６４０学报ＪｕｎｌｆｃｈｎＰｈｍｃｕｃｌｕｎｖｓｙ２０１６４７６６３９６４７第４７卷了抗抑郁药物研究的新篇章单一作用位点的抗地改善抑郁症状此外ＨＴ１Ｂ和ＨＴ４受体的激活抑郁药因不良反应多已经不能满足市场需求多靶ＨＴ２Ａ

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叔锐朴
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1 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2016,47(6): 作用于 5 羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展莫贤炜, 张雷, 关溯, 颜金武, 李晶 ( 华南理工大学生物科学与工程学院, 广州 ) 摘要抑郁症的病因与发病机制复杂, 调控 5 羟色胺信号传导过程是目前大多数上市抗抑郁药物的作用机制之一近年来的研究表明, 除 5 羟色胺转运体外, 其他多种 5 羟色胺受体亚型对抑郁症的治疗也发挥着重要作用, 已成为当前抗抑郁药物开发的热点之一本文对 5 羟色胺受体的研究现状, 近年来文献中报道的作用于 5 羟色胺受体的新结构及部分构效关系研究进行综述, 为抗抑郁新药的研发提供借鉴关键词抑郁症 ;5 羟色胺 ;5 羟色胺受体 ; 构效关系 ; 研究进展中图分类号 R971 文献标志码 A 文章编号 (2016) doi: /j.isn 引用本文莫贤炜, 张雷, 关溯, 等作用于 5 羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展 [J]. 中国药科大学学报,2016,47(6): Citethisarticleas:MOXianwei,ZHANGLei,GUANSu,etal Advancesinantidepresantsbasedontheregulationofserotoninreceptors[J].J ChinaPharmUniv,2016,47(6): Advancesinantidepressantsbasedontheregulationofserotoninreceptors MOXianwei 牞 ZHANGLei 牞 GUANSu 牞 YANJinwu 牞 LIJing SchoolofBioscienceandBioenginering 牞 SouthChinaUniversityofTechnology 牞 Guangzhou 牞 China Abstract Theetiologyandpathogenesisofdepresioniscomplex 牞 theregulationofserotoninsignalingpathway isoneofthemostimportantmechanismsforcommercialyavailableantidepresants Inadditiontoserotonin transporter 牞 recentstudieshaveshownmanyotherserotoninreceptorsubtypesalsoplayanimportantroleinthe treatmentofdepresion 牞 whichhasbecomeoneofthehottopicsofantidepresants Therefore 牞 theprogresof serotoninreceptorsandnewstructurewiththeactivityofregulatingserotoninreceptorsaswelaspartofthe structure activityrelationshipsarereviewedinthispaperinordertoprovidereferenceforthefurtherresearchand developmentofantidepresants Keywords depresion 牷 serotonin 牷 serotoninreceptor 牷 structure activityrelationship 牷 advances ThisstudyissupportedbytheScienceandTechnologyProjectofGuangdongProvince 牗 No 2015A 牘 andthefundamental ResearchFundsfortheCentralUniversities 牗 No 2015ZM176 牘抑郁症是一种常见的心境障碍, 以显著而持久的情绪低落和认知功能障碍为主要临床特征, 严重者可出现自杀的念头与行为随着现代生活节奏的不断加快, 抑郁症的发病率正急剧上升, 据世界卫生组织统计, 到 2020 年抑郁症在全球疾病负担排名将会上升至第 2 位 [1] 抑郁症的发病机制非常复杂, 涉及神经内分泌免疫等多方面的病变传统的单胺递质假说是目前较为公认的假说, 该假说认为抑郁症的发生与大脑中枢神经突触间的神经递质如去甲肾上腺素 (NE) 5 羟色胺 (5 HT) 和多巴胺 (DA) 等水平下降及相应的受体数量减少或功能低下密切相关因此, 通过调节脑内 NE 5 HT 的含量可以达到治疗效果至 20 世纪 50 年代的异烟肼问世以来, 抗抑郁药物的发展已经历了三环类及四环类药物, 并随着作用于 5 HT 受体的一系列新药的发现, 揭开收稿日期通信作者 Tel: E mail:lij@scut edu cn 基金项目广东省省级科技计划资助项目 (No 2015A ); 中央高校基本科研业务费专项资金资助项目 (No 2015ZM176)

