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1 人乳头瘤病毒通讯 进展 评价研究显示预防性 HPV 疫苗对预防 HPV 感染有很好效果 在发现人乳头瘤状病毒 (HPV) 是导致子宫颈癌的主要因素后, 科学家们开始研制预防 HPV 感染的疫苗 其中一个策略就是使用某些病毒或者酵母作为微型 加工厂, 这种微型 加工厂 被设计用于大量生产人乳头瘤状病毒的蛋白质外壳, 我们称这些空的外壳为病毒样颗粒 (VLPs), 它不会导致病毒感染, 具有很强的免疫原性, 并且对牛 兔 狗的研究和目前的人体研究都显示了以 VLP 为基础的疫苗能够预防人类宿主或动物宿主人乳头瘤状病毒感染 2002 年 12 月发表的疫苗试验 (Koutsky et al.1) 其目的是什么? 这个试验的主要目的就是研究 HPV-16 VLP 疫苗是否能够有效地预防 HPV-16 的持续性感染, 包括与 HPV-16 相关的宫颈上皮内瘤样病变 (CIN), 即宫颈癌的癌前病变 LAURA KOUTSKY 研究是如何设计的, 在哪里进行? 这是一个随机对照试验, 有 50% 的研究对象接受了三次 HPV-16 VLP 疫苗注射 ( 由 Merck 研究实验室研制,Bluebell, PA, USA), 另外 50% 人接受了三次安慰剂的注射 疫苗和安慰剂在外观上很难区分, 研究人员或研究对象都不知道谁接受了安慰剂, 谁接受了疫苗 研究对象包括了从美国 16 个临床中心招募的 2392 名 16 至 23 岁的青年妇女 在进入研究时, 这些妇女都进行了妇科检查, 包括采集宫颈样本进行巴氏涂片和采集多份生殖道标本进行 HPV-16 DNA 检测 ( 转到第 3 页 ) 第 03 期 2003 年 9 月 专题 HPV: 癌症的罪魁祸首? HPV 感染的社会方面男性对子宫颈癌危险性的影响 病例报告临床困境 : 现场 HPV 感染

2 编辑委员会 2 编者按 采用 HPV 技术预防子宫颈癌 : 前沿领域的新进展 第一个用 HPV-16 VLP 产品进行的免疫 原理验证 (proof of principle) 试验显示, 所有接种疫苗的妇女对于持续性 HPV-16 DNA 感染的中位免疫时间为 17 个月 Laura Koutsky 博士 ( 见封面 ) 介绍了世界上几个地区正在开展新的 HPV-16,-18,-6 and -11 VLP 疫苗试验, 其中一些试验包括长期的观察 长期观察旨在评价接种疫苗的妇女中高度鳞状上皮内瘤变发生是否减少并确定疫苗无副作用 2003 年初,FDA 批准了将公认的有效的 HPV 检测技术第二代杂交捕获 (hc2) 试验用于初级筛查 这项技术主要用于 30 岁以上的妇女, 并要求与细胞学检测联合使用 ( 详见新闻板块 ) 从提出 HPV 与子宫颈癌有关系的科学假设到 HPV 筛查被认为对于细胞学检测有重要意义, 这一过程用了 20 多年的时间, 目前大量的证据已经消除了原有的置疑 医学界已经在考虑这个标志性的技术, 并将其整合到临床方案中, 制定出新的标准筛查方案 比如美国癌症协会 (ACS) 于 2002 年底发布了一项指南, 该指南强调了筛查中 HPV DNA 检测结果阴性以及细胞学检测结果为正常的阴性预测值 (NPV) 这些筛查结果为阴性的妇女在未来的几年内患上或者发展为高度病变的可能性非常小, 因此, 在多数情况下这种联合的阴性预测值估计能在接下来的 2 至 3 年达到 97% 以上, 而如果在非常专业的条件下则接近于 100% 报告强调, 对于 30 岁以上的妇女, 接受这项联合检测的频率最多不应超过每三年一次以避免过度筛查, 从而降低成本效益比 其他审查机构比如美国预防服务工作组在现有的试验结束之前也发表了更加保守的结论 技术选择以及与之密切相关的筛查间隔和相关成本目前已经越来越受到重视, 这涉及到大量的既得利益和更新专业培训的需求 也许有必要重新讨论定期到妇产科医生那里进行检查以预防癌症的内容和价值 这个 每年一次的定期检查 方案也许可以扩展到目前发达国家妇女中常见的其它癌症 ( 比如肺癌 乳腺癌和结直肠癌 ), 同时应该支持将目前筛查技术的进展应用于其中 现在正是考虑此提议的最佳时机 F. Xavier Bosch HPV 进展 主编 : F. Xavier Bosch ( 西班牙 ) 全球协调员 : Xavier Castellsagué ( 西班牙 ) Patti Gravitt ( 美国 ) 西班牙编委 : Silvia de Sanjosé 拉丁美洲编委 : Eduardo Lazcano ( 墨西哥 ) Silvio Tatti ( 阿根廷 ) Gonzalo Pérez ( 哥伦比亚 ) 葡萄牙和巴西编委 : Clara Bicho ( 葡萄牙 ) 德国编委 : Karl Ulrich Petry 法国编委 : Christine Clavel 意大利编委 : Flavia Lillo 科学委员会成员 Th Agorastos ( 希腊 ), L Alexander ( 美国 ), Ch Bergeron ( 法国 ), HV Bernard 美国 ), JC Boulanger ( 法国 ), T Broker ( 美国 ), Ll Cabero ( 西班牙 ), S Campo ( 苏格兰 ), P Coursaget ( 法国 ), T Cox ( 美国 ), J Cuzick ( 英国 ), Ph Davies ( 英国 ), L Denny ( 南非 ), S Dexeus ( 西班牙 ), E Diakomanolis ( 希腊 ), A Ferenczy ( 加拿大 ), S Franceschi ( 法国 ), E Franco ( 加拿大 ), I Frazer ( 澳大利亚 ), S Garland ( 澳大利亚 ), L Gissmann ( 德国 ), S Goldie ( 美国 ), F Guijon ( 加拿大 ), A Guerra ( 西班牙 ), M Hernández ( 墨西哥 ), R Herrero ( 哥斯达黎加 ), T Iftner ( 德国 ), I- Wuen Lee ( 新加坡 ), D Jenkins ( 英国 ), A Jenson ( 美国 ), WM Kast ( 美国 ), V Késic ( 南斯拉夫 ), S Krüger Kjaer ( 丹麦 ), R Kurman ( 美国 ), Ch Lacey ( 英国 ), CJLM Meijer ( 荷兰 ), J Monsonego ( 法国 ), L Olmos ( 西班牙 ), G de Palo ( 意大利 ), H Pfister ( 德国 ), L Pirisi-Creek ( 美国 ), R Prado ( 智利 ), W Prendiville ( 爱尔兰 ), Ll M Puig-Tintoré ( 西班牙 ), T Rohan ( 美国 ), R Richart ( 美国 ), S Robles ( 美国 ), P Sasieni ( 英国 ), J Schiller ( 美国 ), KV Shah ( 美国 ), J Sherris ( 美国 ), A Singer ( 英国 ), P Snijders ( 荷兰 ), M Stanley ( 英国 ), M Steben ( 加拿大 ), P Stern ( 英国 ), S Syrjanen ( 芬兰 ), R Testa ( 阿根廷 ), M Tommasino ( 法国 ), M van Ranst ( 比利时 ), L Villa ( 巴西 ), R Viscidi ( 美国 ), G Von Krogh ( 瑞典 ). 中文版负责单位 : 中国癌症基金会 中文版编译人员 : 王春慧, 姜勇, 石菊芳, 李静, 王鹤, 宋丹, 赵方辉, 杨云, 章渝, 鲍彦平, 乔友林 网址 : 通信与合作方式 : [email protected] 发行 : BYPASS Ediciones C/ Los Álamos, Torres de la Alameda. Madrid. España. 法定许可证号 :M 版权. 版权所有, 未经书面授权许可, 本出版物的任何部分均不得重印 存储于任何检索系统中, 或以电子 机械 影印, 录制或者其他任何方式或形式传播 BYPASS Comunicación en Salud, S.L. 本刊所载署名文章不一定代表编辑和科学委员会的观点, 文责作者自负

