结肠黏膜表面, 以一定速度释放药物, 从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的结肠靶向给药可以直达病变部位, 减少用量, 增加药效 [4] ; 同时降低在小肠部位药物的吸收, 有选择地增加患者结肠细胞内的药物浓度, 从而提升治疗功效, 同时降低全身毒性 [5] 本文总结了 5-ASA 的传统剂型和

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袍滇危
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1 综述 5- 氨基水杨酸的结肠靶向释药系统周思宇 a, 谢作都 a, 叶添宝 a, 张瑶 a, 王菡潇 a, 刘佃花 a,b*, 肖泽宇 b. 协同创新中心, 上海 ) a,b* ( 上海交通大学医学院,a. 基础医学院 ; 摘要 :5- 氨基水杨酸是目前治疗炎症性肠病 (inflammatory bowel disease,ibd) 的首选药物, 但因其口服后主要被小肠吸收, 导致结肠局部浓度低而降低药效结肠靶向给药系统可以使药物直达病变部位, 提高药效, 因而成为研究热点本文就几种结肠靶向给药系统进行讨论, 以望为日后 IBD 治疗的研究提供参考关键词 :5- 氨基水杨酸 ; 炎症性肠病 ; 结肠靶向给药系统中图分类号 :R915 文献标志码 :B 文章编号 : (2017) DOI: /j.cnki.issn 引用本文 : 周思宇, 谢作都, 叶添宝, 等. 5- 氨基水杨酸的结肠靶向释药系统 [J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(8): Colon-targeted Drug Delivery Systems for 5-Aminosalicylic Acid ZHOU Siyu a, XIE Zuodu a, YE Tianbao a, ZHANG Yao a, WANG Hanxiao a, LIU Dianhua a,b*, XIAO Zeyu a,b* (Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, a.school of Basic Medicine; b.collaborative Innovation Center, Shanghai , China) ABSTRACT: 5-aminosalicylic acid(5-asa) is the primary drug candidate for the treatment of inflammatory bowel disease(ibd); However, its targeted efficacy in colon site is limited as majority of the drug is absorbed by small intestine after oral administration. As such, great interest is focusing on the design of colon-targeted drug delivery systems to deliver drugs at targeted site, thus enhancing therapeutic efficacy. This paper summarize recent progress in the development of colon-targeted drug delivery systems for 5-ASA, aiming at providing valuable information for IBD treatment. KEY WORDS: 5-aminosalicylic acid; inflammatory bowel disease; colon-targeted drug delivery systems 炎症性肠病 (inflammatory bowel disease,ibd) 是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病, 主要包括克罗恩病 (Crohn s disease, CD) 和溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis,uc) 其中 UC 最为常见, 