2 ６４０学报ＪｕｎｌｆｃｈｎＰｈｍｃｕｃｌｕｎｖｓｙ２０１６４７６６３９６４７第４７卷了抗抑郁药物研究的新篇章单一作用位点的抗地改善抑郁症状此外ＨＴ１Ｂ和ＨＴ４受体的激活抑郁药因不良反应多已经不能满足市场需求多靶ＨＴ２ＡＨＴ２ＣＨＴ３和ＨＴ７受体的拮抗均以及点作用逐渐成为新药研发的主要方向本文拟对理过程包括胃肠道和血小板功能引起食欲认知可产生抗抑郁的效果３４近期研究发现除腺苷酸环化酶信号通路外ＨＴ６受体还与Ｆｙｎ酪氨酸２信号通路ｍｔｏｒ信号通路激酶和钾通道ＥＲＫ１相关参与调节其他神经递质如ＮＥ乙酰胆碱谷氨酸等介导的认知情绪调控过程被认为对于降低中枢神经系统药物不良反应有一定的研究价值５ＨＴ转运体ｈｙｄｘｙｙｐｍｎｎｓｐ功能以及情绪变化等研究表明ＨＴ信号扰乱涉ＨＴＴ又称ｓｎｎｎｓｐＳＥＲＴ也可被认及多种疾病如肠易激综合征焦虑症强迫症和抑郁为是广义的ＨＴ受体该受体属于溶解性载体６ＨＴ受体亚型复杂到目前为止已在人症等２ｓｌｕｃ６ＳＬＣ６基因家族也称为神经递ＨＴ受体亚家族１３种亚型且均已被类检出７个质钠协转运体家族近期ＳＥＲＴ与Ｓ西酞普兰克隆ＨＴ作用于不同受体亚型后产生的生理效及帕罗西汀相互作用的晶体结构分别被解析有利应不尽相同普遍认为ＨＴ１Ａ受体减少和功能降低于进一步揭示抗抑郁药的作用机制图１该研是导致抑郁症发生的重要原因已成为抗抑郁药物究发现ＳＥＲＴ不仅具有底物结合位点还存在一个研究的重要分子靶标但深入研究发现ＨＴ１Ａ受体变构位点当该位点被占据ＳＥＲＴ活性发生改存在突触前受体自身受体和突触后受体突触前变激活或抑制Ｓ西酞普兰除了能结合ＳＥＲＴ活受体位于中缝核当突触间隙ＨＴ升高会负反馈性中心还能松散地结合在变构位点使该蛋白保抑制ＨＴ的分泌加重抑郁症状而突触后受体位西酞普兰良好持向外打开的状态这也解释ＳＨＴ与其结合会激活ＨＴ的分泌极大于海马体的临床治疗效果６ＨＴ受体的研究现状及作用于ＨＴ受体的抗抑郁药物的研究进展进行综述! # $% 受体ＨＴ在中枢和外周神经系统广泛参与多种生图１帕罗西汀与ＳＥＲＴ中心位点Ａ及西酞普兰与ＳＥＲＴ中心位点Ｂ变构位点Ｃ的结合模式６

3 第 47 卷第 6 期莫贤炜, 等 : 作用于 5 羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展 641 受体调节剂的研究进展目前, 已报道了多种作用于 5 HT 受体的抗抑郁药物及化合物, 根据作用靶点及作用机制的不同, 可分为 5 HT 受体调节剂选择性 5 HT 再摄取抑制剂 (selectiveserotoninreuptakeinhibitor,ssri) 多靶点调节剂如 5 HT/NE 再摄取抑制剂 (serotoninand noradrenalinereuptakeinhibitor,snri) 5 HT/NE/ DA 三重再摄取抑制剂 5 HT 受体激动 / 拮抗和再摄取抑制剂等 HT 受体调节剂 MKC 242(1) 为代表性的 5 HT 1A 受体激动剂, 其既是突触前神经元 5 HT 1A 受体的激动剂, 又是突触后 5 HT 1A 神经元部分激动剂隔离饲养的小鼠和大鼠模型研究表明 MKC 242 具有抗抑郁和抗焦虑双重作用 [7] 维拉唑酮(vilazodone,2) 对 5 HT 1A 受体有很高的亲和力 (EC 50 =2 1nmol/L), 同时兼有 5 HT 再摄取抑制作用 (IC 50 =1 6nmol/L), 它作用机制新颖并且化学结构不同于一般的抗抑郁药, 起效时间较经典抗抑郁药物缩短约 1 周,2011 年被批准用于重度抑郁症的治疗 [8] 作用于 5 HT 1B 和 5 HT 2 受体的化合物 SB A(3) M100907(4) 和 SB (5) 等也处于抗抑郁症的药物研发中, 其中 M 是 5 HT 2A 受体拮抗剂, 常作为工具药研究 5 HT 2A 受体的生理功能有研究表明 M 能减少中枢 5 HT 的合成, 证明神经末端 5 HT 2A 受体参与 5 HT 合成的调节, 且是通过对 5 HT 2A 受体的拮抗来实现的 [9] 基于 5 HT 受体存 [10] 在二聚或者低聚现象,Shashack 等合成了 M 二聚体 (6), 中间以聚醚连接经活性评价, 连接臂的原子以 12~18 个为最佳,IC 50 在 28~ 34nmol/L 之间 [11] Kubacka 等合成一系列 2 甲氧基苯基哌嗪衍生物,1 [3 (2 氯 6 甲基苯氧基 ) 丙基 ] 4 (2 甲氧基苯基 ) 哌嗪 (7) 显示出良好的抗抑郁与抗焦虑的活性它是 5 HT 1A 受体的部分激动剂 (K i =0 5nmol/L), 这是其发挥抗抑郁作用的关键, 此外, 化合物 7 还是 5 HT 2A 受体拮抗剂 (K i = 138 5nmol/L), 并对 5 HT 7 受体有高亲和力 (K i = [12] 34nmol/L) Xu 等基于 5 HT 1A 受体的分子结构, 经动态虚拟筛选发现新型 5 HT 1A 受体激动剂 FW01(8), 其对 5 HT 1A 受体具有较强的激动作用 (K i =51 9nmol/L,EC 50 =7nmol/L) 同时, 其建立的 5 HT 1A 受体模型和动态药效团模型也可用于将来设计和发现新型 5 HT 1A 受体激动剂 Pelegrini [13] 等发现苯氧丙胺类化合物 9 对 5 HT 1A 受体具有选择性拮抗作用以及 5 HT 再摄取抑制作用, 能够减轻抑郁症状

