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1 HPV 疫苗与宫颈癌 HPV Vaccine and Cervical Cancer 许锐恒 广东省疾病预防控制中心

2 内容 1. 基本情况 2. 病原体 3. 宫颈癌筛查 4. 宫颈癌疫苗 5. 小结 2

3 1. 基本情况 3

4 宫颈癌 Cervical Cancer 估计全球有 >100 万妇女患宫颈癌 许多人无法获得预防 治疗或缓和医疗等保健服务 宫颈癌是长期感染人乳头瘤病毒 (HPV) 的结果 大多数宫颈癌病例 (> 80%) 发生在低 中等收入国家 4

5 李媛媛 41 岁 梅艳芳 40 岁 5

6 重要事实 人乳头瘤病毒 (HPV) 与宫颈癌 Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer HPV 是全球均极为常见的一组病毒 HPV 有 >100 型, 至少 13 型可致癌症 ( 又称高危型 ) HPV 主要通过性接触传播, 大多数人在性活动开始不久便感染 HPV 宫颈癌是由性行为感染某些型的 HPV 引起的 两型 HPV (16 型和 18 型 ) 引起 70% 的宫颈癌和宫颈癌前病变 也有证据表明, HPV 与肛门癌 外阴癌 阴道癌和阴茎癌有关 宫颈癌是欠发达地区的妇女第 2 常见癌症 估计 2012 年的新发病例有 44.5 万 ( 占全球新发病例的 84%) 2012 年, 约有 27 万妇女死于宫颈癌, >85% 在低 中收入国家 预防 HPV16 型和 18 型的疫苗, 许多国家已批准使用 6

7 宫颈癌 Cervical Cancer 宫颈癌是高度可防 ( 大多数发达国家 ) 有筛查试验 有 HPV 疫苗 输卵管 子宫 卵巢 宫颈癌早期发现, 高度可治 可长期生存和有好的生活质量 子宫颈 外阴 阴道 7

8 全球每年估计有宫颈癌病例 50 万 80% 发生在发展中国家 宫颈癌年龄标准化死亡率,1/ Global access to HPV vaccination what are we waiting for, The Lancet, 2009, Vol 374,

9 全球欠发达地区较发达地区 GAVI 资格 GAVI 毕业 GAVI 资格 年龄别发病率 ( 百万 ) GAVI 毕业 欠发达地区 全球 较发达地区 年龄组 ( 岁 ) 估计宫颈癌年龄别发病率, 根据国家发展现状和 GAVI 评定 Interventions to close the divide for women with breast and cervical cancer between low-income and middle-income countries and high-income countries, The Lancet, 389, 10071, 2017,

10 中国 年子宫颈癌死亡情况与变化趋势分析, 中华流行病学杂志 2017 年 1 期 10

11 几内亚 深圳 沈阳山西 韩国 胡志明市 荷兰 河内 16 或 18 型其它高危型 仅为低危型 15~69 岁性活跃妇女的宫颈人乳头状瘤病毒 DNA 的年龄调整流行率 Human papillomavirus and cervical cancer, The Lancet, 382, 9895, 2013,

12 HPV 感染的自然史 1 年内 1~5 年 长达数 10 年 HPV 初次感染 持续感染 宫颈癌 CIN 1 轻度异型增生 CIN 2 中度至明显异型增生 CIN 3 重度异型增生至原位腺癌 清除 HPV 感染 CIN (cervical intraepithelial neoplasia) 宫颈上皮内瘤变 Human Papillomavirus, The Pink Book:,13th Edition (2015) 12

13 宫颈前期癌和癌发展的时间轴和自然史 感染 发展 入侵发病 正常 HPV 感染癌前期癌清除复原 人群流行率 癌前期 感染 癌 年龄 Comprehensive cervical cancer control A guide to essential practice - Second edition,

14 WHO 宫颈癌综合防治指南 : 女孩和妇女更健康的未来,2013 人群流行率 HPV 感染癌前病变癌 9 岁 15 岁 30 岁 45 岁 60 岁 一级预防二级预防三级预防 女孩 9~14 岁接种 HPV 疫苗 适合女孩男孩的 健康信息和吸烟危害 因年龄和文化特设的性教育 安全套促进和供给男性包皮环切 筛查和按需治疗 女性 >30 岁 价廉的醋酸试验筛查然后冷冻治疗 HPV 检测, 查高危型 HPV 如 型等 所有妇女 侵袭性癌治疗 切除手术 放疗化疗 Scaling-up HPV vaccine introduction, WHO,

