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1 例食管癌根治术后复发再治疗的疗效分析胸部肿瘤倪文婕杨劲松于舒飞章文成肖泽芬周宗玫张红星陈东福冯勤付吕纪马梁军王小震王绿化殷蔚伯北京, 国家癌症中心 / 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科 ( 倪文婕杨劲松现单位华中科技大学同济医学院附属协和医院放疗科于舒飞现单位首都医科大学附属北京朝阳医院放疗科章文成现单位天津肿瘤医院放疗科 ) 通信作者 : 肖泽芬, xiaozefen@ sina.com DOI: / cma.j.issn 摘要目的分析食管癌根治术后复发挽救治疗的疗效, 为综合治疗提供依据方法回顾分析年间食管癌 R 0 术后复发转移行挽救治疗的 218 患者资料采用 Kaplan Meier 法计算生存率并 Logrank 法检验和单因素预后分析,Cox 模型多因素预后分析结果全组患者复发后中位随访时间 53 个月复发后 1 3 年 OS 率分别为 57 2% 24 4% 163 例局部区域复发患者复发后放化疗 (40 例 ), 单纯放疗 (106 例 ), 支持治疗 (13 例 ) 的 1 3 年 OS 率分别为 70% 42%,55% 24%,23% 8%( 放化疗比单纯放疗 P = 0 045, 单纯放疗比支持治疗 P = 0 004, 单纯化疗无 1 年生存 ) 单因素分析显示术后病理 N 分期 TNM 分期复发后治疗方式影响预后 ( P 均 = 0 001), 多因素分析中只有复发后治疗方式是影响生存的独立预后因素 ( P = 0 013) 结论食管癌根治术后复发转移后采用放化疗或放疗挽救治疗有明显生存获益, 特别是局部区域复发患者关键词肿瘤复发, 食管 / 放射疗法 ; 肿瘤复发, 食管 / 化学疗法 ; 综合治疗 ; 预后基金项目 : 首都临床特色应用研究 ( Z ); 首都卫生发展科研专项研究 ( ) Efficacy evaluation of rescue treatment for 218 patients with recurrent esophageal cancer after radical resection Ni Wenjie, Yang Jin song, Yu Shufei, Zhang Wencheng, Xiao Zefen, Zhou Zongmei, Zhong Hongxing,Chen Dongfu,Feng Qinfu,Lyu Jima,Liang Jun,Wang Xiaozhen,Wang Lyuhua,Yin Weibo Department of Radiation Oncology, National Cancer Center / Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, BeiJing , China ( Ni WJ, Yang JS: Department of Radiotherapy Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology,Yu SF: Department of Radiotherapy of Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to Capital Medical University,Zhang WC:Department of Radiotherapy of Tianjin Cancer Hospital) Corresponding author:xiao Zefen,Emai:xiaozefen@ sina.com Abstract Objective To evaluate the efficacy of rescue treatment for recurrent esophageal cancer after radical esophagectomy, and to provide insights into the development of comprehensive treatment for esophageal cancer. Methods The clinical data of 218 patients who were confirmed with recurrent metastatic esophageal cancer after R 0 resection and received rescue treatment in our hospital from 2004 to 2014 were retrospectively reviewed. The survival rate was determined by the Kaplan Meier method. Univariate and multivariate prognostic analyses were performed using the log rank test and Cox proportional hazards model, respectively. Results The median post recurrence follow up time was 53 months. The 1 and 3 year overall survival (OS) rates after recurrence were 57 2% and 