它是一种以肠道溃疡为特征的慢性复发性的非特异性炎症性疾病, 常累及黏膜及黏膜下层, 因而严重影响了患者的健康和生活质量 [1-2] 从 1991 年 1 月 2010 年 12 月的 20 年间,IBD 发病率呈逐年上升趋势, 并且逐渐年轻化, 与前 10 年相比, 后 10 年 IBD 总的病例数增长 248.1%, 其中 UC 增长率为 233.0% [3] 目前关于 IBD 发病机制的观点并不统一, 某些细菌或病毒的感染免疫介导的组织损伤以及遗传因素都可能在 IBD 的发展中起重要作用目前对 IBD 治疗的主要任务是缓解临床症状, 而非排除发病根源所以临床药物主要为 5- 氨基水杨酸 (5-aminosalicylic acid,5-asa), 其作用机制为通过抑制结肠黏膜炎症介质和促炎性细胞因子的合成与释放, 抑制炎性细胞的黏附迁移和抗炎作用, 并可清除活性氧自由基等损伤因子, 达到治疗炎症的效果 [1] 治疗的关键是 5-ASA 的给药方式, 灌肠给药可以使药物直达病灶, 达到最佳的治疗效果, 然而这种方式大部分患者难以接受口服给药具有方便患者依从性高无感染等优点, 然而直接的口服给药, 对于 5-ASA 而言, 也有其局限性 : 游离的 5-ASA 主要通过小肠吸收入血, 到达结肠部位的量较少, 导致药效降低 ; 同时, 由于需要长期服药以及不良反应大, 使患者依从性差因此结肠靶向给药成了最佳的选择据报道, 这种释药系统使药物经口服后, 避免在上消化道释放, 而将药剂运送到人体回盲肠区才开始崩解和释放出药物, 且在一定时间内黏附于基金项目 : 国家自然科学基金资助 ( , ) * 作者简介 : 周思宇, 男 Tel: zhousiyu@sjtu.edu.cn 通信作者 : 肖泽宇, 女, 博士, 研究员 Tel: (021) zxiao@sjtu.edu.cn 刘佃花, 女, 硕士, 实验师 Tel: (021) dianhualiu@sjtu.edu.cn 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No

2 结肠黏膜表面, 以一定速度释放药物, 从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的结肠靶向给药可以直达病变部位, 减少用量, 增加药效 [4] ; 同时降低在小肠部位药物的吸收, 有选择地增加患者结肠细胞内的药物浓度, 从而提升治疗功效, 同时降低全身毒性 [5] 本文总结了 5-ASA 的传统剂型和现代纳米剂型的靶向给药系统, 简要阐述了其原理并探讨其优缺点, 旨在为设计更优的 5-ASA 制剂提供参考 1 5-ASA 的结肠靶向释药系统 ASA 的传统剂型目前我国传统制剂主要包括前体药物和包衣制剂等传统制剂中常见的结肠靶向给药系统主要有 8 个大类, 下文主要对 ph 依赖型结肠靶向给药系统时滞依赖型结肠靶向给药系统和菌群 / 酶触发型结肠靶向给药系统以及复合型结肠靶向给药系统进行阐述 ph 依赖型的结肠靶向给药系统 ph 依赖型的靶向给药系统是一类比较常见的靶向给药系统, 它利用结肠部位 ph 值高于小肠的特点, 采用一定 ph 敏感型聚合物作为包衣包裹药物, 使包衣在结肠部位的 ph 条件下溶解并大量释放药物正常生理条件下, 人体胃肠道 ph 值总体呈逐渐上升, 但回肠至升结肠一段 ph 下降 [2,6] 小肠近端 ph 值范围从 5.5~7.0 逐渐上升, 在回肠末端到达 6.5~7.5 在回肠末端到盲肠一段下降到 5.5~7.5, 最后在从左结肠到直肠上升至 6.1~7.5 [7] 胃肠道不同分段 ph 值的相对稳定的范围和变化规律, 使该系统具备了结肠靶向给药基本条件包衣材料的选择是 ph 依赖的靶向给药系统的关键常用的包衣材料包括丙烯酸树脂共聚物 (Eudragit) 邻苯二甲醋酸纤维素等, 其中 Eudragit 应用最为广泛 Eudragit 是一种阴离子聚合物, 由于具有羧基基团, 酸性条件下难以解离其中 Eudragit L 的溶解 ph 值 >6.0,Eudragit S 的溶解 ph 值 >7.0 可以通过控制二者比例来使包衣溶解 ph 值在 6~7 之间 [4,8] [2] 王英婷等人以不同厚度的 EudragitR S200 作为包衣制备结肠宁靶向微丸, 药物在 ph 1.0 的盐酸溶液中释放度为 6.50%~ 19.64%, 在 ph 6.8 的磷酸盐缓冲液中释放度为 77.80~92.37%, 证实 Eudragit 包衣系统具有良好的 ph 值靶向性药物亚沙可 (Asacol) 以 Eudragit S100 作为 5-ASA 的包衣而制成由于 Eudragit S100 的溶解 ph 值 >7.0, 因此口服后在胃和小肠的低 ph 环境中不溶解, 在结肠部位随着 ph 上升到 7. 