3 LAURA KOUTSKY 美国西雅图华盛顿大学流行病学教授 ( 接第一页 ) 随访安排在第三次接种后的第 1 个月 ( 项目第 7 个月 ) 第 6 个月 ( 项目第 12 个月 ), 以及之后的每 6 个月一次, 直到项目第 48 个月 每次随访分别收集标本用于巴氏涂片检查和 HPV16 DNA 检测 首次检查和每次随访时均收集血清学样本用于 HPV16 抗体滴度的检测 在随访中, 对细胞学检测提示有 CIN 病变的妇女转诊阴道镜检查和活检 宫颈活检标本由一个独立的盲法的专家组进行诊断 该专家组由 4 名病理学家组成, 他们没有任何病人临床及实验室结果的信息 该研究发表的报告 (Koutsky et al. 1 ) 是根据研究开始前规定的一份中期分析撰写的 尽管研究将持续到所有研究对象都完成四年的随访为止, 但是, 在发现了至少 31 例 HPV16 持续性感染的病例后 (2001 年 8 月 31 日 ) 我们就开始了这个初步的预先指定的分析 该初步分析包括所有完成了注射安慰剂或疫苗剂量的 1533 名研究对象 (768 名疫苗接受者和 765 名安慰剂接受者 ), 并且她们首次纳入接受检查时的 HPV16 血清学检测以及 HPV16 DNA 检测均为阴性, 在第 7 个月随访时,HPV16 DNA 检测为阴性, 在首次纳入接受检查和第 7 个月之间的所有宫颈活检结果全部为阴性 主要结果是什么? 我们发现接种 3 次剂量的 HPV16 VLP 疫苗降低了 HPV16 持续性感染的发生率和与之相关的 CIN 所有 41 例发生持续性 HPV16 感染的妇女, 包括 9 例与 HPV16 相关的 CIN, 都发生在安慰剂组 疫苗对于预防持续性 HPV16 感染和与之相关的 CIN 的有效性估计至少达 90% 这个研究的数据和以往的研究还显示该疫苗具有很强的免疫原性, 而且耐受性普遍较好, 这些发现证明 HPV 预防性疫苗具有很高的有效性和普遍的安全性 目前疫苗研究处于什么时期? 下一步应该作哪些工作? 下一步研究要开展 III 期临床试验, 就是要开展大规模的随机试验, 以证明疫苗不仅预防感染, 还可以预防具有临床意义的疾病, 比如与子宫颈癌密切相关的高度 CIN 监管机构( 如美国 FDA) 要依据 III 期临床试验的结果决定是否批准疫苗上市 另外, 判断这些 HPV VLP 疫苗是否可以有效预防青年男性中的感染以及确定在男性和女性疫苗接种者中预防效应的持续时间也是非常重要的 在 III 期临床试验中将评价哪些疫苗产品? Merck 研究实验室目前正在开展一项 HPV 疫苗的 III 期临床试验, 这种 HPV 疫苗包含了四种 HPV 型别的病毒样颗粒 由于这种疫苗可能预防四种 HPV 感染及其相关疾病, 我们称其为四价疫苗 在这个四价疫苗中包含有 HPV16 18 的病毒样颗粒, 而这两种 HPV 型别与世界上 60-70% 的子宫颈癌的发生相关 ; 疫苗中还含有 HPV6 和 11 的病毒样颗粒, 这两种 HPV 型别与 90% 以上的生殖器疣相关 如果四价疫苗有效, 我们就有理由相信 HPV 疫苗覆盖的型别可以扩展到其它与癌症相关联的 HPV 型别, 包括 HPV 和 -58 你们研究的结果对于预防子宫颈癌有什么意义? 我们的研究结果显示了利用疫苗预防子宫颈癌和子宫颈癌死亡的可能性 而且, 由于肛门癌 阴道癌 外阴癌 阴茎癌和一小部分头部和颈部癌症都与相同的 HPV 型别相关, 疫苗应该最终也可以降低这些癌症的发病率和死亡率 对于具备有效的巴氏涂片筛查项目的国家, 一个短期目标就是降低巴氏涂片检查结果不正常和患 CIN 的妇女的人数, 患生殖器疣的男性和女性的人数, 以及患青少年呼吸系统多发性乳头瘤病的人数 你预计疫苗将在何时上市? 疫苗大约会在 5 到 7 年内上市 如何将预防性的 HPV16 和 18 的疫苗与筛查策略相结合? 即使在人群中广泛地应用了预防 HPV16 和 18 的疫苗, 巴士涂片筛查也还将持续很多年 很多妇女将仍然受到宫颈癌的威胁, 因为她们可能在疫苗应用之前就感染了 HPV16 或 18, 或者她们感染了其它可导致宫颈癌而疫苗又不能预防的 HPV 型别 尽管巴氏涂片筛查还将继续进行, 涂片异常的妇女比例将降低, 需要做阴道镜 活检和患有 CIN 及癌症需要治疗的妇女比例也将降低 最为理想的是, 研制出比巴士涂片筛查更准确的筛查技术, 从而减少妇女一生中接受筛查的次数 参考文献 : 1. Koutsky LA et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccines. N Engl J Med 2002;347:

4 HPV 在筛查及转诊中的作用北加州 KAISER 的经验 : 使用干性细胞学涂片的传统的子宫颈癌筛查项目在实际应用中受到限制, 一方面由于其敏感度较低, 因而需要比较频繁的检测, 另一方面, 也许更为重要的是, 这种检测方法对于 CIN2/3 以及宫颈癌的阳性预测值 (PPV) 比较低 虽然其敏感度的问题已经具有详细的文件说明 (Nanda et al. 1, Fahey et al. 2 ), 但是, 其低阳性预测值的局限性, 尤其是在年长妇女中, 尚未受到应有重视 由于其结果对于患者和筛查系统都很重要, 所以应当予以重视 Sawaya 等人最近发表了 3 他们在心脏与雌孕激素替代疗法研究 (HERS, 一项评价激素替代疗法的研究 ) 中关于宫颈细胞学方面的经验 他们从 2561 名研究对象中采集了涂片样本, 包括 110 名阳性者 ( 在阴性涂片后 1-2 年 ), 进行了 231 次干预措施来进一步评价阳性结果, 其中 1 名诊断为 CIN1-2(Sawaya et al. 3 ) 如果将这个数字放大到一个由百万名妇女组成的人群中, 那么每年进行一次细胞学检查的妇女人数增加, 患者和医疗系统资源中不必要的花费也非常大 HPV 检测为有最低程度的细胞学涂片异常的妇女和 30 岁以上的具有正常涂片的妇女提供了非常有效的危险评估 这就可以重点为那些少数真正患有子宫颈癌危险的妇女提供最有效的评价和最频繁的筛查 在临床实践中有效使用这种检测方法还要求门诊检测与实验室检测的有效性一致 同时也需要我们开展大规模的 可持续的健康教育, 从而使我们这个社会能够掌握预防这种不可治愈的性传播疾病的方法 此外, 筛查机构 病人 实验室和医务工作者都应该进行调 Kaiser 的经验表明 : 所有筛查小组的成员都意识到引入细胞学和 HPV 检测相结合的筛查方法 - 这一变化的重要性 作为宣传教育的一部分, 工作人员需要理解此方法的优势, 并帮助患者适应新的宫颈癌预防策略 照片显示的是在 Point West 开展活动的筛查小组 W Kinney 博士 整, 以适应这个新理念 用 HPV 检测技术对意义不明的不典型鳞状细胞 (ASC-US) 进行分类, 我们的经验在某些方面比 4 较乐观 九十年代中期,Manos 等发表了证实了利用 hc2( 可检测 11 个 HPV 型别 ) 为研究人群中的 ASC-US 再分类的效果 这种检测作为常规临床实践始于 1999 年, 并且于 2001 年 1 月份作为政策性推荐而制度化 2001 年对那些有非典型鳞状细胞 (ASC) 和非典型腺细胞 (AGC) 涂片病史的病人组织学 HPV 检测和活检的未发表的评估数据显示,,97% 的 CIN2/3 100% 的原位腺癌 (AIS) 以及鳞状细胞或腺性子宫颈浸润癌 HPV 检测结果都是阳性 由于在临床实践中无论 HPV 检测结果如何, 并不是所有的妇女都进行活检, 因此并不能计算出灵敏度和特异度 但是可以非常确定临床医生对于检测的操作可以比得上研究实验室中的检验操作 我们在 30 岁以上的一般人群妇女中应用细胞学与 HPV 检测联合筛查方法的早期经验显示, 虽然采用这个新方法存在着比较大的困难, 但此方法比起单纯使用 HPV 检测分检 ASC 涂片有很大的优势 尽管从 1996 年 12 月开始推荐病人和医务人员对于有两次阴性涂片结果的病人可以进行每两年一次的筛查, 目前绝大多数有着连续多次阴性涂片的病人仍每年筛查一次 Miller 5 等人最近证明了在我们的人群中, 如果筛查间隔从 1 年改为 2-3 年, 患有癌症的危险就增加一倍 研究中四分之三的涂片和 95% 的癌症都是 30 岁以上的妇女 这些发现, 加上传统细胞学检测对于 CIN2/3 以上者阳性预测值较低, 都促使我们考虑接受挑战, 建立一个新的体系, 使得 1) 细胞学检测阳性的病人进行阴道镜检查 ;2) 细胞学检测阴性而 HPV 检测阳性的病人在 12 个月内再次接受两种检测 ;3) 细胞学和 HPV 检测均为阴性的病人可以在 3 年内再次进行筛查 这项任务的关键部分影响到宫颈癌筛查项目中的所有人 4

