献未报道不良反应,0 篇文献报告无不良反应,7 篇文献报告有不良反应 8 例使用该药的患者 [9, 8,, 5, 8, 0, 8] 其中出现假性醛固酮症 (Pseudoaldosteronism):4 例低血钾 [5, 8],7 例血压上 [8,, 5, 8, 0] [8,, 5, 8, 0] 升 ; 例出现面部或下肢浮肿等另外例出现注射部位疼痛讨论. 机制慢性乙型肝炎由于过强的细胞免疫和体液免疫, 或者肠源性内毒素激活导致各种炎性因子释放, 最后大量肝细胞缺血坏死凋亡, 即发展为重症乙型肝炎, 如果不积极控制将会进展为肝衰 SNMC 对类固醇代谢酶有强亲和力, 可以抑制类固醇激素在肝脏中的灭活, 减缓类固醇的代谢速度, 故有类皮质激素的非特异性抗炎抗免疫作用, 但是无肾上腺皮质激素的严重副作用 [7,, 4-4] 它能减轻肝细胞的充血水肿渗出坏死, 还能抑制肿瘤坏死因子组织间粘附分子白介素主要组织相

4 J South Med Univ, 04, 4(8): 表纳入研究基本特征表 Tab. Characteristics of the included studies Study (year) No. of patients T/C E # Interventions C Therapy duration (month) Follow-up time (month) Bai X (00) Chang Q (007) Chen M(00) Fu Y(007) Gong Y(007a) 75/75 44/8 /8 7/0 4/4 salvia miltiorrhiza adefovir dipivoxil Ruangantang, Fufangyiganling foscarnet sodium, tiopronin, salvia miltiorrhiza,.5 Gong Y(007b) 4/4 lamivudine, tiopronin, salvia, miltiorrhiza, Han Z(00) Hou Z(008) 4/40 50/50 ligustrazine fresh frozen plasma, human serum albumin Kou Y(00) Li Q(009) Li Z(004) Lin W(009) Liu Z(005) Liu Y(009) 4/4 5/5 54/5 40/40 4/ /0 $ $ matrine injection entecavi marine injection adefovir dipivoxil adefovir dipivoxil Liu C(005) Qiu J (005) Ren J (008) Shang G (009) Shen B (00) Shi W (00) Song X (00) Wang K (00) Wang L (00) /7 45/4 /5 47/ / 49/50 44/40 50/4 40/40 $ $ vidarabine monophosphate lamivudine reduced glutathione tablets, tiopronin, polyene phosphatidyl choline.7.5 Wei Z (00) Yong Y (0) Yin W (00) Zhang P (00) Zhao Y (007) Zhong J (007) Zhou Z (00) Zhou X(00) 8/80 / 47/48 9/7 5/5 40/40 / / $ $ tiopronin, lamivudine lamivudine marine injection, salvia miltiorrhiza,.5 9 #: All treated with SNMC plus the drugs in the control group; *: Injection; $: Oral; : liver protection therapy; : Not available. 图 SNMC 治疗慢性乙型肝炎后 ALT 水平的改善情况 Fig. Improvement of ALT levels after SNMC treatment in patients with chronic hepatitis B.