24 4%, respectively. Among the 163 patients with local recurrence, the 1 and 3 year OS rates were 70% and 42% for patients treated with chemoradiotherapy (n = 40), 55% and 24% for those with radiotherapy alone ( n = 106), and 23% and 8% for those with supportive therapy ( n = 13) ( chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone P = 0 045, radiotherapy alone vs. supportive therapy P = 0 004;none of the patients who were treated with chemotherapy alone survived for one year or more ). Univariate analysis showed that N staging, TNM staging, and post recurrence rescue treatment regimen were independent prognostic factors for esophageal cancer ( all P = 0 001). On the other hand, multivariate analysis indicated that only rescue treatment regimen was the independent prognostic factor for esophageal cancer ( P = 0 013). Conclusions Rescue chemoradiotherapy or radiotherapy alone

2 中华放射肿瘤学杂志 2017 年 7 月第 26 卷第 7 期 Chin J Radiat Oncol,July 2017,Vol.26,No can bring significant survival benefits for patients with recurrent and metastatic, especially locally recurrent, esophageal cancer following radical esophagectomy. Key words Neoplasms recurrence,esophageal / radiotherapy; Neoplasms recurrence,esophageal / chemoradiotherapy; Combined treatment; Prognosis Fund programs: Capital Featured Clinical Application Research Projects ( Z ); Capital Health Research and Development Special Fund ( ) 文献报道食管癌术后复发转移率高, 即局部区域复发率为 23.8% ~ 58 0% [1 5], 远处转移率为 5.5% ~ 33 0% 是造成治疗失败的主要原因 [6], 且复发中位时间为 10 5 个月左右美国 NCCN 指南推荐复发后再治疗为放化疗同步, 但均为小样本的回顾性分析或来源于其他研究的间接证据本研究分析年北京协和医学院肿瘤医院 218 例食管癌根治术后复发并接受挽救治疗患者的临床资料, 为复发后再治疗模式提供参考与依据材料与方法 1. 纳入条件 :1 胸段食管癌 R 0 根治性手术, 术后病理为鳞状细胞癌 ;2 病理分期为 T 2 4a N 0 3 M 0 ;3 术前术后未行任何辅助治疗 ;4 影像或病理诊断为复发, 并治疗 ;5 无其他肿瘤病史 2. 一般临床资料 : 符合纳入条件的 218 例患者, 其中男 184 例, 女 34 例, 年龄 35 ~ 81 岁 ( 中位数 60 岁 ), 余见表 1 局部区域复发 163 例 (74 8%), 合并血行转移 55 例 (25 2%), 其中瘤床 2 例吻合口 10 例锁骨上淋巴结 77 例纵隔淋巴结 131 例上腹部淋巴结 36 例肺转移 27 例肝转移 14 例骨转移 11 例脑转移 1 例胸膜转移 12 例肾上腺转移 3 例其他 4 例复发后再治疗方式有对症支持治疗 23 例, 单纯化疗 34 例, 单纯放疗 112 例, 放化疗 49 例挽救治疗方式 :1 对症支持治疗以营养支持治疗镇痛治疗抗感染治疗等, 其目的是纠正营养不良电解质紊乱酸碱平衡失调等, 改善生活质量 ;2 化疗 : 主要为铂类联合紫衫类, 化疗周期数为 1 ~ 7 个 ( 中位数 4 个 );3 放疗 : 采用 6 ~ 8 MV X 线的直线加速器,2DRT ( 4 例 ) 3DCRT ( 26 例 ) IMRT (125 例 ) 1.8 ~ 3 0 Gy / 次, 中位剂量 60 Gy, 其中 30 ~ 54 Gy 37 例 54 ~ 64 Gy 103 例 64 ~ 70 Gy 15 例 ) 3. 复发的定义 : 局部区域复发包括瘤床吻合口锁骨上纵隔淋巴结及上腹部血管旁淋巴结的转移复发失败, 其他部位的远处转移 ( 包括非区域淋巴结和血行转移 ) 诊断手段主要依据肿瘤穿刺活检的病理或细胞学 ; 其次为影像学检查, 主要为 CT 等检查 ( 随访中动态显示新出现的淋巴结且进行性增大增多和 / 或相互融合或 PET CT 高代谢 ) 4. 