5 临床工作中开展 HPV 检测的益处 Walter Kinney M.D. 妇科肿瘤学家. The Permanente Medical Group. Sacramento, California, USA.. 病人必须有足够的宣传资料, 从而使他们理解医学的进步能给他们带来好处 我们撰写了一个简要的提纲, 在医疗助理带领病人去检查室的时候转达给病人, 其中最重要的信息就是再三向病人确保, 无论病人是否选择进行细胞学涂片和 HPV 相联合的筛查项目, 她都可以在她需要的任何时候来看医生 我们发现如果此信息表述得当, 病人无一例外地欣然接受了这一先进的检查, 因为用更少的随访和活检次数却可以受到每年筛查的保护 医务人员需要有信心为病人提供科学知识和足够的宣传材料, 对那些将 HPV 检测阳性等同于淋病或梅毒检测阳性的病人应该予以解释并纠正她们的观念 医务人员 ( 医生和护士 ) 必须接受足够的教育, 他们必须绝对做到他们的参与不会以任何方式影响其它医疗目的 特别地, 他们也要理解经常在病人需要时看望他们, 并且决不能放弃细胞学涂片与 HPV 联合筛查的医学和经济学原则 他们需要有信心为病人提供科学知识和足够的宣传材料, 对那些将 HPV 检测阳性等同于淋病或梅毒检测阳性的病人应该解释并纠正她们的观念 支持人员在建立这个新筛查系统中的作用与医务人员一样重要 他们至少需要接受与医务人员相当的教育, 从而能很好地理解和参与为病人的医疗服务 有成千上万的临床登记人员 医学助理和电话咨询人员没有规范的继续教育计划 但是如果这些负责向病人提供信息, 回答问题和安排门诊日程的工作人员不理解和不支持此种检测方法, 该检测将很难开展 我们的一个重要发现就是意识到对这些医疗系统中的关键人员进行教育和制定教育材料是很有必要的 信息技术 (IT) 系统和管理者是沟通医务人员 实验室和病人之间的枢纽 我们发现四个需要改进的 IT 技术的方面 : 首先, 不同的机构有着不同的追踪细胞学涂片检查结果的人工系统 这些正在被改进为中心化的自动系统, 可以同时追踪细胞学涂片结果和 HPV 检测结果, 并确保医务人员可以发现异常结果和对有异常结果的病人进行适当的评估 其次, 过去对于细胞学涂片结果阴性的对象, 我们采取的是直接从实验室邮寄明信片的方式通知其结果 这次我们撰写了信件, 通知选择参加联合筛查项目的病人, 告之各种结果以及适当的建议 再次, 计算机化的 预防性健康促进系统 在每个病人注册时为其列出了一个每次访问时需要进行的预防性健康保健目标, 这一系统必须进行适当的修改以能够识别细胞学检测和 HPV 检测结果并能根据此结果对病人提出适当的建议 最后, 电话中心的接线员用于辨别超过筛查间隔的病人并与其约定筛查日期的手册需要进行修改 这些活动每项都需要一个或者多个委员会的同意并有独立的财政预算 我们面临的任务非常艰巨 : 我们必须成功地向政策制订者 医务工作者和整个社会宣传这个先进的筛查项目的优势 如果我们成功了, 就可以减少不必要的检查和医疗服务, 增强医疗人员的服务可及性, 并且如果我们能够因此纳入那些没有接受足够筛查的人群, 癌症的发病率则会降低 这就取决于我们! 机会在我们手中! 参考文献 1. Nanda K et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132: Fahey MT et al. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol 1995; 141: Sawaya GF et al. The positive predictive value of cervical smears in previously screened postmenopausal women: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Ann Intern Med 2000;133: Manos MM et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. Jama 1999; 281: Miller MG et al. Screening interval and risk of invasive squamous cell cervical cancer. Obstet Gynecol 2003 Jan;101:

6 会议报道 2003 年欧洲生殖器感染与肿瘤研究组织大会 International Charter: 第五届国际 EUROGIN 会议于 2003 年 4 月 日在巴黎召开, 会议重点讨论了预防 控制和治疗 HPV 感染和瘤形成等方面在国际上的最新研究进展 来自 70 多个国家的 1200 多名代表聚集一起, 共同分享和增进各自在疾病预防方面的知识和技能 大会其中一项重要议程就是会 J. Monsonego 议总结, 在此期间专家组分科学委员会主席别对在高和低资源配置情况下宫颈癌的控制 优先度和新趋势阐述了他们建议 除了在大会上作报告, 每个专家组共同参与编写了国际宪章, 为流行病学 HPV 检测 细胞病理学 阴道镜 治疗 适用于发达及发展中国家的筛查技术 预防性和治疗性疫苗中的核心领域提供了原理 现有证据 临床实践和推荐政策 细胞学检测技术的进步 HPV 检测在宫颈癌筛查中的作用 技术平台和用于一级预防的疫苗作为很有前途的突破而被专门提及 这些发展已经开辟了一个新的科研领域, 包括用于评估 HPV 阳性妇女进一步发展为 CIN3 和宫颈癌危险性的生物标志物 那些与发展为宫颈癌或者癌前病变相关联的危险因素, 以及 HPV DNA 阳性的男性携带者在 HPV 和宫颈癌流行病学中的作用 联合进行细胞学和 HPV 检测提高了筛查的敏感度和特异度, 这也引出了是否可通过延长筛查间隔来降低这个策略高成本的问题 会议也提出了我们需要面对的挑战 资源充裕地区和资源贫乏地区在预防教育项目 筛查技术和治疗方法上存在着很大的差距 获得适当的 成本有效的预防 筛查和治疗的方案仍然需要大量妇女的参与, 而且这个问题的解决需要通过国际通力合作以真正赢得抗击宫颈癌的战争 在不久的将来, 疫苗很有可能获得批准, 那么就迫切需要关注疫苗的接受度 发放 资金和管理等问题 会议传递出最重要而且明确的信息就是目前需要知识 培训 交流及资源调度以确保宫颈癌预防 控制和治疗的最佳实践方案在全世界实施 图 1: 图中显示了 4 个有鳞状细胞原位癌特征的细胞 (3 型 graham 细胞 ): 核浆比已经明显改变, 有明显的肿瘤细胞核 图 2: 使用 Kogan s 宫颈内镜检查, 显示在宫颈 12 点到 2 点之间有一个清晰可见的镶嵌病变, 并且似乎已侵入颈管内 该病例的组织学诊断为 CIN3/ 原位癌 图 3: 涂抹 Schiller 液后的阴道镜检查显示在穹隆附近的阴道侧壁上有两个较大和一个较小区域的异常病变, 组织学诊断报告为阴道上皮内瘤样病变 2 度 参考文献 : 1.HSU EM et al.quantification of HPV-16 E6-E7 Transcription in Cervical Intraepithelial Neoplasia by Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction.Int J Cancer 1993;55: Guijon FB et al.vaginal Microbial Flora as a Co-factor in the Pathogenesis of Uterine Cervical Intraepithelial Neoplasia.Int J Gynecol Obstet 1992;37: Sillman FH et al.vaginal Intraepithelial Neoplasia: Factors for Persistence,Recurrence and Invasion and Its Management.Am J Obstet Gynecol 1997;176:

7 病例 研究 临床困境 : 现场 HPV 感染 Fernando B. Guijon, M.D. 妇产科学教授, 加拿大 Manitoba 大学医学中心妇科主任 一位 53 岁的病人, 孕 5 次产 4 次自然流产 1 次, 有 2 个活产, 于 1994 年 3 月转入我院, 巴氏涂片检查为鳞状细胞癌 在首次来我院阴道镜门诊后, 病人参加了一项研究, 进行了所有的阴道 宫颈微生物学检测 重复进行细胞学涂片检测后, 结果显示为鳞状细胞原位癌或高度上皮内瘤变 ( 图 1) 涂抹醋酸后阴道镜检查在宫颈管内发现一处镶嵌 ( 图 2) 这次门诊还进行了活检和宫颈管刮片 (ECC), 结果均为 CIN3/ 原位癌 宫颈微生物学检测显示淋病奈瑟球菌 衣原体 疱疹病毒和细胞巨化病毒均为阴性 阴道菌群检测发现加德纳菌和拟杆菌均为强阳性, 还发现了消化链球菌 类白喉菌 我们还使用 PCR( 聚合酶链反应 ) 检测了 HPV DNA, 发现 HPV16 阳性 细菌性阴道病经甲硝唑治疗 病人预约在第二个月进行锥形活组织检查, 检查发现存在 3 度宫颈上皮内瘤样病变 (CIN3), 伴有腺性扩散并累及边缘 ( 可疑 ) 锥形活检后一年, 细胞涂片检查再次出现异常, 发现高度上皮内病变 在这次访问中还进行了宫颈管刮术, 结果未发现发育不良细胞, 悬滴液发现有毛滴虫, 给予病人及其性伴侣甲硝唑治疗 锥形活检后两年, 细胞学涂片检查仍然显示高度病变, 宫颈上发现一小块区域异常, 活检报告为 2 度 CIN ( 高度上皮内瘤变 ) 病人非常不愿意接受子宫切除治疗 1996 年 4 月的细胞学涂片检测再次发现癌细胞, 病人最终同意接受子宫切除术, 并于 1996 年 5 月实施 病理报告为鳞状细胞原位癌 子宫颈管腺性病变, 切除边缘没有发现病变 在子宫切除术后 1 年再次发现病人有阴道毛滴虫感染并进行治疗 目前她在进行雌激素替代治疗 在子宫切除术后一年多, 阴道穹隆处出现小区域病变, 组织学诊断为 I 度阴道上皮内瘤变 (VAINI) 我们给予病人 5% 的 5- 氟尿嘧啶软膏进行治疗, 病人在接下来的两年内都未发现疾病 1999 年 8 月, 细胞学涂片检查再次显示高度上皮内病变, 阴道镜检查发现阴道几处异常区域, 诊断为 2 度阴道上皮内瘤形变 (VAIN2)( 图 3) 于 2000 年 1 月对该病变进行了激光雾化治疗 10 个月后 (2000 年 10 月 ), 穹隆处细胞学涂片再次报告为高度异常 这次病变出现在阴道壁, 但是在以往治疗以外的区域 我们多次给予了 5% 5- 氟尿嘧啶软膏治疗 2002 年 7 月, 阴道未发现损伤, 但是细胞学涂片报告出现非典型鳞状细胞, 不能排除高度异常 2003 年 1 月, 对一些白色区域的活检再次发现 VAIN1, 但这次细胞学涂片结果呈阴性 点评 这个病例展现了一个值得注意的临床窘境 这个病人毫无疑问首先患有子宫颈原位癌, 其中绝大部分分布于子宫颈外, 但是又在子宫颈管内复发 子宫切除术确认了诊断, 但是显然并没有解决所有问题 病人第一次就诊就发现了 HPV16, 在子宫切除术后的复诊组织学检查发现阴道穹隆处 VAIN2 时, 再次发现 HPV16 精细的阴道镜检查在不同区域发现复发病变, 这是一个下生殖道由于致癌性 HPV 持续感染 ( 在本例中为 HPV16) 而导致多发病变的很好的例子 另外很有趣的是, 病人最初还患有细菌性阴道病及至少两次出现毛滴虫感染 我们发现患有阴道上皮内瘤变的病人的阴道菌群与对照组很不一样, 并且这个不同的阴道菌群, 尤其是厌氧菌群, 可能是 HPV 感染引发子宫颈或阴道瘤样病变的一个协同因子 7

8 专 HPV: 癌症的罪魁祸首? Patti Gravitt, PhD 美国巴尔的摩市约翰斯霍普金斯公共卫生学院流行病学助理教授 参考文献 1.Hahn WC et al. Rules for making human tumor cells.n Engl J Med 2002;347: 其他阅读材料 : Stanley MA. Human papillomavirus and cervical carcinogenesis.best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15: Bernard H-U. Gene expression of genital human papillomaviruses and considerations on potential antiviral approaches.antiviral Ther 2002;7:1-19. Bosch FX et al. The causal relation between human papillomavi- rus and cervical cancer.j Clin Pathol 2002;55: 性活跃人群的 HPV 累计感染率接近 100%( 至少感染 50 多种肛门生殖器型 HPV 中的一种 ) 如此之高的 HPV 暴露率和相对较低的浸润性子宫颈癌的发生率 (<1%) 说明 HPV 可能是导致宫颈癌的必然因素, 但是并不是致癌的充分条件 那么是什么导致了少数 HPV 感染的持续性病程, 并发展为高度瘤变和浸润癌呢? 要回答这个问题, 首先让我们考虑 HPV 感染的细胞学发病机制 HPV 是只有 8 9 个基因编码的小病毒, 因此完全依赖于宿主细胞蛋白来完成复制循环 这些基因多数是参与调控病毒复制和基因表达以及与宿主细胞交互作用的非结构性 ( 早期 ) 蛋白, 但是两个早期蛋白 E6 和 E7 被认为是真正的病毒致癌基因, 对宿主细胞发挥着多效性 宿主蛋白与 E6 和 E7 的相互作用非常复杂, 篇幅所限无法在此一一说明 但是, 在这些致癌作用中, 有两个经典的作用机制值得注意 : 第一个作用就是 E7 的直接物理结合和视网膜母细胞瘤蛋白 (prb) 的隔离 很多癌症都有能导致 prb 功能失活的变异, 而 prb 是众所周知的肿瘤抑制蛋白, 在调节细胞周期从 G1 到 S 期中有着很重要的作用 具体地说, 在磷酸化过低的情况下,pRB 与 E2F 转录因子结合, 在外源性细胞分裂的信号作用下,pRB 就会磷酸化, 将 E2F 释放到细胞核中, 促进细胞周期蛋白的转录, 从而促进 G1 到 S 期的转变 HPV E7 与 prb 结合, 导致 E2F 的释放, 因此就促进了细胞周期的发生 多数癌症还与另一个重要的肿瘤抑制蛋白 p53 的失活或变异有关 p53 在细胞压力增大或者 DNA 损伤时激活, 在 G2/M 检查点上中止细胞周期的发展 中止细胞周期可以在染色体轻度损伤的情况下为 DNA 修复争取时间, 或者在染色体广泛损伤的情况下发出激发细胞凋亡的信号 高危型 HPV 的 E6 癌蛋白通过与 p53 牢固地结合而使 p53 失活, 并且 E6 相关蛋白 (E6-AP) 也使 p53 降解 E6 也能激活端粒末端转移酶, 从而使得细胞能够通过本应阻止细胞分裂及导致细胞凋亡的危机点 总之, 高危型 HPV 的 E6 和 E7 的表达足以导致人类角质细胞在培养液中长期无限扩增, 并且能够与细胞癌基因协同作用, 导致恶变 在致癌作用的多步骤模型中,E6 和 E7 是有效的致癌剂, 其表达能够通过使 RB 和 p53 失活而加倍促进肿瘤形成 尽管 E6 或 E7 在体外的致癌性很有说服力, 而所有 HPV 感染都会表达这些基因, 但是只有极少数的感染最终发展为肿瘤 这个矛盾可能由 HPV 基因表达的调节来解释, 而这又与角质细胞的分化过程有关 在 HPV 有效感染中,E6 和 E7 只在基底上皮的分裂细胞中低度表达 在基底细胞以外的细胞分化中, 致癌基因过度表达, 从而使这些非分化细胞激活宿主复制循环, 促进病毒 DNA 的高度复制 在进一步分化的基础上, 在上皮组织上层的细胞再次降低了 E6 和 E7 的表达 相反, 高度鳞状上皮内病变 (HSIL) 和癌症都发现在活跃的分裂细胞中有 E6 和 E7 的高度表达 8