4 642 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2016,47(6): 第 47 卷 [14] Peterson 等设计并合成了氮杂环丁烷以及吡咯烷系列化合物, 均具有 5 HT 1A 受体部分激动效应及 NE 重摄取抑制作用, 可为注意力缺陷抑郁症和焦虑症提供新的治疗方案对系列氮杂环丁烷化合物进行构效关系分析, 发现在 B C 环上引入 F 可以提高其对 5 HT 1A 受体的亲和力, 如化合物 10 和 11, 对 5 HT 1A 受体 K i 分别为 1 和 3nmol/L, 并对 NE 再摄取转运体有一定的亲和力,K i 分别为 138 和 116nmol/L 化合物 13(S 构型 ) 为吡咯烷系列中活性最好的化合物, 其对 5 HT 1A 受体和 NE 再摄取转运体 K i 分别为 1 和 110nmol/L, 大约是 R 型异构体 12 的 10 倍 [K i (5 HT 1A )=13nmol/L,K i (NE)=1010nmol/L], 消旋体的 2~3 倍 [K i (5 HT 1A )=3nmol/L,K i (NE)=226nmol/L] 在 5 HT 1A GTPγS 功能性试验与 10mg/kg 的皮下给药的体内结合实验中, 化合物 10,11 和 13 对 5 HT 1A 受体的内在活性都很高, 激动效应分别达到 88% 84% 和 79% 在犬药代动力学研究中显示出良好的口服药物暴露量, 具有一定的临床开发前景 [15] Wang 等报道一系列吡嗪并苯并二氮杂化合物及其生物电子等排体对 5 HT 2B 5 HT 2C 和 5 HT 6 受体具有调节作用其中, 化合物 14 在放射性配体结合实验中显示对 5 HT 2C 受体的 K i 为 [16] 0 086μmol/L Akritopoulou Zanze 等发现苯并一氮杂并脱氢吡咯类化合物对 5 HT 2B 5 HT 2C 5 HT 6 受体有激动作用其中, 化合物 15 和 16 对 5 HT 2C 受体的 K i 分别为和 μmol/L [17] Kolczewski 等发现与合成一系列 5 取代的 1,3 苯并嗪类 5 HT 5A 受体拮抗剂, 如化合物 17 对重组人 5 HT 5A 受体的 K i 为 μmol/l Kim [18] 等以联苯 2 甲基哌嗪为骨架寻找 5 HT 7 受体的配体, 发现与 5 HT 7 受体呈高亲和力的化合物 18 (2 OCH 3 ) 19(3 OCH 3 ) 以及 20(4 OCH 3 ),K i 分别为和 46 0nmol/L 构效关系与分子对接研究表明 5 HT 7 受体有两个显著的疏水性结合位点, 一个与芳基哌嗪的 2 OCH 3 结合, 另一个与联二苯甲氧基结合 2 2 选择性 5 HT 再摄取抑制剂 (SSRI) 临床研究发现, 经典的三环类抗抑郁药 ( 如丙咪嗪 ) 的治疗效果主要归功于对单胺递质转运体的抑制活性, 新药研究人员把研究重点转移到了单胺递质转运体这一潜在药物靶点, 开发出了 SSRI ( 如氟西汀和西酞普兰 ) 后来出现了 NE 与 5 HT 重摄取抑制剂, 它被认为是在 SSRIs 的基础上进一步提高抗抑郁活性以及缩短起效时间, 如文拉法辛和度洛西汀因此, 可以认为对 5 HT 转运体的抑制是三环类 SSRI 和 SNRI 的共同作用特征, 是发挥抗抑郁作用的基础 [19]

5 第 47 卷第 6 期莫贤炜, 等 : 作用于 5 羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展 643 氟西汀是第 1 个 SSRI, 它是在苯海拉明的结构基础上通过合理药物设计获得的以氟西汀为基础又开发出了西酞普兰, 西酞普兰是强效的 SSRI, 且对 NE 重摄取无显著效果, 但也有研究表明长期使用西酞普兰会降低神经末梢终端 5 HT 受体的功能 [20] 已上市的 SSRI 药物还包括帕罗西汀氟伏沙明舍曲林等氟伏沙明是一个强效且高选择性的 SSRI, 几乎不参与其他单胺重摄取机制, 耐受性好, 但有低的自杀风险性功能障碍和戒断症状 ; 舍曲林因兼具有抗抑郁和抗焦虑的作用 [21], 临床上广泛使用因药效显著安全指数高且易被患者接受,SSRI 在近几十年内成为治疗抑郁症的一线药物 2 3 多靶点调节剂由于参与情绪调控的神经递质信号传输系统的冗余性, 只作用于 1~2 种 5 HT 受体亚型的化合物对认知功能的影响可能被其他受体的调节机制所抵消, 从而维持体内平衡, 使其抗抑郁作用有限且多变因此, 开发调节 5 HT 及 NE 与 DA 功能的多靶点化合物, 达到综合调节大脑神经网络的效应, 可能成为未来抗抑郁药物的发展趋势 [22-23] [24] HT/NE 再摄取抑制剂 Yang 等发现以异吲哚啉为母核 (21), 当 R 1 是羰基氧原子或羟基,R 2 是 H 等,R 3 和 R 4 是 C 1 4 烷烃,n=2 或 3 时, 显示对 5 HT 和 NE 的双重再摄取抑制作用, 并在小鼠悬尾及强迫游泳实验中表现出一定的抗抑郁 [25] 作用 Saito 等成功制备了 (3S) 3 [(1S) 1 (4 氯苯氧基 ) 2 甲基丙基 ] 吡咯烷 (22), 