统计方法 : 采用 SPSS 17 0 软件行 Kaplan Meier 法计算生存率并 Logrank 法检验和单因素预后分析,Cox 模型多因素预后分析 P<0 05 为差异有统计学意义结果 1. 全组生存情况 : 随访截止 2016 年 9 月 10 日复发后中位随访时间为 53 个月全组死亡 156 例, 存活 62 例其中存活 5 年以上 20 例,3 ~ 5 年 19 例从手术到复发的中位 OS 时间为 7 0 个月 (95%CI 为 5.8 ~ 8 2) 复发挽救治疗后全组的 1 3 年 OS 率分别为 57 2% 24 4%, 中位 OS 时间为 14 3 个月 (95%CI 为 10.7 ~ 18 0) 2. 不同治疗方式对生存影响 : (1) 复发后挽救治疗采用放化疗, 单纯放疗, 单纯化疗, 对症支持治疗的 1 3 年 OS 率分别为 73% 39%,55 0% 24 2%,56% 15%,35% 9%, 中位 OS 时间分别为个月 (P = 0 000) 放化疗单纯放疗后的生存率明显好于对症支持治疗 (P = ), 且放化疗生存率也显示高于单纯放疗 (P = 0 032), 详见图 1 (2) 局部区域复发后挽救治疗患者 163 例, 复发中位时间为 7 7 个月 (95%CI:6.5 ~ 8 9) 复发后挽救治疗的中位 OS 时间为 13 1 个月 ( 95%CI 为 8.3 ~ 17 9) 放化疗, 单纯放疗, 支持治疗的 1 3 年 OS 率分别为 70% 42%;55% 24%;23% 8%; 单纯化疗没有 1 年生存中位 OS 时间分别为个月 (P = 0 000), 放化疗比对症支持治疗 P = 0 000; 单纯放疗比对症支持治疗 P = 0 004; 单纯放疗比单纯化疗 P = 0 012; 放化疗比单纯化疗 P = 0 000; 放化疗比单纯放疗 P = 0 045; 详见图 2 (3) 合并血行转移的患者 53 例, 从手术到复发的中位时间为 5 6 个月 (95%CI 为 3.3 ~ 7 8), 转移后挽救治疗的中位 OS 时间为 15 3 个月 (95%CI 为 12.1 ~ 18 6), 其中对症支持治疗单纯化疗单纯放疗放化疗的中位 OS 时间分别为个月 (P = 0 424)

3 746 项目性别表例胸段食管癌根治术后复发患者一般临床资料分布 ( 例 ) 例数对症支持 (23 例 ) 单纯化疗 (34 例 ) 单纯放疗 (112 例 ) 放化疗 (49 例 ) 男女年龄组 ( 岁 ) 65 岁 >65 岁术前体重下降否是手术方式 (216 例 ) 左开胸右开胸 ( 包括胸腔镜辅助 ) 肿瘤分段 (AJCC 2009) 胸上段胸中段胸下段分化程度 (217 例 ) 高分化中分化低未分化 + 基底细胞样脉管瘤栓否是 N 分期 (AJCC 2009) N 0 期 N 1 期 N 2 期 N 3 期 TNM 分期 (AJCC 2009) Ⅰ B 期 Ⅱ A 期 Ⅱ B 期 Ⅲ A 期 Ⅲ B 期 Ⅲ C 期复发模式局部区域复发血行 / 局部区域 + 血行 <60 Gy Gy <54 Gy Gy 放疗剂量对生存的影响 :218 例患者放疗剂量 <60 Gy 和 60 Gy 的 1 3 年 OS 率分别为 53 4% 28 1% 和 67 0% 31 6%, 中位 OS 时间分别为个月 ( P = 0 175) 但对 163 例局部区域复发患者中 155 例进行分组, 放疗剂量 60 Gy 的 1 3 年 P 值 OS 率 (67 7% 33 0%) 明显高于 <60 Gy 组 (52 4% 28 1%) ( P = 0 057), 见图 3 为进一步明确放疗剂量, 将 138 例患者以 54 Gy 分界, 54 Gy 组 111 例,<54 Gy 组 27 例, 中位 OS 时间分别为个月 (P = 0 031), 见图 4 4. 单因素和多因素分析 : 在单因素分析中, 术后病理的 N 分期 TNM 分期复发转移后的治疗方式与生存相关, 见表 2 多因素分析显示只有复发转移后的挽救治疗方式是影响生存的独立因素 (P = 0 013) 讨论文献报道食管癌术后复发率高 ( 23.8% ~ 58 0%) [1 5], 且复发中位时间为 10 5 个月左右即使日本行三野淋巴结清扫, 术后复发率仍然较高 (24% ~ 46%) 是造成手术治疗失败的主要原因然而, 对于手术失败后治疗方式的推荐没有高级别临床数据的支持, 目前也没有统一的治疗方案 2016 年 NCCN 的推荐指南也是依据非手术食管癌的治疗模式的间接结果推荐以氟尿嘧啶或紫杉类为基础的首选同步放化疗方案, 或行手术化疗姑息支持治疗 [7] 等 Su 等分析食管癌术后复发再治疗的结果显示, 全组 190 例患者复发后再治疗的年生存率分别为 45 9% [8] 10 6% 6 4% Raoul 等报道 31 例食管癌术后复发后行放化疗的年生存率分别为 47 1% 17 1% 4 3% 本研究复发挽救治疗的 1 3 年 OS 率分别为 57 2% 24 4%, 与上述报道结果相近, 且复发后采取放化疗的 OS 率明显高于单纯放疗和对症支持治疗, 特别是局部区域复发患者, 且化疗组没有 1 年的生存, 治疗效果最差与早年的研究结果一致, 即单纯放疗放化疗有生存获益, 而单纯化疗则