9 题 通常,E6/E7 的表达受到病毒 E2 蛋白的严格调节, 也同时受到几个宿主调节蛋白的调节 HPV 染色体的调节区域包含了沉默基因, 能够与分化的特异细胞蛋白 ( 如 AP1 和孕酮 ) 结合, 而这些特异蛋白能够抑制上皮细胞基底层的基因表达 要想预防瘤变发生, 关键的一点就是要把有丝分裂活跃的细胞中的 E6/E7 的表达抑制在较低水平 因此, 改变这些分裂的基底层细胞中的宿主调节蛋白的表达, 尤其是细胞分化方面蛋白的表达, 可以导致 E6/E7 的转录, 使得细胞环境趋向于恶性化 维持染色体的游离状态对于维持完整病毒生命周期很有必要 然而, 在多数浸润癌中,HPV 染色体都被发现整合于宿主的 DNA 中, 而 E2 的表达通常在整合中丢失 这些丢失了 E2 的细胞中 HPV 转录表达会导致 E6/E7 表达的激活, 从而可能使病毒癌蛋白在有丝分裂活跃细胞中不正 对于生长抑制的抵制 逃避细胞调亡 永生化 获得性能力理论 确表达, 给这些细胞以选择性生存优势, 成为子宫颈癌变的病因 Hahn 与 Weinberg 1 曾经提出大多数人类肿瘤 ( 即使不是全部 ) 都遵从一系列基因和生化原则 在他们的理论中, 破坏有限数量的细胞旁路就足以导致多种人类细胞中的肿瘤形成 图 1 中列出了他们提出的 5 种癌变所需要获得的能力 HPV 作为致癌原可以轻松地在这个理论中找到对应位置 : 因为 E6/E7 的表达可以至少赋予被感染细胞 3 种图 1 中所列的获得能力 持续性感染导致子宫颈癌的患病危险增加, 可能因为 :(a) 细胞中含有 HPV 染色体的时间越长, 失控的 E6/E7 表达的可能性就越大 ;(b) 感染的持续性是病毒基因表达失去分化引导的结果 ;(c) 持续性感染增加了癌变细胞残留获取能力的机会 E7-pRB 导致 E2F 释放 E6- 导致 p53 的降解 E6- 导致端粒末端转移酶的激活 两个尚待解决的问题 : (1) 是什么原因使得一小部分 HPV 感染失去了分化依从性, 并使细胞具有病毒致癌基因表达结果的三种获得性特征 (2) 这些细胞如何获得其它恶性转变所需的特性? 为回答以上问题, 未来的研究者应该将 HPV 细胞病理的分子生物学知识与流行病学发现的与 HPV 导致子宫颈癌的相关因素相结合 例如, 多个病例对照研究都报道长期使用口服避孕药 多个性伴侣和吸烟都与子宫颈癌相关 这些危险因素提示, 宫颈微环境中的激素水平和氧化还原状态的改变可能在宫颈癌的分子病理中起一定作用 已经发现孕酮和氧化还原作用的相关因子 ( 如 AP-1) 可以影响 HPV 的基因表达 同样地, 暴露于雌激素代谢和活性氮 / 氧也能引起直接的基因毒性 在接下来的一年里, 研究这些增加宫颈癌患病危险的生物学机制将是一个很有意义的领域 有效的预防性 HPV 疫苗将为子宫颈癌预防的下一步飞跃带来很大希望 然而, 目前所研制的疫苗不能预防所有的致癌型 HPV 型别, 也不能降低已经感染 HPV 的人群的危险 因此, 进一步深入理解 HPV 相关的致癌机理仍然是一个重点领域 不受促有丝分裂信号的影响 血管生成 基因不稳定性如 : 获得 3q? 图 1 Hahn 和 Weinberg 的子宫颈癌变机 2 理 : 获得性能力模型 9

10 HPV 感染的社会方面男性携带和传播致癌性 HPV 人类乳头瘤病毒 (HPV) 经性传播, 与其它性传播疾病一样, 男性参与了其流行过程 男性性伴侣既是致癌性 HPV 的携带者, 又是传播者, 因此对他们的女性性伴侣的子宫颈癌的发生有着重要的影响 男性同样也可以成为 HPV 感染的受害者, 因为大量的阴茎癌和肛门癌都与导致子宫颈癌同型的 HPV 感染密切相关, 虽然这种情况的发生比女性要少见 有关性行为方式和子宫颈癌危险性的一个假说在某特定人群中, 男性对于 HPV 相关癌症的危险性的影响程度主要取决于两个因素 :(1) 社会的整体性行为方式 ;(2)HPV 流行背景 男性对子宫颈癌危险性的影响 频繁地发生性关系, 这些性乱妇女和性服务者形成了 HPV 感染的 蓄水池 IARC 对于男性影响的研究数据 1958 年和 1993 年, 国际癌症研究所 (IARC) 分别在子宫颈癌发病率低 中和高的国家进行了一系列的病例对照研究, 以评价 HPV 和其他性传播感染在宫颈癌病原学中的作用 这些研究对象的丈夫或者稳定的性伴侣也被邀请参加并进行了访谈, 并使用先进的 PCR 技术在其阴茎脱落细胞中检测 HPV DNA 在哥伦比亚 巴西 泰国 菲律宾和西班牙开展的七个病例对照研究中招募了 1925 名男性 这个研究设计, 在子宫颈癌发病率稳定的人群中, 收集了个体 HPV 感染的情况和成年男性和女性性行为的数据, 使我们可以在 20 年后检验 Skegg 的假说是否正确 妇女宫颈癌危险性取决于她自己的性行为, 更取决于她的丈夫或其他男性性伴侣的性行为 这并不是一个新概念, 最早于 1982 年由 Skegg 等人正式提出来 1 这些研究者假设, 在一些人群中, 妇女患子宫颈癌的危险性将更多地取决于其丈夫或者其他男性性伴侣的性行为, 而不是她自己的性行为 他们进一步将这个观点扩展 : 在一个未经筛查的人群中, 三种性行为模式中的子宫颈癌的发病率如下 : 性伴侣数量下图显示了其中两个国家男性和女性一生累计性伴侣数量, 这两个国家在子宫颈癌发病率上相差 5 倍 : 哥伦比亚的年龄别标化患病率 (AAIR) 为 34.4/10 万 ; 而西班牙只有 7.1/10 万 哥伦比亚和西班牙成年男女的一生累计性伴侣数量分布 哥伦比亚 女性男性环境? 预计宫颈癌发病率 女性男性 一生累计性伴侣数量 西班牙 模式 A 绝大多数一夫一妻 绝大多数一夫一妻 一些宗教团体 最低 模式 B 模式 C 绝大多数一夫一妻 多个性伴侣 很多性伴侣经常与性服务者接触 多个性伴侣 一些以男性为主的群体 纵容男女关系的群体 最高 居中 根据这个模型, 宫颈癌最高发的人群应该是 B 模式下的人群, 很多男人与少数性乱妇女和性服务者 一生累计性伴侣数量 哥伦比亚的曲线与 Skegg 假说中的 B 模式 比较接近, 该社会环境中的女性大多数都只有一个性伴侣 ( 约 70%), 而男性则有很高的性乱比率 (55% 的男性有 20 个以上的性伴侣 ) 相反, 在西班牙与 Skegg 假说中的 A 模式 一致, 绝大多数妇女只有一个性伴侣 ( 约 90%), 少数男性有比较高的性乱行为 (15 % 男性有 20 个以上性伴侣 ) 很显然, 男性与女性在性伴数量上的不同在哥伦比亚更为明显, 而哥伦比亚的子宫颈癌发病率比西班牙要高很多, 这就验证了 Skegg 模型在子宫颈癌发病率上的预测 10