0 时, 解离包衣逐渐溶解释放出 5-ASA, 实现结肠给药 [6] 以结肠溶型丙烯酸树脂为包衣制备的药物美沙拉嗪 (Mesalamine) 在 ph 6.8 的人工小肠液中释放缓慢, 而在 ph 7.8 的人工结肠液中 1 h 释药率 >95%, 从而使药物可以主要在小肠远端和结肠部位释放, 增加 5-ASA 在结肠的局部浓度 [9] 然而, 人体胃肠道的 ph 值在不同的生理病理状态下及不同个体间存在差异, 也给该系统的应用带来了挑战 IBD 患者由于黏膜病变和饮食改变, 使得决定结肠 ph 值的因素发生改变, 如黏膜内碳酸氢盐乳酸的产量, 细菌对糖类的发酵, 黏膜对短链脂肪酸的吸收以及小肠转运等, 进而使结肠肠腔内 ph 值与健康人有所区别 [6] 正常结肠 ph 值范围为 6.8( 近端 )~7.2( 末端 ), 但在 IBD 患者结肠中 ph 值则可降至 2.3~5.5, 这使该系统的靶向性降低 [10-12] 因此, 仅仅依赖 ph 值的差异可能难以实现结肠的靶向给药时滞依赖型的结肠靶向给药系统时滞指药物口服后经胃小肠到达结肠所需的时间, 包括胃排空时间及小肠转运时间胃排空时间 (15~180 min) 受个体差异和食物类型影响差别较大, 但小肠转运时间相对恒定, 一般小肠转运后经 3~4 h 进入结肠, 所以通常将时滞设置为 5~6 h [6] 十二指肠内时滞启动信号主要通过小肠内突然的 ph 值变化, 或具有特异性组成和功能的物质的活化实现, 而时滞采用的主要是具有溶胀性能的材料, 水渗透进入系统, 经过提前设定的时滞后, 药物在特定地点突然释放, 见图 1 [13] 目前市面上批准生产的药物 Pentasa [14] 是依赖时滞设计的治疗结肠炎的结肠靶向缓释药, 其核心由美沙拉嗪 ( 主要有效成分为 5-ASA) 和聚乙烯吡咯烷酮组成, 外面包以半渗透性的乙基纤维素以实现药物在小肠的逐步释放, 制得的颗粒可进一步封装制成其他剂型该药物时滞的调控主要通过颗粒大小涂层的厚度及渗透性胃肠道的 ph 值实现, 该药物临床使用效果良好且不良反 [15] 应较小此外王彩霞等设计了一种蜡质骨架片, 在 mol L 1 的盐酸中蜡质材料体积膨胀, 随后在 ph 值为 6.8 的磷酸缓冲液中, 最外层 1206 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No.8 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期

3 EudragitNE 30D 的肠溶层溶解内层控释层中致按挤出-滚圆法制成芯丸然后涂以甲基丙烯酸酯孔剂溶解于水水分渗入高渗透压物质使水分共聚物(30%) 这些颗粒被填充到明胶胶囊或制成持续渗入 4 h 后片芯膨胀突破阈值药物突然片剂在结肠处被结肠酶降解释放美沙拉嗪菌释出实现结肠的定位释放群触发型结肠给药系统受个体差异影响较小靶向性更强但其生物安全性降解速率等问题仍需进一步研究图 1 时滞依赖的结肠靶向系统的体内过程[13] Fig. 1 The process of delay-based colon-targeted system in vivo 为了达到良好的靶向释药目的时滞依赖的图 2 胃肠道各段菌群浓度[16] Fig. 2 The concentration of bacteria in intestinal tract 结肠靶向系统通常采用多种辅料及多种包衣来更好地调控时滞的相对一致性所以一般成本较靶向给药系统存在缺陷近年来复合型给药系统 [6] 复合型的结肠靶向给药系统由于单一的高但此系统受个体差异食物种类进食时间被广为研究复合型靶向给药系统兼容了 2 种或 2 病理状态等因素影响较大目前主要结合其他系统种以上的给药机制包括 ph 和时滞依赖型结肠靶设计复合型给药系统以达到最佳的结肠给药目的向给药系统 ph-菌群/酶触发型结肠靶向给药系统等在 ph-菌群/酶触发型结肠靶向给药系统中菌群触发型的结肠靶向给药系统较胃和 11 小肠结肠内细菌浓度急剧上升为 10 ~ CFU ml 包括约 400 种有益菌其中厌氧菌(主要为拟杆菌属乳杆菌和梭杆菌)数量超过需 2 4 [16] 有实验表明采用瓜尔多胶和 Eudragit S100 包膜胶囊装载 5-ASA 其增重 44%的样品在 ph 