15 宫颈癌的症状 Symptoms of Cervical Cancer 宫颈细胞首次出现异常时, 几乎没有任何征兆 随着癌症的进展, 症状可能包括 阴道分泌物异常 月经期间阴道出血 子宫颈 绝经后出血 性交出血或疼痛 15

16 宫颈癌的危险因素有哪些? What Are the Risk Factors for Cervical Cancer? 由于 HPV 很常见 因此大多数人一生中都有机会感染 感染 HPV 通常不会引起症状 所以你不知道已感染了 大多数感染妇女,HPV 会自行消失 但如不消失,HPV 可随时间推移引起宫颈癌 16

17 增加患宫颈癌的其他风险 Other things can increase your risk of cervical cancer 吸烟 感染 HIV 或免疫力下降 长期服用避孕药 ( 5 年 ) 生过 3 个孩子 有数个性伴 首次性交早

18 能做些什么来降低宫颈癌的风险? What Can I Do to Reduce My Risk of Cervical Cancer? 可有助降低宫颈癌风险的一些措施 不吸烟 性交时使用安全套 限制性伴侣数 安全性行为教育, 包括推迟开始性活动 男性包皮环切术

19 2. 病原体 19

20 宫颈癌的主要原因 :HPV Top Cause of Cervical Cancer: HPV HPV 是一大类病毒 大约有 40 种类型可以感染生殖器区 有些是宫颈癌高危的 全球 > 90% 的宫颈癌是由 HPV 感染引起的 20

21 病原体 Pathogen HPV 属乳头瘤病毒科 高度的组织特异性, 可感染皮肤和粘膜的上皮细胞 HPV 有 >200 型 据其致癌力, 分为高危型和低危型 国际癌症研究机构 (IARC) 目前已确定 12 种与人类癌症相关的高危型 HPV 和致癌性证据有限的 HPV,68 73 Human papillomavirus, WHO position paper,may

22 宫颈癌的基本信息 Basic Information About Cervical Cancer 人乳头瘤病毒 (HPV) 是导致宫颈癌的主要原因 HPV 是常见的病毒, 有多种类型一些可引起宫颈变化, 导致宫颈癌而其他类型则可导致生殖器或皮肤疣 经性行为人传人 至少有 1/2 性活跃者在生活的某时段会感染 HPV 但只有很少女性会患宫颈癌

23 楚尔 豪森, 确认 HPV 是宫颈癌的病因 楚尔 豪森早期工作就是病毒与肿瘤的关系 1976 年提出 HPV 是造成宫颈癌发生关键因素的假说 1983 年鉴定出 HPV-l6 亚型是宫颈癌发生的重要原因 随后又发现 HPV-l8 也可造成宫颈癌从而使大家开始关注 HPV 与宫颈癌的关联 2008 年获诺贝尔生理学与医学奖另外 1/2 由 HIV 发现者吕克 蒙塔格尼尔和同事弗朗索瓦丝 巴尔 - 西诺西分享 23

24 3. 宫颈癌筛查 24

25 宫颈癌筛查 Screening for cervical cancer 由于癌前病变需要多年才能形成因此建议 30~49 岁的妇女一生至少做 1 次筛查, 多次会好点只有大部分妇女参与, 筛查才能有效降低宫颈癌死亡率目前存在 3 种类型的筛查 传统涂片 (Pap) 检查和液基细胞学检查 (LBC) 醋酸染色肉眼观察法 (VIA) 人乳头状瘤病毒 (HPV) 检测检查高危型 HPV 25

26 能做些什么来降低宫颈癌的风险? What Can I Do to Reduce My Risk of Cervical Cancer? 2 项检查可有助预防宫颈癌 1. 巴氏试验 (Pap test, 巴氏涂片 ) 检测宫颈细胞的癌前改变 如未恰当处理, 可进展为宫颈癌 因此应在 21 岁开始接受巴氏试验 2. HPV 检测 寻找能引起这些细胞改变的病毒 预防宫颈癌, 最重要的事情是 从 21 岁开始定期进行筛查试验 26