5 8 J South Med Univ, 04, 4(8): 表 SNMC 治疗慢性乙型肝炎疗效情况 Tab. Therapeutic effects of SNMC on chronic hepatitis B Outcome No. of studies No. of patients E/C I Heterogeneity Statistics Effect size AST 9 470/4 8% MD=-8.70(-5.0, -.0) TBIL 58/57 97% MD=-.7 (-7., -.7) LN 8 44/7 9% MD= (-5.8, -7.78) IV-C 8 44/7 88% MD=-50.(-.40, -7.8) PC-Ⅲ 8 4/7 97% MD=-49.7 (-7.7,-7.9) HBV-D seroconversion rate 5 59/59 0% P=0.50 OR=.0 (.70,.84) HBsAg seroconversion rate 7 9/8 0% P=0.80 OR=.5(.4, 4.07) Total effective rate 0 55/497 50% P=0.0 OR=4.7 (., 7.8) ALT normalization rate E/C: Experimental group/control group. 9 47/9 % P=0. OR=.77 (.4, 5.79) 容性复合体的生成, 诱导炎细胞的凋亡 [] 它可以通过抑制代谢酶磷脂酶 A 和脂加氧酶的活性, 抑制补体 C 经典激活途径, 减少炎性介质前列腺素白三烯等的产生 [4] SNMC 可降低血清 IL-8 TNF-α, 升高 IL-0, 这可能也是其减轻机体免疫对肝细胞损伤的机制 [9, 44] 临床应用发现常规剂量的 SNMC 注射液有护肝降酶作用, 大剂量则能发挥强有力的抑制免疫反应的作用, 促进病毒含量尽早下降 [4]. 疗效和安全性本系统评价发现,SNMC 联合其它药物治疗乙型病毒性肝炎在肝功能恢复肝纤维化指标改善乙肝标志物阴转率等方面优于单用其它药物治疗, 且未出现严重不良反应, 仅个别病例出现轻度血压血钾等变化, 经治疗后均能恢复另外, 对于 SNMC 治疗重型乙肝的疗效, 由于研究例数太少, 部分指标无统计学意义, 故还需大量的研究进行验证本研究发现, 针对肝功能和肝纤维化相关指标, 纳入研究间异质性较大 ; 而各研究的血清标志物和疗效指标间的异质性均在可接受范围由于各研究临床特征报告不完善, 影响判断异质性来源分析 8 个严重影响 [, 9, -, 4, 4, 8, 40] 异质性的研究发现, 在样本量男女比例年龄病情轻重病程长短药物联合方式结果测量方式发表年限发表杂志资金资助等方面与其它研究并无明显差异因此, 我们采用随机模型分析肝功能和肝纤维化指标. 纳入研究的偏倚风险由于纳入研究未遵循 CONSORT 规范报告随机对照试验 [45], 与研究质量相关的重要信息报告不全, 导致多数研究偏倚风险难以判断纳入研究均未描述随机分配方案产生方法是否采用分配方案隐藏对研究对象和治疗方案实施者是否采用盲法对研究结果测量者是否采用盲法等, 只能判断数据是否完整是否存在选择性报告结果因偏倚风险与研究结果的真实性和可靠性相关, 信息不全影响判断 SNMC 治疗慢性乙肝的疗效和安全性.4 本研究的局限性本研究纳入文献全部为中文文献, 主要原因是亚太地区是乙型肝炎的高发地区, 欧美地区以丙型肝炎治疗为主, 而其他使用该药的国家主要是日本, 该国文章也未查到符合本研究纳入标准的文献所纳入的研究多为小样本单中心研究, 研究设计和实施也因信息报告不全影响判断, 特别是对异质性产生原因的判断.5 对临床实践及今后研究的意义本研究显示 :SNMC 治疗慢性乙肝 ( 轻中重三型 ) 可改善肝功能肝纤维化和提高血清标志物阴转率但因纳入研究信息报告不全, 纳入研究的潜在偏倚风险较高, 对结果的解释和应用应谨慎建议今后应开展大规模多中心严格设计和实施的随机对照试验, 并按照报告临床试验的统一标准声明提高报告质量, 提供完整的信息, 以进一步评估 SNMC 治疗乙肝的疗效和安全性, 为临床合理用药提供证据参考文献 : [] 万谟彬. 慢性乙型肝炎治疗的现状及前景 [J]. 中华传染病杂志, 00, 0(): [] Lok AS, Mcmahon BJ, Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Chronic hepatitis B: update of recommendations[j]. Hepatology, 004, 9 (): [] Van Damme P, Van Herck K. A review of the efficacy, immunogenicity and tolerability of a combined hepatitis A and B vaccine[j]. Expert Rev Vaccines, 004, (): [4] Diseases AL. American association for the study of liver diseases [Z] [5] 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识专家委员会. 亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识 (0 最新版 )[J]. 临床肝胆病杂志, 0, 8(8):

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的