11 Xavier Castellsagué Servei d Epidemiologia i Registre del Cancer. Institut Català d Oncologia. Barcelona, Spain. 首次性行为年龄 哥伦比亚和西班牙成年男女首次性行为的年龄分布 西班牙哥伦比亚 成年男女首次开始性行为的年龄 一些研究显示 : 妇女较早地开始性行为增加了子宫颈癌的发病危险 下图显示了成年男女首次开始有规律性生活的年龄分布, 可见高危险的哥伦比亚和低危险的西班牙的首次性行为年龄分布有着明显的不同 : 哥伦比亚和西班牙于 16 岁前开始性行为的男性比例分别为 68% 和 24%; 相应地, 女性的比例分别为 26% 和 6% 女性 与妓女发生性关系报告的嫖妓男性的比例也与子宫颈癌的发生相关联 ( 哥伦比亚 79% 的男性有嫖妓史, 而在西班牙则为 52%), 男性的性伴为妓女的比例也是如此 : 哥伦比亚 28% 的男性有过 50 个以上的妓女性伴, 而在西班牙则有 10% 的男性如此 阴茎 HPV 考虑到男性和女性的 HPV 感染, 这些研究的结果显示阴茎和宫颈的 HPV 感染与子宫颈癌的发病率高度相关 在高危的哥伦比亚, 男性的 HPV 感染率比女性要高 ( 男性 19%, 女性 15%) 在低危的西班牙, 男性和女性的 HPV 感染率都要比哥伦比亚低 5 到 6 倍, 并且男性的 HPV 感染率比女性稍低 ( 男性 3 %, 女性 5%) 男性包皮环切术男性包皮环切术也是影响子宫颈癌危险性的一个因素 IARC 数据的汇总分析显示, 做过包皮环切术的男性不仅其阴茎感染 HPV 的危险性比没有经过环切术的男性要低, 他们的性伴感染 HPV 和发展为宫颈癌的危险性也较低, 这种关联在那些有高危性行为的男性中更加显著 结论 IARC 的研究强调了女性的每个男性性伴侣的性行为背景对于子宫颈癌发病的重要性, 支持了男性作为 HPV 携带者和传播者的作用 在男性性伴侣数量明显高于女性的人群中, 可能是嫖妓的因素, 女性子宫颈癌的危险更取决于她的性伴的性行为, 而不是她自己的性行为方式 成年男女首次开始性行为的年龄 男性 参考文献 1. Skegg DC et al. Importance of the male factor in cancer of the cervix. Lancet 1982;2: Further reading Kjaer SK et al. Case-control study of risk factors for cervical neoplasia in Denmark. I: Role of the male factor in women with one lifetime sexual partner. Int J Cancer 1991;48: Muñoz N et al. Difficulty in elucidating the male role in Colombia, a high risk area for cervical cancer. J Natl Cancer Inst 1996;88: Bosch FX et al. Male sexual behavior and HPV DNA, key risk factors for cervical cancer in Spain. J Natl Cancer Inst. 1996;88: Castellsagué X et al.prevalence of penile human papillomavirus DNA in husbands of women with and without cervical neoplasia:a study in Spain and Colombia. J Infect Dis 1997;176: Castellsagué X et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346: 新闻 FDA 批准扩大使用 HPV 检测 美国食品药品监督管理局 (FDA) 最近批准了扩大使用一种用于检测 HPV( 一种妇女中最常见的性传播性感染 ) 的实验室检测技术 FDA 最初于 2000 年 3 月批准 HPV DNA 检测, 应用于细胞学涂片检测结果异常妇女, 以决定她们是否需要进一步检查 新的文件允许这项检测用于 30 岁以上的妇女, 与细胞学涂片检测联合应用进行筛查, 检测 HPV 感染的情况 这项检测应该与细胞学涂片一起使用, 同时收集完整的医疗史并评价其它危险因素, 以帮助医生决定需要何种随访复诊 HPV DNA 检测与细胞学涂片一样, 要收集宫颈细胞, 并送到实验室进行分析 该检测可以在宫颈细胞发生任何肉眼可见的变化之前就发现细胞 DNA 中的高危型 HPV 细胞学涂片检测正常且无 HPV 感染的妇女发生子宫颈癌的危险性较低 (0.2%) 细胞学检测异常和 HPV 检测阳性的妇女如果不经处理, 发生子宫颈癌的危险性则比较高 ( 高于 6-7%) HPV DNA 检测并不能代替常规的细胞学涂片筛查, 也不适用于细胞学检测正常的 30 岁以下的妇女, 尽管这个人群中的 HPV 感染率很高, 多数感染都是短期的, 与子宫颈癌发病无关 11

12 HPV 经典幻灯片 介绍 HPV 检测以前的流行病学测量暴露因素的替代变量 丈夫的职业需要出差 宫颈癌危险性与男性性行为史的关系 HPV 流行病学 宫颈癌的发病率与男性阴茎 HPV DNA 的关系 以往许多研究都发现男性性行为是宫颈癌危险性的 丈夫的前妻因患宫颈癌死亡 丈夫 HPV 感染情况, 在低危险度国家更加明显 影响因素 早期的研究发现宫颈癌发病率与男性性行 丈夫患有阴茎癌 宫颈癌危险性 为 男性的性病患病率 或者包皮切除相关联 被诊断为宫颈癌后, 妇女及其丈夫患生殖道继发性癌症的危险增加 近期越来越多使用了 HPV DNA 检测的研究证实以往的所有的流行病学发现都可 与宫颈癌发病率相关 : 其它性传播疾病的患病率 阴茎癌的发病率 肛门癌的发病率 丈夫的结婚次数其他性伴侣嫖妓情况 以由阴茎或者尿道远端的 HPV DNA 感染来解释 进行包皮切除所提供的保护安全套使用带来的保护 保护 男性包皮切除带来的保护作用要受到 HPV 状态的影响 www 互联网上的 HPV w w w. d e r m n e t n z. o r g / index.html 这是新西兰皮肤病学学会官方网站 包括了面向患者 全科医生和皮肤病学家的信息 论著 重大事件和皮肤病学家的目录 这是美国国家宫颈癌联合会官方网站 包括了为病人和医生提供的信息, 尤其有一个部分是专门为宫颈癌患者在与癌症斗争过程中提供生理和精神上的支持 该网站还有一个部分提供有关 HPV 的重要信息, 包括一些最近的癌症临床试验的信息以及有关未来疫苗的信息 新加坡阴道镜和宫颈病理学会官方网站 包括了为医生提供的信息 重大事件 新闻和最新进展以及相关链接 这是美国细胞病理学会 (ASC) 官方网站 包括了为病人和医生提供的信息 ASC 的指南 重大事件 新闻和更新以及相关的链接 这里还有第一版 非妇产科学细胞学实践指南, 该版包含了可以应用于所有非妇科标本和呼吸道领域的相关信息 欧洲妇产科学院委员会网站 该网站包括了面向医生的信息会议信息以及相关链接 index.asp 这是欧洲临床微生物和传染病协会官方网站 包括了为医生提供的信息 会议信息 奖学金与研究经费 招聘信息 论著 有关研究组的信息 课程和研讨会信息 附属协会以及相关链接 这是国际妇产科癌症协会 (IGCS) 官方网站 包括了相关会议信息 重大事件日程表 多种出版物的使用途径以及 IGCS 成员的研究方向 12