经检测其对 5 HT 及 NE 再摄取抑制的 pic 50 均大于 8 0, 有潜 [26] 在的应用价值 Wang 等通过慢性不可预见性抑郁模型利血平致抑郁模型等试验证明吴茱萸碱 (23) 具有抗抑郁作用, 其作用机制是升高海马区脑源性神经营养因子 (brain derivedneurotrophic factor,bdnf) 的表达以及增加海马区 5 HT 和 NE [27] 含量 Guan 等用小鼠强迫游泳实验以及悬尾实验评价查尔酮类化合物的抗抑郁活性, 其中化合物 Chalcone 1203(24) 在口服给药后表现出显著的抗抑郁效果, 起效机制与增加中枢神经系统的 5 HT 与 NE 有关 HT/NE/DA 三重再摄取抑制剂有研究认为多巴胺重摄取抑制能够减轻单独使用 SSRI 带来的快感缺失和性功能障碍 [28], 因此, 如果能够选取一个合适的比例来同时抑制 5 HT/NE/DA 这 3 种神经递质转运体则能在增强抗抑郁效果的同时更好地减轻 SSRI 的不良反应 [29] Li 等发现了一系列具有抗抑郁活性的芳烷二胺类衍生物,10μmol/L 的化合物 25 对 5 HT NE 及 DA 的重摄取抑制率分别为 98 2% 101 2% [30] 和 100 9% Kurimura 等发现苯并二氮杂化

6 644 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2016,47(6): 第 47 卷合物 26 对 5 HT,NE 及 DA 转运体的 IC 50 分别为 [31] 0 7,1 4 和 18 3nmol/L Han 等合成 3 氨甲基氮杂环丁烷系列化合物, 其中化合物 27 对 5 HT NE 和 DA 表现出良好的抑制活性 [32] Guo 等合成了一系列 [( 芳氧基 )( 杂芳基 )] 甲基哌啶衍生物,10μmol/L 的化合物 28 和 29 对 5 HT NE 和 DA3 种单胺递质再摄取具有较强的抑制活性, 其中化合物 28 对 5 HT NE 和 DA 的抑制率分别为 96 9% 99 5% 和 83 4%,29 对 5 HT NE 和 DA 的抑制率分别为 116% 85 3% 和 119 8% 它们对 5 HT 再摄取抑制的活性与度洛西汀相当 (100%), 但对 NE 和 DA 的重摄取抑制作用明显强于度洛西汀 (60 3% 和 30 1%) 在小鼠悬挂实验和强迫游泳实验中,30mg/kg 的化合物抗抑郁效果与 40mg/kg 的度洛西汀相当, 说明该系列化合物具有较强的抗抑郁活性, 且可能较度洛西汀等具有更广的适应证及更少的不良反应 [33] Han 等根据分子碎片分析法, 从 4 种有抗抑郁活性的含哌嗪结构的化合物出发, 合成了 A B 两个系列的 1,4 取代的哌嗪衍生物在神经递质摄取试验中,B 系列显示出对 5 HT NE 和 DA 重摄取更高的抑制活性, 其中 10μmol/L 的化合物 33 对 5 HT,NE 和 DA 重摄取的抑制率可达 91%, 91% 和 88% 构效关系分析认为哌嗪中心与终端取代苯环的间隔长度对 B 系列化合物活性有重要影响,n=3 时为佳 [34] Venkatesham 等合成了二烷基 [2 (1 氧 3, 4,9 三氮杂芴 2 甲氧基乙基 ) 胺类化合物小鼠强迫游泳实验以及悬尾实验证明, 该类化合物相对于空白组显著减少不动时间, 表明其具有潜在的抗抑郁活性在长期不可预知压力模型中, 长期服用上述化合物能提高大脑皮质及海马体中 5 HT NE 等水平如在大脑皮质区, 氟西汀化合物和 36 对 5 HT 增加量分别为 46 01% 43 37% 42 95% 和 32 05%; 对 NE 的增加量分别为 32 68% 22 07% 14 44% 和 0 79%; 对 DA 的增加量分别为 23 49% 24 79% 21 95% 和 9 43% 在海马体, 氟西汀化合物对 5 HT 增加量分别为 35 65% 56 07% 和 40 12%; 对 NE 的增加量分别为 33 94% 34 81% 和 16 57%; 对 DA 的增加量分别为 97 02% % 和 93 42% 化合物 36 对 5 HT 的增加量为 31 55%, 对 NE DA 的增加不显著 HT 受体激动 / 拮抗和再摄取抑制剂沃替西汀 (37) 是由丹麦灵北制药和日本武田制药联合研发的一种新型的抗抑郁药, 于 2013 年被美国 FDA 批准上市用于重度抑郁症的治疗它不仅是 SERT(K i =1 6nmol/L), 还是 5 HT 3 5 HT 7 5 HT 1D 受体拮抗剂 [K i (5 HT 3 )=3 7nmol/L K i (5 HT 7 )=19nmol/L K i (5 HT 1D )=54nmol/L] 5