27 大多数女性不需每年做 巴氏试验 (Pap)! 21 岁时就要做第 1 次 如果结果正常 3 年后再做下一次 HPV 检测 < 30 岁女性 不推荐筛查 30 岁时你可选择如结果正常 1. 每 3 年做 1 次 Pap 或 2. 每 5 年做 1 次 Pap 和 1 次 HPV 检测 27

28 你可以停止筛查, 如 1. 年龄 >65 岁且 Pap 多年来一直正常 2. 宫颈因非癌症已手术切除如肌瘤 宫颈 是子宫下端的狭窄部分 连接子宫和阴道 ( 产道 ) 28

29 4. 宫颈癌疫苗 29

30 HPV 疫苗 四价疫苗,2006 年获准上市 两价疫苗,2007 年获准上市 九价疫苗,2014 年获准上市 疫苗最好在性生活开始之前接种即在首次暴露于 HPV 感染前 至 年 3 月 31 日 全球 71 个国家 (37%) 将 HPV 疫苗纳入国家免疫计划为女孩接种 11 个国家 (6%) 也为男孩接种 Human papillomavirus, WHO position paper,may

31 HPV 疫苗 4 价 HPV 疫苗,2006 年 HPV-6 HPV-11 ( 低危 ) HPV-16 HPV-18 ( 高危 ) 2 价 HPV 疫苗,2007 年 HPV-16 HPV-18 9 价 HPV 疫苗, 2014 年 HPV-6 HPV-11 HPV-16 HPV-18 HPV-31 HPV-33 HPV-45 HPV-52 HPV-58 Human papillomavirus (HPV), WHO position paper 2017 Human Papillomavirus, pinkbook,

32 能做些什么来降低宫颈癌的风险? What Can I Do to Reduce My Risk of Cervical Cancer? 接种 HPV 疫苗 该疫苗可预防最常见的 HPV 类型 导致的宫颈癌 阴道癌和外阴癌 建议青春期前的孩子 ( 男和女 )11~12 岁, 接种 但可早至 9 岁直到 26 岁 接种剂次据年龄, 可为 2~3 剂 特别要注意的是, 即使已接种 HPV 疫苗的妇女 也要从 21 岁开始定期进行宫颈癌筛查 32

33 疫苗有助于预防宫颈癌 Vaccine to Help Prevent Cervical Cancer 已有疫苗预防与宫颈癌最密切相关的 2 型 HPV (16 18) 希瑞适 (Cervarix) 和佳达修 (Gardasil) 都需接种 3 剂, 历时半年 研究表明, 疫苗能有效预防导致 70% 宫颈癌的两型 HPV 的慢性感染 (16 18) 佳达修还可预防引起的生殖器疣的 2 型 HPV (6 11) 佳达修 9 已被证明有效预防 9 型 HPV ( ) 33

34 HPV 疫苗已纳入国家免疫规划的国家 已有安全 有效的 HPV 疫苗给 9~13 岁的女孩接种, 可预防 HPV 感染, 因此可以预防宫颈癌 HPV 疫苗接种已在许多高收入国家实施但由于资源限制, 中 低收入国家的进展较缓慢 34

35 中国科学家周健, 宫颈癌疫苗共同发明人 1991 年, 周健和弗雷泽利用重组 DNA 技术人工合成了 HPV 的病毒样颗粒 今天的宫颈癌疫苗不是用真正的病毒生产的而是用 1991 年他们的病毒样颗粒生产的 2006 年, 默克制药公司葛兰素史克制药公司生产的两种宫颈癌疫苗面世一年之内, 美国 英国 加拿大和澳大利亚等 80 个国家先后批准了这种疫苗的使用 2015 年, 周健和弗雷泽获欧洲发明奖 最受欢迎发明奖 周健遗孀孙小依和弗雷泽在巴黎共同捧起奖杯 35