13 疫苗角在与宫颈癌的决战中, 做好青少年 家长和卫生决策者的准备工作! Marc Steben 加拿大蒙特利尔大学医疗中心, 魁北克省国家公共卫生研究所公共卫生传染病组, 外阴疾病门诊, 妇瘤科 从 1796 年 Jenner 首次报道以来, 免疫接种如今已经成为对抗自然疫源性感染的有力武器 然而, 那些受到疫苗危害论影响的家长可能会犹豫或者拒绝让他们的孩子接受性传播疾病的疫苗 HPV 感染有多严重? HPV 在世界范围内是导致癌症的一个主要因素 一些病毒型可以导致生殖器疣, 另一些病毒型可导致宫颈和其他生殖器瘤样病变甚至癌症 它们还会带来身体和性心理上的严重不适 为什么迫切需要疫苗来控制 HPV 感染? 预防控制一般细菌性性传播感染 (STIs) 的公共卫生措施对 HPV 之类的病毒的效果并不明显 : 安全套的保护不够 对男性和女性还都没有通用的筛查技术来发现病毒携带者 没有对接触者和抗病毒制剂治疗效果的有效追踪既然这种感染如此普遍, 我们为什么还要努力消灭它? 除了人类,HPV 感染 并没有其他的宿主 因此, 理论上 HPV 感染可以象天花一样被彻底消灭 HPV 的是经性接触传播的, 因此改善居住条件并不能减少 HPV 感染, 但是宫颈癌筛查可以预防宫颈癌 从感染中获得的免疫力难道没有疫苗介导的免疫力好吗? 1. 针对 HPV 的免疫反应可能在感染发生很久以后才会出现, 因此在此期间可能会将病毒传播给其他性伴 2. 部分人群对致癌性 HPV 并无自然性免疫反应 如果其他孩子接种了疫苗, 那我的孩子是不是就不需要再接种了? 总会有小部分接种疫苗的人群不能够形成免疫保护, 最终还将感染或携带病毒 还有少数孩子由于免疫系统问题或者过敏而不能产生免疫应答 如果没有接种疫苗的人与这些未受保护的携带者接触, 就可能会发生传染 但疫苗并不是 100% 有效 与其他可以用疫苗预防的感染相比,HPV 疫苗很有可能无法囊括所有的型别, 因此不能够保护所有的 HPV 感染 但因为这些感染后果的严重性, 即使该公共卫生项目不能完全覆盖人群, 但也可以为个体和社会带来极大的健康利益 对于这一新兴事物,, 我们还不知道是否需要加强接种多数疫苗都会产生短期的保护和长期的免疫记忆, 并能够持续终生 但是我们要意识到 HPV 感染的最关键时期可能就是性行为开始的最初几年, 因为这个时期性伴数量最多且患癌易感性也最高 HPV 疫苗是否安全? 几万人已经接种了 HPV 疫苗, 很少发生严重反应, 因为疫苗只包含了一个表面抗原, 不含 有基因成分, 即非完整 HPV, 因此没有感染或者传播 HPV 的危险 对于性传播疾病的保护是否会使我的孩子发生性乱? 尽管疫苗产生免疫可以保护 HPV 感染, 可是感染其它性传播疾病的危险还是很高, 因此继续促进安全套的使用和其它预防措施是必要的 目前来看, 乙肝疫苗并没有促使青少年性乱的迹象 结束语 在目前只有有限信息的情况下, 我们可以说疫苗免疫所带来的利益远远高于其潜在的危险, 而后者非常小, 目前也仅仅是有一些假想危险 参考文献 : Montreal public health direction. A parent s guide to vaccination published by the Canadian paediatric society, Canadian immunization awareness program. World health organization. immunization action coalition (USA) 视

14 重要出版物 HPV 检测在德国 29 岁以上妇女常规宫颈癌筛查中的应用 :8466 名研究对象的结果 Petry KU, Menton S, Menton M, Loenen-Frosch F, De Carvalho GH, Holz B, Schopp B, Garbrecht-Buettner S, Davies P, Boehmer G, Van Den AE, Iftner T. Br J Cancer 2003;88: 一个由 8466 名妇女组成的常规宫颈癌筛查前瞻性队列研究结果显示, 如果 HPV 检测结果为阴性, 即使其细胞学涂片检测阳性, 事实上也可排除患高度病变的危险 相反, 细胞学涂片检测阴性却不能排除高危病变的可能 该研究显示出了在实施常规宫颈癌筛查的地区 HPV 检测发现和排除 CIN 的价值, 并可以用于进一步将妇女分类为不同的危险组而给予不同的随访处理 疣状表皮发育不全相关 HPV 型别的血清学反应与非黑色素皮肤癌有关联 Feltkamp MCW, Broer R, di Summa FM, Struijk L, van der Meijden E, Verlaan BPJ, Westendorp RGJ, ter Schegget J, Spaan WJM, Bouwes Bavinck JN. Cancer Res 2003;63: 在非黑色素瘤皮肤癌中经常可以发现与疣状表皮发育不全相关联的人乳头瘤状病毒 (EV-HPV) DNA 一个病例对照研究招募了 540 名有皮肤癌患病史的病例和 333 名对照, 其免疫学数据显示 EV-HPV 血清学识别与非黑色素瘤皮肤癌相关联, 尤其是 HPV8 和 HPV38, 进一步分析提示 EV-HPV 引导的血清学反应可能参与皮肤癌的形成, 而不是感染 人类乳头瘤状病毒和肿瘤流行病学以及预防医学研究未来的发展方向 Bosch FX, Solomon D, Schiffman M, editors. Journal of the National Cancer Institute Monographs, No.31, Oxford University Press:2003. 这篇专论是一组高级流行病学专家和各领域科学家于 2002 年 6 月在美国癌症研究所 (Bethesda, 马里兰州 ) 共同撰写的 这篇专论与一般的综述或政策性文件不同的是, 它提供了与 HPV 和癌症预防医学研究和流行病学相关的非常实用的建议和新的想法 基线细胞学 HPV 检测与子宫颈瘤变危险性的关系 : 一个 10 年的队列研究分析 Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, Wacholder S, Castle PE, Glass AG, Mielzynska-Lohnas I, Rush BB, Schiffman M. J Natl Cancer Inst 2003;95: 这项随访了 10 年 样本量为 的队列研究发现 : 基线细胞涂片和 HPV 检测均为阴性的妇女在接下来的 45 个月中发生 CIN3 和宫颈癌的危险性很低, 主要因为 HPV 检测阴性的妇女, 其发生宫颈瘤样病变的危险性较低 如果两项检测结果均为阴性, 应该可以保证其低危险性, 并适当延长这些低危险性妇女的筛查间隔 但是阳性结果的小部分人群则需要更频繁的监测 人类乳头瘤状病毒的生物学及病理学 Aubin F, Prétet JL, Mougin Ch, editors. Édictions Tec&Doc - EM Inter. Language: French 这本书由 89 名作者撰写, 综合和更新了人类乳头瘤状病毒生物学和病理学中的多方面知识, 包括病毒学 生物学 自然史 流行病 HPV 检测 筛查以及临床 预防和治疗等方面 最后一章着力于 HPV 研究, 讨论了尚无定论的问题 目前的一些争论以及未来与 HPV 及相关疾病有关的发展方向 14