7 第 47 卷第 6 期莫贤炜, 等 : 作用于 5 羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展 645 HT 1B 受体部分激动剂 (K i =33nmol/L) 和 5 HT 1A 受体激动剂 (K i =15nmol/L), 但对 NE 转运体和 DA 转运体几乎没有亲和力 [35] 与 SSRI 相比, 沃替西汀的不良反应进一步降低在双盲实验中, 唯一比安慰剂显著的不良反应是恶心, 并有效防止抑郁复发此外, 沃替西汀不影响驾驶或产生任何相关的精神活动损伤, 相反它还具有增强认知的作用, 在老年人群中的耐受性好 [36] 依匹哌唑(38) 是大冢制药公司研制的一种用于重度抑郁症与精神分裂症患者辅助治疗的新药, 于 2015 年 7 月 10 日被 FDA 批准上市其对 5 HT 1A 5 HT 2A 多巴胺 D 2 受体去甲肾上腺素 α 1B 和 α 2C 有高的亲和力 (K i < 1nmol/L), 对 5 HT 2B 5 HT 7 多巴胺 D 3 受体以及去甲肾上腺素 α 1A 和 α 1D 受体也有亲和力 (K i < 5nmol/L), 对组胺 H 1 受体只有中等亲和力 (K i = 19nmol/L) 以及对胆碱 M 1 受体的亲和力极低 (K i >1000nmol/L) 总体上表现为对 5 HT 1A D 2 和 D 3 受体的部分激动作用以及对 5 HT 2A 5 HT 2B 5 HT 7 α 1A α 1B α 1D 和 α 2C 受体的拮抗作用大鼠强迫游泳实验以及 Vogel 冲突实验表明, 依匹哌唑可以增强氟西汀的抗抑郁效果以及减轻焦虑 [37] [38] 另外,Lee 等报道嘌呤取代的芳基哌嗪化合物 39 体外评价中对 5 HT 2A 5 HT 2C 受体及 SERT 有亲和力, 小鼠的强迫游泳实验表明其具有一定的抗抑郁 [39] 活性 Sasaki 等发现 3 取代吡唑甲胺系列化合物 40 和 41 在 [ 3 H] 西酞普兰竞争性饱和实验中对 SERT 的抑制常数 K i 分别为 4 9 和 0 34nmol/L, 在 [ 3 H] 美舒麦角竞争性饱和实验中对 5 HT 2C 受体的抑制常数 K i 分别为 26 和 2 9nmol/L, 逆转 5 HT 2C 激动效应分别为 -86% 和 -115% 之后他们又公开了吡唑衍生物 42 显示出良好的 5 HT 重摄取抑制活性与逆转 5 HT 2C 的激动效应结语与展望自 20 世纪 80 年代以来, 许多以 SSRI 为代表的抗抑郁药物进入市场, 但它们的缺点也日益突显出来 :1 起效缓慢, 完全发挥抗抑郁的功效往往需要 3~6 周的治疗或者更长 ;2 临床响应值不高, 现有抗抑郁药物对约 30% 的患者没有治疗效果 [40] ; 3 不良反应较多如恶心呕吐口干腹泻睡眠障碍及性功能障碍等 2013 年以来, 先后有多篇研究探讨抗抑郁药 [41] 物起效缓慢的原因 Ring 等发现卡普托胺 (5 HT 2C 受体拮抗剂,σ 1 和多巴胺 D 3 受体激动剂 ) 可调节 BDNF 的表达, 且与增强突触蛋白的表达有关, 暗示长期诱导致下丘脑突触结构可塑性的机 [42] 制 Guiloux 等发现 21d 的沃替西汀治疗能刺激小鼠海马齿状回区域的亚粒状的不成熟颗粒细胞, 使其成熟 14d 高剂量的沃替西汀治疗能增加树突长度和树突分支点的数量, 表明沃替西汀能 [43] 促进神经元的成熟 Rantam ki 等发现抗抑郁药氯胺酮的快速起效与其调节神经元的兴奋性, 增加突触蛋白的翻译, 促进 BDNF 的释放, 激活 TrkB mtor p70s6k 信号通路, 提高大脑前额的突触生成能力有关因此, 促进新神经元的生成可能是快速和慢速起效的抗抑郁药都包含的机制, 增加成熟海马体的新神经细胞生成可能是抗抑郁治疗的基础此外,5 HT 的调节作用还与其他信号通路调控及受体自身存在负反馈抑制机制有关如 Qian

8 646 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2016,47(6): 第 47 卷 [44] 等发现蛋白激酶 C 的激活能改变 SERT 表面丰度, 降低 SERT 活性, 从而抑制 5 HT 重摄取西地那非通过激活 cgmp/ 蛋白激酶 G 通路增强 SERT 的活动 [2] 在大鼠模型中, 阿米替林的 5 HT 1A 受体激动作用和沃替西汀的 5 HT 3 受体拮抗作用能够有效对抗黄体酮戒断而产生的抑郁状态, 提示 5 HT 参与激素抑郁调节过程 [45] 5 HT 1A 突触前受体属于自身受体, 突触间隙 5 HT 的升高会负反馈抑制 5 HT 分泌, 但长期治疗会使 5 HT 1A 突触前受体敏感性降低, 负反馈调节也随之减少,5 HT 释放正常随着对抑郁症相关的靶点与配体作用的构效关系研究的深入, 特别是 5 HT 受体各个亚型以及多个与抑郁症有关的信号通路的不断研究与阐明, 开发多靶点靶向性药物有望得到疗效更好的抗抑郁药另一方面, 针对现有药物进行药学性质优化, 可进一步提高患者依从性, 延长药物的市场寿命笔者所在课题组运用前药等优化策略对沃替西汀进行多方面药学性质优化, 目前已获得长效化合物, 生物活性研究正在进行中, 此外, 还开展了降低不良反应提高脑靶向性多靶点拼合的化合物设计, 其合成和生物活性研究正在进行中参考文献 [1] ZhaoHJ,ShiYJ,LiuK,etal.Thekindandtendencyoftheanti depresantdrug[j].hebeichem EnginerInd( 河北化工 ), 2010,33(2):24-26 [2] ZhuCB,HewletWA,FrancisSH,etal.Stimulationofserotonin transportbythecyclicgmpphosphesterase 5inhibitorsildenafil [J].EurJPharmacol,2004,504(1/2):1-6 [3] ArtigasF.Serotoninreceptorsinvolvedinantidepresantefects [J].PharmacolTher,2013,137(1): [4] CarGV,LuckiI.Theroleofserotoninreceptorsubtypesintrea tingdepresion:areviewofanimalstudies[j].psychopharmacol ogy(berl),2011,213(2/3): [5] KarilaD,FreretT,BouetV,etal.Therapeuticpotentialof5 HT 6 receptoragonists[j].jmedchem,2015,58(20): [6] ColemanJA,GreenEM,GouauxE.X raystructuresandmecha nismofthehumanserotonintransporter[j].nature,2016,532 (7599): doi: /nature17629 [7] MatsudaT.Neuropharmacologicstudiesonthebrainserotonin 1A receptorusingtheselectiveagonistosemozotan[j].biolpharm Bul,2013,36(12): [8] WangSM,HanCJ,LeeS,etal.Vilazodoneforthetreatmentof majordepresivedisorder:focusingonitsclinicalstudiesand mechanismofaction[j].psychiatryinvestig,2015,12(2): [9] HasegawaS,Fikre MeridM,DiksicM.5 HT 2A receptorantago nistm100907reducesserotoninsynthesis:anautoradiographic study[j].brainresbul,2012,87(1): [10] ShashackMJ,CunninghamK,SeitzPK,etal.Synthesisandeval uationofdimericderivativesof5 HT 2A receptor(5 HT 2A R) antagonistm [J].ACSChemNeurosci,2011,2(11): [11] KubackaM,MogilskiS,BednarskiM,etal.Antidepresant like activityofaroxyalkylderivativesof2 methoxyphenylpiperazine andevidencefortheinvolvementofserotoninreceptorsubtypesin theirmechanismofaction[j].pharmacolbiochembehav,2016, 141:28-41.doi: /j.pbb [12] XuL,ZhouS,YuK,etal.Molecularmodelingofthe3Dstruc tureof5ht 1A R:discoveryofnovel5HT 1A Ragonistsviadynamic pharmacophore basedvirtualscreening[j].jchem InfModel, 2013,53(12): [13] PelegriniL,KarabelasA,LuthringerR.Methodsofuseofphe noxypropylamine compounds to treat depresion: US, [P] [ ] [14] PetersonM,CampbelBM,DounayAB,etal.Design,synthesis, and pharmacologicalevaluation ofazetedine and pyrolidine derivativesasdualnorepinephrinereuptakeinhibitorsand5 HT 1A partialagonists[j].bioorgmedchem Let,2011,21(2): [15] WangY,BrewerJT,Akritopoulou ZanzeI,etal.Preparationof pyrazinobenzodiazepines, pyridobenzazepines, pyrazinobenzaz epines,pyrazinobenzoxazepines,andpyrazinopyrido diazepines astherapeuticmodulatorsof5 HTreceptors:US, [P] [ ] [16] WangY,JasonTB,IriniAZ,etal.Preparationofcompoundscon tainingapyrole basedfusedringsystemastherapeuticmodula torsof5 HT receptors: WO, [P] [ ] [17] SabineK,OlivierR,LucindaS,etal.Preparationof5 substitu ted 1,3 benzoxazinecompoundsas5 HTreceptorantagonistfor therapeuticapplications: WO, [P] [ ] [18] KimY,KimJ,TaeJ,etal.Discoveryofaryl