36 世界卫生组织 二价 HPV 疫苗 男孩和女孩, 9 ~14 岁, 推荐 2 剂程序 (0.5 毫升, 0 5 ~13 个月 ) 如接种第 1 剂时年龄 15 岁, 推荐 3 剂程序 (0.5 毫升,0 1 6 个月 ) 第 2 剂与第 1 剂间隔 1~2.5 个月第 3 剂与第 1 剂间隔 5~12 个月 在任何年龄, 如第 2 剂 1 剂的间隔 <5 个月应接种第 3 剂 是否需要加强剂接种尚未确定 Human papillomavirus, WHO position paper,may

37 世界卫生组织 四价 HPV 疫苗 男孩和女孩,9~13 岁, 可按 2 剂程序 (0.5 毫升,0 6 个月 ) - 如果第 2 剂与第 1 剂间隔 < 6 个月, 应接种第 3 剂 - 也可按 3 剂程序 (0.5 毫升,0 2 6 个月 ) 第 2 剂与第 1 剂间隔应至少 1 个月 第 3 剂与第 2 剂间隔应至少 3 个月 男孩和女孩, 14 岁, 应按 3 剂程序 (0.5 毫升,0 2 6 个月 ) 第 2 剂与第 1 剂间隔至少 1 个月第 3 剂与第 2 剂间隔至少 3 个月 是否需要加强剂接种尚未确定 Human papillomavirus, WHO position paper,may

38 世界卫生组织 九价 HPV 疫苗 男孩和女孩,9~14 岁, 推荐 2 剂程序 (0.5 毫升,0 5~13 个月 ) - 如果第 2 剂与第 1 剂间隔 < 5 个月, 应接种第 3 剂 - 也可按 3 剂程序 (0.5 毫升,0 2 6 个月 ) 第 2 剂与第 1 剂间隔应至少 1 个月 第 3 剂与第 2 剂间隔应至少 3 个月 15 岁, 应按 3 剂程序 (0.5 毫升,0 2 6 个月 ) Human papillomavirus, WHO position paper,may

39 美国疾控中心 HPV 疫苗 ( 最小年龄为 9 岁, 4 价和 9 价佳达修 [Gardasil]) 常规和初始强化免疫接种 11 岁或 12 岁的青少年 2 剂次程序,0 6~12 个月, 可在 9 岁时开始接种 未接种过的 18 岁青少年接种剂次, 依首次接种的年龄而异 <15 岁首次接种, 建议接种 2 剂,0 6~12 个月 15 岁首次接种, 建议接种 3 剂,0 1~2 6 个月 Immunization Schedule for Children and Adolescents Aged 18 Years or Younger United States,

40 美国疾控中心 HPV 疫苗 ( 最小年龄为 9 岁, 4 价和 9 价佳达修 [Gardasil]) 常规和初始强化免疫接种 应按推荐的间隔 较短间隔剂次 2 剂次程序, 第 1 剂与第 2 剂间隔至少 5 个月如第 2 剂间隔缩短, 需接种第 3 剂与第 2 剂间隔至少 12 周, 与第 1 剂间隔至少 5 个月 3 剂次程序, 第 1 和第 2 剂间隔至少 4 周第 2 剂与第 3 剂间隔 12 周第 1 剂与第 3 剂间隔 5 个月 Immunization Schedule for Children and Adolescents Aged 18 Years or Younger United States,

41 美国疾控中心 HPV 疫苗 ( 最小年龄为 9 岁, 4 价和 9 价佳达修 [Gardasil]) 特别群体 有性虐待或性侵犯史的儿童,9 岁开始接种 免疫力低下的者, 包括 HIV 感染应接种 3 剂,0 1~2 6 个月, 不论开始年龄 注意 : 不建议孕期接种, 尽管没有证据表明疫苗会造成危害 如妇女接种首剂后发现怀孕, 不需干预余下剂次应推迟到产后 前不需妊娠测试 Immunization Schedule for Children and Adolescents Aged 18 Years or Younger United States,