1.2 的盐酸溶液和 ph 6.8 的磷酸缓冲液中胶囊不溶解但见图 2 这些细菌可以分泌许在 ph 7.2 的磷酸缓冲液中释放药物且在加入 β- 多特异的还原酶和水解酶如 β-葡萄苷酸酶 β- 甘露聚糖酶的对照组中 2 h 和 4 h 释放率上升实葡萄苷酶纤维素酶硝基还原酶偶氮还原酶 α-脱羟酶胆固醇脱氢酶等 [17] 以偶氮聚合物和现了 ph 依赖和酶的双触发[21] ph 和时滞依赖型结肠靶向给药系统也是常见的复合型靶向给药系多糖等为载体可被结肠特异的酶所降解以此统 Patel 等[22]为了克服美沙拉嗪高剂量给药的缺设计菌群触发型 5-ASA 结肠靶向制剂点提高患者的依从性设计了一个新型的片剂氧菌的 10 ~10 上市的偶氮聚合物有奥沙拉嗪为 2 分子胶囊系统该系统外部是肠溶包衣的胶囊内部 5-ASA 通过偶氮键连接而成的前药到达结肠后是四单位含 150 mg 美沙拉嗪的片芯片芯由内到在偶氮还原酶的作用下活化偶氮键断裂释放外包裹时滞层羟丙基甲基纤维素(HPMC)和 ph 敏 5-ASA 而发挥作用该药结肠定位性较好但安感层 Eudragit S100 当胶囊到达胃肠道时胶囊全性有待研究 [18] 而天然多糖生物可降解性高 [19] 溶解 ph 敏感层在结肠处溶解以防止药物的提前将释放时滞层使药物延后 3~4 h 释放从而实现结 5-ASA 封装于壳聚糖胶囊里再以羟丙基甲基纤肠靶向酶触发型亦可与时间依赖型的靶向机制维素邻苯二甲酸酯包膜药物在胃和小肠因缺乏相结合 Krenzlin 等[23]使用挤出-滚圆法以水硬特异的酶不释放而到达结肠部位壳聚糖胶囊被脂酸棕榈酸甘油酯为时滞材料以抗性糊精为菌不良反应少近年来研究较多李国峰等糖苷酶降解释放 5-ASA Bendas 等中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期 [20] 将美沙拉嗪群触发材料制得高载药量的美沙拉嗪基质微丸 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No

4 在时滞和多糖双重系统控制下, 精准到达结肠靶点, 随后多糖被结肠酶特异降解产生多个释药小孔释放药物 ASA 的现代纳米剂型由于传统药物本身在生物利用度等方面的不足, 新兴的纳米粒药物给药系统成为药理界研究的要点纳米粒由于具有许多优良的特性, 这使得纳米粒在药物的制剂上得到广泛应用纳米粒的优势表现在 :1 在胃肠道环境中相对稳定 ;2 可以通过表面靶向分子的设计赋予特异性 [5] ;3 纳米粒的粒径小, 易于通过黏膜上皮细胞间隙进入深层组织, 尤其是在炎症情况下, 容易被巨噬细胞吞噬, 以整体形式通过肠黏膜上的淋巴系统吸收 [24] ;4 纳米粒具有微粒大小依赖的靶向性, 即载药体粒径与在炎症肠黏膜积聚量成反比, 粒径越小的微粒黏附越多 [1] 结合这些特性制成的 5-ASA 纳米制剂拥有更佳的靶向效果 ph 依赖的纳米给药系统单纯地以聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物 (PLGA) 等为载体的纳米粒在通过消化道特别是胃小肠时很容易被降解吸收, 不仅大大减少了到达结肠的有效药量, 药物的不良反应也随之增加因此近年来,pH 依赖的纳米粒给药系统被广泛的研究由于结肠的 ph 值在 6~8, 与胃与小肠间的 ph 有较为显著的区别, 因此根据 ph 的变化为结肠给药提供可能性用 ph 敏感的生物相容性聚合物包裹纳米粒, 可以使其通过胃及小肠的强酸环境, 并控制其在一定范围内的 ph 内降解, 从而实现结肠靶向丙烯酸树脂是一种 ph 依赖降解的常用的材料,Eudragit L100 和 S100 与 PLGA 合用可以控制在 ph 为 6~7 之间降解 [25-26] [27] Kim 等人以带有 5-ASA 的壳聚糖纳米粒 (CTNP) 为前体, 通过离子凝胶法和溶剂蒸发法将带有疏水核心的 CTNP 用 ph 依赖型聚合物 Eudragit S100 修饰, 制备 ph 依赖的 5-ASA 纳米粒通过将 ph 依赖的 5-ASA 纳米粒置于人工模拟的胃肠液中, 经过测验, 证明了该纳米粒有较好的 ph 依赖性, 为实现结肠靶向治疗结肠癌提供了有效的方式 [28] 但由于病理状态下消化道的 ph 有较大的变化及个体差异的影响,pH 依赖的纳米给药系统并不能保证精准地实现 5-ASA 的结肠靶向, 其在治疗结肠疾病还是存在一定的瑕疵粒径依赖的纳米给药系统研究表明, 药物粒径的大小对药物的吸收利用有很大的影响小粒径药物具有较强的可渗透性和滞留效应 [29] 根据尺寸效应理论, 纳米粒的粒径越小, 越容易在炎症组织处大量富集, 增强靶向效应 [30] 由于炎症组织的黏膜受到损伤, 黏膜细胞连接变大, 并且炎症处白细胞尤其是巨噬细胞和树突状细胞大量聚集, 使得粒径较小的纳米粒可以从黏膜细胞间隙进入病变组织, 迅速大量地被巨噬细胞摄取, 进而药物可以在炎症组织处大量富集, 达到很好的治疗效果, 见图 3 [10] 除此之外, 有别于传统的片剂栓剂, 纳米粒还可以不受结肠炎所致的腹泻影响 [31] 二氧化硅纳米粒是常见的纳米剂型, 由于其具有易合成, 粒径可调, 生物安全等特性, 被学者广为研究 [32] 二氧化硅纳米粒平均粒径为 90 nm, 这样的大小使它在结肠炎症黏膜中更容易被摄取 [33] [34] Tang 等人利用微乳液法制得载 5-ASA 的二氧化硅纳米粒 (5-ASA-SiO 2 ), 在治疗溃疡型结肠炎小鼠模型的动物实验中, 仅用更少的剂量, 即可达到与口服 5-ASA 相同的治疗效果目前, 随着超临界流体抗溶剂 (supercritical fluid antisolvent precipitation,sas) 技术的发展, SAS 已广泛地应用在超细微粒及纳米粒药物的制备领域以 SAS 为基础的超临界流体强化溶液分散法 (SEDS), 能使溶液液化的同轴喷嘴可用以制 [35] 备更小的颗粒陈文娟等以 SEDS 技术制备纳米粒, 包裹 5-ASA 制备纳米粒, 对三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导小鼠的溃疡性结肠炎的治疗有显著的效果利用炎症区域白细胞大量聚集和肠道黏膜破损, 使得粒径依赖的纳米给药系统的靶向性更好该系统的不足在于纳米药物表面积较大, 简单包裹形成的纳米药物在肠道的水环境中会难以控制地过早泄露, 因此到达结肠的药物量有限 [36] 生物降解依赖的纳米给药系统为了使纳米载体能将更多的 5-ASA 带到结肠部位, 减少药物在胃和小肠的泄露, 可以将药物以共价键的形式牢固地结合于纳米载体上同时该共价键又可以被结肠环境中特有的酶水解, 这就是生物降解依赖的纳米给药系统, 它能更好地实现结肠靶向的目标 [36] Moulari 等将 5-ASA 共价结合于改良后的 1208 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No.8 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期

5 二氧化硅纳米粒(Me5-ASA-SiNP)的表面构建了缓冲液中具有缓慢释放的特性但由于 LDHs 类物生物降解依赖的纳米给药系统经过修饰的纳米质为碱性物质易在偏酸性环境(pH 6.8)中发生轻粒可以延缓药物的释放直到结肠的炎症部位度溶解使 5-ASA 释出从而使药物在到达结肠以在酶的作用下 5-ASA 从纳米粒表面释放发挥前大量释放因此该靶向系统的体内应用尚有药效用三硝基苯磺酸诱导的结肠炎模型进行的待考究动物实验表明实验组的药物选择性黏附的水平 2 结语治疗炎症性肠病的常用药物 5-ASA 由于口服明显高于对照组而且缓解炎症所需的药量也明靶向性低药效不佳使得其结肠靶向释药系统显低于对照组得到广泛关注和研究结肠靶向释药系统以胃肠道在正常和 IBD 情况下的生理病理特点为基础进行设计达到药物在仅结肠部位释放的目的在 5-ASA 的传统制剂中常见的靶向释药系统包括 ph 依赖型结肠靶向给药系统时间依赖型结肠靶向给药系统和菌群/酶触发型结肠靶向给药系统这 3 种系统虽然具有一定的靶向性但由于个体间的差异结肠在病理情况下的变化以及生物安全性等问题单一的靶向系统在实际应用中往往会遇到困难多种给药机制相互结合形成的复合型靶向给药系统相对有更好的可行性同时由于纳米粒具有稳定性易吸收可修饰和微粒大小依赖的靶向性等优良特性近年来也被应用于 5-ASA 的结肠靶向给药的研究中 5-ASA 的纳米制剂的靶向系统包括 ph 依赖的纳米给药系统粒径依赖的纳米给药系统生物降解依赖的纳米给药系统和磁靶向的纳米给药系统等同时结合图3 肠黏膜在炎症性肠病下的变化特征 [10] 了传统剂型靶向系统和纳米粒特性的优势有着 A 正常状态肠上皮细胞表面有内外两层黏液覆盖阻碍纳米粒及细菌进入肠组织 B 在炎症的状况下肠上皮细胞表面有内外两层黏液覆不错的应用前景尤其是复合型结肠靶向系统与盖被破坏上皮之间的间隙变大伴有巨噬细胞浸润纳米粒可以进纳米制剂的结合可能会成为 5-ASA 的靶向释放入肠组织和 IBD 治疗的研究方向 Fig. 