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郊四蒲
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1 精准的检测辅助精确的医疗之血液肿瘤分子医学检测陆道培血液肿瘤中心刘红星郑州

2 专业的团结协作的血液病特殊检验团队形态室 ; 病理室 ; 流式细胞 ; 染色体室 ; 基因 ; 配型室 ; 病原微生物 ; 临床药理室 ; 临检室

3 图片来源 : 爱彼表官网,audemarspiguet.com MICM: 从不同的角度认识疾病病原微生物 : 外因 ; 趁火打劫, 捣乱分子临床药理和药物基因组学 : 更准确地用药血液病特殊检验是精细的需要各实验室间紧密协作的工作做好血液病特殊检验离不开临床的沟通和支持

4 对肿瘤基因组的深入认识 : 已经可以帮助我们更精确地把握疾病状态和规律

5 肿瘤发生的一般规律未病欲病已病已治唐孙思邈千金要方论诊候第四 : 古人善为医者, 上医医未病之病, 中医医欲病之病, 下医医已病之病, 若不加心用意, 於事混淆, 即病者难以救矣

6 肿瘤同时具有克隆性克隆异质性, 并且在不断的动态演变 Walter MJ, et. al, N Engl J Med. 2011;365(26):

7 肿瘤克隆演变形式的多样性 Pontus Lundberg, et al. Blood. 2014;123(14):2220-8

8 治疗肿瘤是一个与死神动态博弈的过程 -- 如何预知对方下一步棋是关键电影第七封印截图

不是我不明白, 这世界变化快 Dec.10 @ ASH2013 published online Feb. 11, 2014 Dec.

9 不是我不明白, 这世界变化快 ASH2013 published online Feb. 11, 2014 ASH2013 CALR mutations and a new diagnostic algorithm for MPN Tefferi, A. & Pardanani, A. Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, (2014) Division of Hematology, Department of Medicine, Mayo Clinic

10 医学知识的爆发式积累对临床应用提出挑战 -- 如何使患者获益于最新的医学研究成果?

11 NIH, 2011 Toward Precision Medicine ( 精准医疗 ): Bulding a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease 新的疾病分类法则临床医学知识网络临床医疗中的应用和反馈生物医学研究

12 我们的工作 : 推动医学研究成果向临床应用的转化速度

13 检测服务 + 知识库建设融合基因筛查定量监测 MRD 耐药疾病进展监测基因突变筛查定量监测 MRD 原癌基因表达谱分析和定量监测药物基因组学 : 靶向用药药物代谢药物敏感性药物不良反应血液系统孟德尔遗传病 : 先天性免疫缺陷范可尼贫血先天性角化不良等其它项目 : 移植后嵌合状态 ;IG TCR 克隆性分析等

14 扫描二维码或通讯录 - 公众帐号查找道培检验关注通过菜单指引或关键词检索 ( 项目代码疾病基因等 ) 正在建设中, 我们会尽快完善它

15 白血病融合基因

16 白血病融合基因筛查 (V2.5) 常伴嗜酸细胞高? MPN;BCR-ABL1 样 ALL 及其它 WHO2008 分类标准的纠结基于应用经验的方法学和检测内容的持续改进每一种融合基因均可单独做定量分析

17 CML 融合基因筛查 BCR e8 PRDM12 Exon4 (112bp) 插入 ABL1 a2

18 不同的 BCR-ABL1 检测结果 e1a2 e1a2 e13a3 e13a2 e13a2 e6a2 e6a2

19 PML-RARA V-V 基因型 PML Exon6 partial 36bp, derived from RARA intron 2 RARA exon 2 PML V-V breakpoint Pseudo Exon RARA S primer V primer

20 PML-RARA 基因型 ( 共 156 例 APL) 103; 66% 4; 3% 7; 4% 42; 27% L 103 cases S 42 cases V 7 cases V-V 4 cases

21 融合基因筛查的特点和意义从分子水平快速鉴定基因异常节省时间和总体费用大多数情况下某一患者只有一种融合基因阳性提供按 WHO2008 标准分类的依据预后判断和指导用药提供灵敏的融合基因定量监测 MRD 的指标