biphenyl 2 ylmeth ylpiperazinesasnovelscafoldsfor5 HT(7)ligandsandroleof thearomaticsubstituentsinbindingtothetargetreceptor[j]. BioorgMedChem,2013,21(9): [19] AndersenJ,KristensenAS,Bang AndersenB,etal.Recent advancesintheunderstandingoftheinteractionofantidepresant drugswithserotoninandnorepinephrinetransporters[j].chem Commun(Camb),2009,25: [20] BlierP,ChaputY,deMontignyC.Long term 5 HTreuptake blockade,butnotmonoamineoxidaseinhibition,decreasesthe

9 第 47 卷第 6 期莫贤炜, 等 : 作用于 5 羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展 647 functionofterminal5 HTautoreceptors:anelectrophysiological studyintheratbrain[j].naunynschmiedebergsarchpharma col,1988,337(3): [21] VaswaniM,LindaFK,RameshS.Roleofselectiveserotonin reuptakeinhibitorsin psychiatricdisorders:a comprehensive review[j].progneuropsychopharmacolbiolpsychiatry,2003,27 (1): [22] LeiserSC,LiY,PehrsonAL,etal.Serotonergicregulationofpre frontalcorticalcircuitriesinvolved in cognitiveprocesing:a reviewofindividual5 HTreceptormechanismsandconcerted efectsof5 HTreceptorsexemplifiedbythemultimodalantide presantvortioxetine[j].acschem Neurosci,2015,6(7): [23]ImmadisetyK,GefertLM,SuratCK,etal.Newdesignstrate giesforantidepresantdrugs[j].expertopindrugdiscov,2013, 8(11): [24]YangGZ,WenH,ZhangJ.Preparationofisoindoline typecom poundusefulasantidepresant:cn, [p] [ ] [25] DaisukeRolandS,MiroslavR.Preparationofcrystalineform of (3S) 3 [(1S) 1 (4 chloro phenoxy) 2 methylpropyl]pyroli dinehydrochlorideas5 HTandNE reuptakeinhibitor:wo, [P] [ ] [26]WangYW,ChenX,JiangM.Applicationofevodiamineinanti depresion:cn, [p] [ ] [27] GuanLP,TangLM,PanCY,etal.Evaluationofpotentialantide presant likeactivityofchalcone 1203invariousmurineexperi mentaldepresantmodels[j].neurochemres,2014,39(2): [28] ShaoL,LiW,XieQ,etal.Triplereuptakeinhibitors:apatent review( )[J].ExpertOpinTherPat,2014,24(2): [29] LiJQ,ZhengYY,LiaoYF,etal.Preparationofaralkyldiamine derivativesasantidepresants:wo, [p] [ ] [30] KurimuraM,ItoN,YamauchiT,etal.Substitutedbenzo[1,4] diazepinederivativesasantidepresantsandtheirpreparation: JP, [P] [ ] [31] HanHG,HanMS,SongCM,etal.Preparationof3 aminomethyl azetidinecompoundsforthetreatmentofdepresion,mental disorder,premature ejaculation and neuropathic pain:kr, [P] [ ] [32] GuoQ,ZhaoS,SunJQ,etal.Useof[(aryloxy)(heteroaryl)] methylpiperidinederivativesinmanufactureofmedicamentsfor