4 中华放射肿瘤学杂志 2017 年 7 月第 26 卷第 7 期 Chin J Radiat Oncol,July 2017,Vol.26,No 表例食管癌患者的 Logrank 法单因素预后分析图例胸段食管癌根治术后复发患者不同治疗方式的生存曲线比较图例胸段食管癌根治术后局部区域复发后不同治疗方式的生存曲线比较图例胸段食管癌根治术后局部区域复发患者不同放疗剂量 (60 Gy 为界 ) 生存曲线比较因素例数 3 年 OSHR 值 (95%CI) P 值性别男女 (0.763 ~ 1.798) 年龄 65 岁 >65 岁 (0.913 ~ 1.812) 术前体重下降无有 (0.702 ~ 1.593) 手术方式左开胸右开胸 ( 包括胸腔镜辅助 ) (0.589 ~ 1.283) 肿瘤分段 (AJCC 2009) 胸上段胸中段 (1.007 ~ 2.767) 胸下段 (0.877 ~ 2.459) 分化程度高分化 28 - 低未分化 + 基底细胞样 (0.715 ~ 2.095) 脉管瘤栓无有 (0.891 ~ 2.100) N 分期 (AJCC 2009) N 0 期 N 1 期 (1.035 ~ 2.243) N 2 期 (1.490 ~ 3.543) N 3 期 (0.924 ~ 3.140) TNM 分期 (AJCC 2009) Ⅰ B 期 Ⅱ A 期 (0.487 ~ ) Ⅱ B 期 (0.566 ~ ) Ⅲ A 期 (0.920 ~ ) Ⅲ B 期 (1.109 ~ ) Ⅲ C 期 (0.923 ~ ) 复发转移后治疗方式对症支持治疗单纯放疗 (0.307 ~ 0.084) 单纯化疗 (0.352 ~ 1.155) 放化疗 (0.179 ~ 0.558) Gy <60 Gy (0.882~ 1.987) <54 Gy Gy (0.837~ 2.102) 图例胸段食管癌根治术后局部区域复发患者不同放疗剂量 (54 Gy 为界 ) 生存曲线比较未显示生存优势 [9] [10] Nemoto 等研究发现联合放化疗与单纯放疗相比有更好的局部控制率, 但无生存上的差异近年国内有报道显示单纯放疗优于放化疗 [11], 而本研究是放化疗 OS 率较单纯放疗高, 其原因可能为 :1 本组发现复发时间较文献报道早

5 748 ( 分别为 7 0 个月和 10 5 个月 ), 能获得及时的挽救治疗 ;2 本组复发的病例分期更早 ( 手术后的病理分期没有淋巴结占 53 7%,Ⅱ 期患者 56 0%);3 挽救治疗采用三维放疗技术等但还有潜在的一些影响因素未在本研究中体现, 如对于不能接受同步放化疗者, 单一放疗仍然是较好方式 [12] 关于复发后再治疗的放疗剂量,Shioyama 等报道分析了给予 50 Gy (66 例 ) 与 <50 Gy (16 例 ) 剂量相比, 其 2 5 年 OS 率分别为 26% 13%;10% 0 (P = 0 003); 提示放疗剂量达到 50 Gy 才是影响患 [13] 者预后的因素许亚萍等分析了 93 例根治手术后复发挽救治疗的患者不同放疗剂量的生存情况, 其结果显示放疗剂量 60 Gy 组中位 OS 时间为 14 个月, 而 < 60 Gy 组中位时间仅为 8 个月 ( P< [11] 0 001), 因此建议放疗剂量 60 Gy 李博等分别对 50 Gy 和 60 Gy 放疗剂量进行比较, 50 Gy 组 (6 例 ) 较 <50 Gy 组 (36 例 ) 中位 OS 时间似乎延长了 3 个月 ( P = 0 251); 60 Gy (25 例 ) 与 < 60 Gy (17 例 ) 两组中位 OS 时间分别为 14 9 个月与 14 6 个月 (P = 0 587) 本组对局部区域复发的患者进行剂量分组分析, 60 Gy 组 (95 例 ) 的中位 OS 时间为 22 5 个月,<60 Gy 组 (43 例 ) 的 12 1 个月,P = 接近有统计学意义, 可能与病例数少有关为了明确合理有效的放疗剂量又以剂量 54 Gy 分为两组, 结果发现 54 Gy 组的中位 OS 时间 (21 2 个月 ) 明显优于 <54 Gy 的 11 3 个月 ( P = 0 031) 因此认为对局部区域复发的挽救治疗, 有效放疗剂量 54 Gy 本研究单因素分析结果提示影响预后的因素有术后病理的 N 分期 TNM 分期和复发后治疗模式 ; 但在多因素分析时只有复发后治疗方式是影响生存的独立因素由此可见, 对根治性术后复发的挽救治疗, 治疗模式的选择非常重要本研究结果建议对于术后复发患者积极有效的放化疗或单纯放疗且放疗剂量 54 Gy 是提高生存率的关键本研究为回顾性分析, 治疗方式不一致, 且各组间病例数不平衡, 结果存在一定偏倚并有潜在的影响因素未在本研究中显示, 如年龄 KPS 评分复发转移的范围能否接受同步放化疗等期望能开展多中心的随机对照研究, 获得高级别的研究数据为临床治疗提供更可靠的依据参考文献 [1] Hsu PK,Wang BY, Huang CS, et al. Prognostic factors for post recurrence survival in esophageal squamous cell carcinoma patients with recurrence after resection [ J]. J Gastrointest Surg,2011,15 (4): DOI: / s [2] Miyata H, Yamasaki M, Kurokawa Y, et al. Survival factors in patients with recurrence after curative resection of esophageal squamous