22 白血病和淋巴瘤基因突变

23 基因突变分析临床研究的范例 97.3% 的 AML 患者携带其中一种或以上的基因突变预后差 :FLT3-ITD MLL- PTD ASXL1 PHF6 预后好 :CEBPA IDH2 NPM1 伴 IDH1/IDH2 突变伴 DNMT3A NPM1 突变 MLL 易位患者, 采用大剂量的柔红霉素治疗可提高生存率 Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia Jay P. Patel, et al., N Engl J Med 2012;366:

24 每个肿瘤都是基因突变团伙在犯罪主犯融合基因 ;JAK2 CALR CSF3R 等帮凶 CEBPA NPM1 KIT FLT3 TET2 P53 等从犯原癌基因活化 :WT1 HOX11 不明真相的参与者 PIGA 等突变过客突变无功能的突变我只是来打酱油的

25 分子诊断的发展趋势及挑战只检测这三种突变已经太少了 Lucy A. Godley, N Engl J Med 2012: 366:

26 肿瘤基因突变筛查克隆性判断 ; 预后评估 ; 治疗指导 ( 不仅仅是靶向用药 ) 孟德尔遗传病和遗传易感性并不总是有显著界限的

27 每个人都携带有遗传缺陷的基因 ; 有一些遗传缺陷增加肿瘤易感性 ; 基因突变随时发生着 : 遗传而来胚系突变胚胎发育早期或体细胞突变

TP53 体细胞突变广泛见于人类肿瘤, 在各种血液系统肿瘤中都是预后差的指标 CHOP 方案治疗的患者 R-CHOP 方案治疗的患者 CHOP 方案治疗的患者 DNA 结合结构域突变 Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in

28 TP53 体细胞突变广泛见于人类肿瘤, 在各种血液系统肿瘤中都是预后差的指标 CHOP 方案治疗的患者 R-CHOP 方案治疗的患者 CHOP 方案治疗的患者 DNA 结合结构域突变 Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies Zijun Y. Xu-Monette, et al. Blood. 2012;119(16): The prognostic significance of TP53 mutations in patients with DLCBL.

遗传性或先天性 TP53 突变导致家族性肿瘤综合征 http://p53.free.

29 遗传性或先天性 TP53 突变导致家族性肿瘤综合征遗传性或先天性 TP53 突变导致李 - 佛美尼综合症 (Li-Fraumeni syndrome)1 型 : 呈常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征, 临床特征为早期发生肿瘤同一患者可先后或同时发生多种肿瘤同一家族中有多个肿瘤患者

30 TP53 基因多态性导致肿瘤易感 TP53 多态性位点 rs C 基因型 ( 人群中携带率 1.92%) 与基底细胞癌 (OR = 2.36, P = ) 等多种肿瘤易感有关 A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility Simon N S, et al. Nat Genet.; 43(11):

31 基因突变 VS. 基因多态性概念上有严格的区分, 但事实上并无显著界限并不总是容易鉴别需要生物信息知识医学知识的结合判断与疾病的关系可以很复杂同一基因可以不同的突变形式参与不同类型疾病的发生突变的发生时间 ; 突变对功能的影响程度会有更多的肿瘤遗传易感因素被鉴定肿瘤突变检测报告中有时会被建议加做指甲或家系标本以鉴别是否体细胞突变

32 基因突变检测的诊断价值

CALR 突变 --2013 年 ASH 开始报道的 MPN 中具有诊断意义的新发现 JAK2 MPL CALR 在 MPN 中总阳性率 96%, 并且特异性好 Thorsten Klampfl,

33 CALR 突变年 ASH 开始报道的 MPN 中具有诊断意义的新发现 JAK2 MPL CALR 在 MPN 中总阳性率 96%, 并且特异性好 Thorsten Klampfl, et al. N Engl J Med 2013;369: Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms

CALR 基因突变特点 p=0.008 Giada Rotunno, et al. Blood. 2013 Dec 26.