treatmentofdepresion: WO, [P] [ ] [33]HanM,HanY,SongC,etal.Thedesignandsynthesisof1,4 substitutedpiperazinederivativesastriplereuptakeinhibitors [J].BulKoreanChemSoc,2012,33(8): [34] Venkatesham A,RaoJV,KumarKV,etal.Efectofdialkyl [2 (1 oxa 3,4,9 triaza fluoren 2 yl methoxy)ethyl]aminesonbio genicamines:newpotentialantidepresants[j].canjphysiol Pharm,2012,90(12): [35] SanchezC,AsinKE,ArtigasF.Vortioxetine,anovelantidepres santwithmultimodalactivity:reviewofpreclinicalandclinical data[j].pharmacolther,2015,145: [36] KatonaCL,KatonaCP.Newgenerationmulti modalantidepres sants:focusonvortioxetineformajordepresivedisorder[j]. NeuropsychiatrDisTreat,2014,10: [37] McKeageK.Adjunctivebrexpiprazole:areviewinmajordepres sivedisorder[j].cnsdrugs,2016,30(2):91-99.doi: /s [38] LeeJH,ParkEJ,KangSY,etal.Arylpiperazine containingpu rinederivativesandusesthereof:wo, [p] [ ] [39]SasakiI,ToyodaT,YoshinagaH,etal.Preparationof(pyrazol 3 yl)methanamine derivativesasserotonin reuptake inhibitors having5 HT 2C antagonism:wo, [p] [ ] [40] MoltzenEK,Bang AndersenB.Serotoninreuptakeinhibitors:the cancerstoneintreatmentofdepresionforhalfacentury A medicinalchemistrysurvey[j].curtopmedchem,2006,6 (17): [41] RingRM,ReganCM.Captodiamine,aputativeantidepresant, enhanceshypothalamicbdnfexpresioninvivobysynergistic5 HT 2C receptorantagonism andsigma 1receptoragonism[J].J Psychopharmacol,2013,27(10): [42] GuilouxJP,Mendez DavidI,PehrsonA,etal.Antidepresant andanxiolyticpotentialofthemultimodalantidepresantvortioxe tine(luaa21004)asesedbybehaviouralandneurogenesis outcomesinmice[j].neuropharmacology,2013,73: [43] Rantam kit,yalcini.antidepresantdrugaction Fromrapid changesonnetworkfunctiontonetworkrewiring[j].progneuro PsychopharmacologyBiolPsychiatry,2016,64: doi: /j.pnpbp [44] QianY,GaliA,RamamoorthyS,etal.ProteinkinaseCactiva tionregulateshumanserotonintransportersinhek 293celsvia alteredcelsurfaceexpresion[j].jneurosci,1997,17(1): [45] LiY,RaabyKF,SánchezC,etal.Serotonergicreceptormecha nismsunderlyingantidepresant likeactionintheprogesterone withdrawalmodelofhormonalyinduceddepresioninrats[j]. BehavBrainRes,2013,256:

食品与生物技术学报第卷

食品与生物技术学报第卷第卷第期年月食品与生物技术学报山药多糖研究进展王洪新王远辉江南大学食品学院江苏无锡山药是药食兼用植物山药多糖被认为是山药中重要的活性物质综述山药多糖的提取分离工艺纯化方法化学结构分析和生理活性研究的现状为未来研究山药多糖的新提取工艺探讨构效关系作用机制提供参考山药多糖研究进展提取与分离食品与生物技术学报第卷第期王洪新等山药多糖研究进展