cell carcinomas [J]. Ann Surg Oncol,2011,18 ( 12): DOI: / s [3] Lu JC,Tao H,Song D,et al. Recurrence risk model for esophageal cancer after radical surgery [ J].Chin J Cancer Res,2013,25(5): DOI: / j.issn [4] Oppedijk V,van der Gaast A,van Lanschot JJB,et al. Patterns of recurrence after srurgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials [ J]. J Clin Oncol,2014,32(5): DOI: / JCO [5] Liu Q,Cai XW,Wu B,et al. Patterns of failure after radical surgery among patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma: implications for the clinical target volume design of postoperative radiotherapy [ J].PLoS One,2014,9( 5):e DOI: / journal.pone [6] Guo XF, Mao T, Gu ZT, et al. Clinical study on postoperative recurrence in patients with pn 0 esophageal squamous cell carcinoma [J]. J Cardiothorac Surg, 2014, 9 ( 1 ): 150. DOI: / s [7] Su XD,Zhang DK, Zhang X, et al. Prognostic factors in patients with recurrence after complete resection of esophageal squamous cell carcinoma [ J].J Thorac Dis,2014,6 ( 7): DOI: / j.issn [9] Raoul JL, Le Prisé E, Meunier B, et al. Combined radiochemotherapy for postoperative recurrence of oesophageal cancer [J]. Gut,1995,37( 2): DOI: / gut [9] 桑玫, 陈建华, 刘海龙. 食管癌术后复发的治疗结果 [J]. 中国癌症杂志, 2000, 10 ( 5 ): DOI: / j. issn Sang M, Chen JH, Liu HL. Analysis on the treatment results for recurrent postoperative esophagus [ J].China Oncol,2000,10(5): DOI: / j.issn [10] Nemoto K,Ariga H, Kakuto Y, et al. Radiation therapy for loco regionally recurrent esophageal cancer after surgery [ J]. Radiother Oncol,2001, 61 ( 2 ): DOI: / S ( 01) [11] 李博, 章文成, 赵路军, 等. 食管癌根治术后复发的治疗策略 [J]. 中国肿瘤临床,2013,40( 24): DOI: / j. issn Li B,Zhang WC,Zhao LJ,et al. Therapeutic strategy to prevent the recurrence of esophageal carcinoma after radical resection [ J]. Chin J Clin Oncol, 2013, 40 ( 24): DOI: / j. issn [12] Shioyama Y, Nakamura K, Ohga S, et al. Radiation therapy for recurrent esophageal cancer after surgery: clinical results and prognostic factors [ J].Jpn J Clin Oncol,2007,37( 12): DOI: / jjco / hym138. [13] 许亚萍, 毛伟敏, 马胜林, 等. 食管癌根治性治疗后局部复发患者的预后因素分析 [J]. 中华肿瘤杂志,2011,33(12): DOI: / cma.j.issn Xu YP,Mao WM,Ma SL,et al. Analysis of prognostic factors in patients with locoregional recurrence of esophageal carcinoma after curative treatment [J]. Chin J Oncol, 2011, 33 ( 12 ): DOI: / cma.j.issn ( 收稿日期 : )

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66