34 CALR 基因突变特点 p=0.008 Giada Rotunno, et al. Blood Dec 26. [Epub ahead of print] Elisa Rumi, et al. Blood Dec 23. [Epub ahead of print] Thorsten Klampfl, et al. NEJM 2013;369: P<.001 为 MPN 特征性突变,CALR 突变患者血栓事件发生率较低插入 / 缺失突变, 有常见突变热点检测灵敏度可达 1%, 有望做到 0.01%

35 基因突变检测帮助评估预后

36 基因突变检测帮助更精准地评估预后 Patel JP, 2012 ASH Education Book

37 SF3B1 突变在 MDS 中 : 多为 founding mutation, 预后较好 Figure 4. Kaplan--Meier analysis of survival In MDS patients stratified according to SF3B1 mutation Cazzola M, et al. Blood. 2013;121(2):260-9

38 SF3B1 突变在 CLL 中 : 多发生于疾病进展期, 预后差 Quesada V, et al. Nat Genet Dec 11;44(1):47-52.

39 不同的 KIT 突变致病机制不同预后和治疗的指导意义也不同 Exon11 伊马替尼有效 Exon17 伊马替尼耐药达沙替尼有效 Siham Bibi, et al. Haematologica 2014(99):

40 不同的 KIT 突变致病机制不同预后和治疗的指导意义也不同 Patients with wild-type KIT (wtkit) versus those with any type of KIT mutation (mutkit) Patients with wtkit versus those with a mutation in exon 17 (mutkit17) and those with a sole mutation in exon 8 (mutkit8). Peter Paschka, et al. J Clin Oncol 2006,24:

41 基因突变检测帮助更准确地用药

42 Personalised Medicine 基因突变帮助更精准地用药 Here is my Sequence! What should I take?... 遗传多态性 -- 药物基因组学肿瘤突变 -- 不只是靶向用药

43 RAS 突变的 AML 更适合用高剂量阿糖孢苷治疗 Patients With Acute Myeloid Leukemia and RAS Mutations Benefit Most From Postremission High-Dose Cytarabine: A Cancer and Leukemia Group B Study Andreas Neubauer, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):

44 PIK3CA 突变的结直肠癌患者可获益于口服低剂量阿司匹林 PIK3CA 突变还见于 DLBCL, 可用于克隆性的判定 ; 是否这些患者也可从阿司匹林获益? 总病例数 964,PIK3CA 突变病例数例 66 例 Xiaoyun Liao, et al. N Engl J Med 2012;367:

45 NT5C2 突变使核苷酸酶活性增强, 对 6-MP 等巯嘌呤类耐药, 耐药突变可为治疗后继发, 也可于初诊时即存在 Jon C Aster & Daniel J DeAngelo Nature Medicine 2013;19, 264 5

46 肿瘤突变组 (mutaome) 和突变筛查每一个肿瘤的发生都是多种基因突变积累的结果在特定的患者特定时间, 其肿瘤细胞携带的突变组合不同不同的突变组合决定了每个患者独特的发病过程病理生理学表现治疗反应和病情发展有明确临床意义的基因突变越来越多被鉴定全面了解肿瘤基因突变情况, 有助于更准确地诊断分型, 把握病因 ; 更好地评估预后 ; 分子导向用药基因突变筛查是经济有效的方法

47 基因突变筛查的应用特点同一患者可能同时存在多种基因突变可与融合基因或其它基因突变同时存在同一患者的同一基因可能存在两种或更多不同的突变基因突变突变的组合在疾病发展过程中可能会变化 FLT3 IKZF1 等, 与疾病进展有关目前大多数基因突变作为 MRD 监测指标有困难用高通量测序 ( 第二代测序 ) 进行深度测序分析可帮助实现对于大多数基因突变,MRD 监测的应用价值有限可以用初诊时的骨髓 / 血涂片病理标本回顾性分析

48 科研协作 : 共同推动医学应用和研究的进展

49 致谢分子医学室 : 张阳王芳陈雪滕文韩香萍郭磊王昊樊江燕王绵绵尹青许媛丽周再铜检验科其它实验室和临床协作其它协作医院谢谢关注! lhongxing@gmail.com 公众微信 : 道培检验

PowerPoint 演示文稿

PowerPoint 演示文稿细胞遗传学分析和基因检测的相关性和互补性河北燕达陆道培医院医学检验科王芳刘红星 2015 06 27@ 北京 3rd LHF 摘要染色体异常是基因异常的宏观表现基因异常的形式有很多种, 所适用的检测方法也有很多种不同的检测方法相互弥补, 难以完全替代根据检查目的, 选择合适的检测方法很重要认识疾病的不同层面 / 角度 Phenotype Genotype 临床表现 ( 型 ) 临床所见 ;