15 协会与社团 全球子宫颈癌防治联盟 (ACCP) 联盟如何组成? 哪些人参加项目? 比尔梅琳达盖茨基金会在其中起到什么作用? 1999 年,ACCP 成员共同商讨了发展中国家宫颈癌预防的有关问题, 并寻找能够促进这些地区开展有效筛查和治疗的重要活动 他们提出要与发展中国家合作伙伴在以下领域开展工作 : 评估筛查和治疗癌前病变的新方法 ; 改善医疗服务系统 ; 确保能够将社区规划和需求整合到项目设计中 ; 提高对宫颈癌的认知和有效的预防策略 在该提议基础上, 比尔梅林达盖茨基金会 ( 美国西雅图 ) 向 ACCP 资助了一个 5 千万美元的项目 (5 年 ) 联盟的成员包括 : 位于纽约的计划生育和生殖健康机构 ( Engender Health ) 国际癌症研究所 (IARC) 约翰霍普金斯大学的生殖健康机构 (JHPIEGO) 美国泛美卫生组织 (PAHO) 以及位于西雅图的帕斯适宜卫生科技组织 (PATH), 该机构是联盟的协调组织 该联盟的工作重点是什么? 联盟资助的研究和示范项目目前正在以下国家开展 : 玻利维亚 萨尔瓦多 加纳 印度 肯尼亚 秘鲁 南非 泰国以及其他一些国家 联盟到目前为止有哪些重要发现? 联盟的宫颈癌预防 5 年计划已经进入第 4 年 ACCP 项目前 3 年的四个重点领域已经有了显著的进展 首先, 我们建立了适宜 经济 有效的筛查和 16 万名妇女通过联盟的项目接受了筛查, 大约 8000 名妇女接受了冷冻治疗 LEEP 或其它治疗 其次, 联盟已经制作了一系列与在资源贫乏地区开展宫颈癌预防策略相关的材料 再次, 将妇女的需求和关注热点结合到项目设计 实施和宣传教育中 最后, 正在实施适当有效的意识提高策略, 以在世界范围内获得对宫颈癌预防的广泛支持 你认为 ACCP 国家项目中有哪些重要成就? 在泰国,JHPIEGO 及泰国的合作者们已经展示了一次就诊的宫颈癌预防策略的安全性 可接受性 可行性和必要性 ( 该策略是指醋酸染色肉眼观察 (VIA) 后对阳性病例立即进行冷冻治疗 ) 在南美,Engender Health 与哥伦比亚大学和开普敦大学合作, 正在进行一项随机临床试验以确定通过 VIA 或者 HPV DNA 检测筛查宫颈癌并对阳性病例施予冷冻疗法的安全性和有效性 在印度的 Osmanabad 地区,IARC 及其印度合作者正在开展一项随机临床试验, 目的是评价使用 VIA 细胞学和 HPV DNA 的筛查方案的有效性 ( 以 CIN 和癌症死亡率为研究终点 ), 并进行成本效益分析, 每个队列中大约有 4 万名妇女 PAHO 已经与各个国家的卫生部合作, 在秘鲁和萨尔瓦多建立了示范点, 评估 VIA 作为替代筛查方法的有效性, 并监测在这些地区进行冷冻疗法的安全性 作为世界卫生组织的一个区域办公室,PAHO 还与 8 个成员国家合作加强宫颈癌预防和控制项目, Jacqueline Sherris, Ph.D. ACCP 的协调机构 - 帕斯适宜卫生科技组织 (PATH) 生殖健康计划策略项目领导 同时大力宣传强调该领域是拉丁美洲和加勒比地区国家的公共卫生重点 在西肯尼亚,PATH 与多个合作伙伴共同对下述模式的可持续性进行评价 : 利用 VIA,VIAM( 醋酸后肉眼观察并进行放大确认 ) 以及使用冷冻疗法进行治疗的宫颈癌防治服务模式 PATH 还与肯尼亚非政府组织合作, 制定适当的方法进行宣传教育, 以引起大众对于宫颈癌预防需求的关注 你对宫颈癌预防相关的公共卫生机构有什么建议? 我们的建议就是要强调宫颈癌预防的整体规划 很显然, 筛查策略的选择至关重要, 同时, 确保项目能覆盖尽可能多的年长妇女 (30 多岁和 40 多岁 ) 并确保适当的随访对于最终挽救妇女生命同样重要 你们目前的研究计划是什么? 联盟的未来规划是什么? 总的来说, 到 2004 年底, 联盟希望能够对新筛查方法的安全性和有效性有一个结论 我们期待能够制定出一些方案, 以在评估宫颈癌预防方案的方法选择上对政策制订者有所帮助 联盟应该建立能够满足妇女需求的服务模式, 确保国际健康团体能够认可和补充支持 ACCP 的发现和建议 15

16 国际会议日程安排 2003 年 12 月 2-5 日第八届世界性病艾滋病大会 城市 :Punta del Este, Uruguay. 地点 :Hotel Conrad Resort. 主席 :Dr. Hilda Abreu. 秘书 :CONGREX SWEDEN AB. P.O. Box SE Stockholm(Sweden). 电话 : 传真 : [email protected] [email protected] 网址 : 年 12 月 3-6 日 2003 年 FASGO 第 14 届妇产科大会城市 :Buenos Aires, Argentina. 地点 :Sheraton Hotel Mar del Plata. 主席 :Dr.Carlos Fayanás(SOGBA). 联系人 :Av.Córdoba º Piso Of.201.(1055)Ciudad de Buenos Aires. 电话 :+54 (011) /8800 [email protected] 网站 : 年 1 月 日第 3 届欧洲阴道镜和宫颈病理学大会城市 :Paris, France. 地点 :Institute Pasteur. 主席 :J-L Leroy. 秘书 :Alexandra Sebaoun. 电话 : 传真 : [email protected] 网站 : 年 2 月 6-11 日第 62 届美国皮肤病学会年会城市 :Orlando, United States of America. 联系人 :American Academy of Dermatology. 电话 : 传真 : [email protected] 网站 : AM04_intro.htm 2004 年 2 月 日 第 21 届国际乳头瘤状病毒大会 城市 :México City, México. 组织者 :Alejandro M. García- Carrancá, Patricio Gariglio, Mauricio Hernández and Eduardo Lazcano. 秘书 :Julieta Tovar. 电话 : 传真 : [email protected] 网站 : 年 3 月 日 2004 年 ASCCP 双年度会议城市 :Orlando, Fl (USA). 地点 :Disney s Contemporary Resort. 联系人 :ASCCP Office Contact Information.20 West Washington Street, Suit 1, Hagerstown, MD 电话 : 传真 : 网站 : 年 4 月 日 第 15 届国际细胞学大会 城市 :Santiago de Chile, Chile. 地点 :Sheraton Hotel and Convention Center Santiago. 主席 :Dr. Matias Jiménez-Ayala. 秘书 :Dr. Angelo Castiglione, Dr. Lucrecia Illescas. 网站 : 年 4 月 日 2004 年蒙特利尔国际疫苗大会 城市 :Montreal, Canada. 地点 :Fairmont Queen Elizabeth Hotel, Montreal. 联系人 :Noreen Meehan. Conference Manager. 电话 : 传真 : [email protected] 2004 年 10 月 3-7 日国际妇产科癌症协会第十届双年度会议城市 :Edinburgh,United Kingdom. 地点 :Edinburgh International Conference Centre (EICC). 主席 :Ian V. Scott MB,ChB. FRCOG. 秘书 :Kenes International. 17 rue du Cendrier,P.O.Box 1726.Ch Geneva 1 Switzerland. 电话 : 传真 : [email protected] 网站 : 由以下单位非限制性教育基金赞助发行 : HPV 进展 是面向所有对 HPV 感兴趣的专业人士的杂志 如果您愿意发表看法, 提出建议, 贡献相关的科学资料或临床病例, 请联系 : 如果您想要在您的会议 讲座或学习班上免费发放最近一期的 HPV 进展, 请联系 : BYPASS Comunicación en Salud C/ Los Álamos, Torres de la Alameda. Madrid, Spain. Tel: Fax: [email protected]