42 英国卫生部 HPV 疫苗 HPV 程序改变从 2014 年 9 月开始, 女童接种 HPV 疫苗剂次从 3 减为 2 程序主要改变如下 : 第 1 剂, 可在校 8 年级的任何时候 (12~13 岁 ) 接种 第 1 剂与第 2 剂间隔至少 6 个月首剂接种年龄 <15 岁 第 1 剂与第 2 剂间隔最长为 24 个月 实际上, 建议两剂的间隔约为 12 个月 15 岁首次接种, 接种 3 剂, 个月 Changes to the HPV vaccine schedule 2014 to 2015 advice for healthcare professionals, UK 42

43 欧盟疾控中心 HPV 疫苗 法国 1:2 剂次,(0 6 个月 ),4 价或 2 价疫, 或 9 价 (11 / 14 年 ) 2:3 剂次, 0 1 或 2 6 个月 ( 女孩 15~19 岁 ) 德国 1: 仅女性接种,9~3 岁或 9~14 岁 ( 取决于所用的疫苗 ) 2 剂次, 间隔 6 个月,( 请参见产品说明书 ) 如 2 剂次间隔 < 6 个月, 建议接种第 3 剂 2: 仅女性接种, 如在 13 岁或 14 岁开始初始强化免疫接种, 需要 3 剂 ( 根据决于所使用的疫苗 ),( 请参见产品说明书 ) 43

44 香港卫生署 HPV 疫苗 44

45 双价重组人乳头瘤病毒疫苗商品名 : 希瑞适 (CERVARIX ) 适用于预防因高危型 HPV 型所致下列疾病 - 宫颈癌 推荐用于 9~25 岁的女性 - 2 级 3 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN2/3) 和原位腺癌 - 1 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN1) 推荐于 0 1 和 6 月分别接种 1 剂次, 共接种 3 剂, 每剂 0.5ml 根据国外研究数据, 第 2 剂可在第 1 剂后 1~2.5 个月之间接种 第 3 剂可在第 1 剂后 5~12 个月之间接种 双价重组人乳头瘤病毒疫苗说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 45

46 四阶人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 商品名 : 佳达修 (GARDASIL ) 国外已批准本品用于 9~19 岁女孩接种, 但目前中国临床数据有限 适用于预防因高危型 HPV 16/18 型所致下列疾病 - 宫颈癌 适用于 20~45 岁女性 - 2 级 3 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN2/3) 和原位腺癌 - 1 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN1) 国内临床试验尚未证实本品对低危 HPV 6/11 型相关疾病的保护效果 推荐于 0 2 和 6 月分别接种 1 剂次, 共接种 3 剂, 每剂 0.5ml 根据国外临床研究数据, 首剂与第 2 剂的接种间隔至少为 1 个月而第 2 剂与第 3 剂的接种间隔至少为 3 个月所有 3 剂应 1 年内完成 四阶人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 46

47 5. 小结 47

48 HPV 是生殖道最常见的病毒感染 导致男性和女性的一系列疾病包括癌前病变, 可发展为癌 多数 (70~90%)HPV 感染不引起症状且在 1~2 内年自行消退 HPV 持续感染可致病女性,HPV 特定型的持续感染可能导致癌前病变 ( 最常见的是 HPV-16 和 HPV-18) 如果不治疗, 可能会发展为宫颈癌 HPV 感染也与男性和女性的 (HPV-6 和 HPV-11) 口咽和肛门生殖癌及其它情况有关 Human papillomavirus, WHO position paper,may

49 宫颈癌高度可预防 健康促进 ( 生殖健康干预 ) 筛查 ( 早发现, 早治疗 ) HPV 疫苗 ( 长期保护, 成本效益 ) 所有 12 岁女孩都接种 HPV 疫苗在她们一生中, 全球可以避免 690,000 宫颈癌病例 420,000 宫颈癌死亡 Interventions to close the divide for women with breast and cervical cancer between low-income and middle-income countries and high-income countries, The Lancet, 389, 10071,

50 HPV 疫苗是救命的疫苗预防人类乳头瘤病毒 (HPV) 引起的癌症和其他疾病让你的孩子在 11 或 12 岁时接种或如孩子已经 13 岁尽快接种 HPV vaccine is a life-saving vaccine that protects against cancer and other diseases caused by Human Papillomavirus (HPV). Get your kids vaccinated at 11 or 12, or as soon as possible if they're already 13 or older. 50

51 谢谢 Thanks 请指正! 51