3 Variation of intestinal mucosa under inflammation A the healthy enterocyte is covered by inner and outer mucous layer, which act as a barrier to nanoparticles and bacteria; B mucous inflammation is associated with the destruction of mucous layers, leading to an enlargement of enterocyte interval with recruitment of macrophages, and allowing nanoparticles to enter the intestinal tissue 磁靶向的纳米给药系统为了实现药物更 REFERENCES [1] [2] 精确的靶向性可以将磁导向与纳米制剂相结合组成磁靶向的纳米给药系统磁靶向纳米给药系 [3] 统是将药物与磁性物质组成稳定纳米粒除具有纳米粒的一般特性外还能在足够强度的外界磁 [4] 场作用下定向移动浓集于标靶部位增加在特定部位的药物释放达到高效低毒的效果孙辉等人 [39] [37-38] [5] 通过直接共沉淀法组装得到 5-ASA 插层锌铝双金属氢氧化物(5-ASA-LDHs) 虽然产物具有良好的软磁性且在 ph 7.4 的磷酸中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期 [6] XIANG D, WANG Y D. Therapeutic effect of 5-ASA loading SiO2 nanoparticles targeting on ulcerative colitis in mice [D]. Dalian: Dalian Medical University, 2014: WANG Y T, HAN Y, WANG H L. Preparation and in vitro drug release evaluation of ph-sensitive Jiechangning colon-targeted pellets [J]. China Pharm(中国药业), 2014(23): YUAN S, WANG Q M. Study on hygiene hypothesis and other related factors of inflammatory bowel disease [D]. Anhui: Anhui Medical University, 2015: 莫韫, 张钧寿. 结肠靶向给药系统研究进展[J]. 中国新药杂志, 1999(8): LU L. Nanoparticle-based oral delivery systems for colon targetingprinciples and design strategies [J]. Sci Bull, 2016, 61(9): WU Q X, YAO S J. Oral colon-specific drug delivery system and its preparation [J]. J Chem Ind Eng(化工学报), 2013, 64(1): Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No

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10 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 1 期 2012 年 1 月生药打粉入药的基本特点, 借鉴材料学粉体学等学科的研究成果, 在中药传统制药理念的启发

10 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 1 期 2012 年 1 月生药打粉入药的基本特点, 借鉴材料学粉体学等学科的研究成果, 在中药传统制药理念的启发中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 1 期 2012 年 1 月 9 基于传统丸散剂特点的中药粒子设计技术研究 1, 杨明 2, 韩丽 1, 杨胜 3, 张定 1, 苏柘僮 1, 郭治平 4, 邹文铨 1. 成都中医药大学四川省中药资源系统研