第十六章

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拥荀
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1 第六章拟肾上腺素药和抗肾上腺素药 (Adrenergic drugs and Adrenergic antagonists)

2 肾上腺素

3 兴奋性突触后电位 (EPSP) 突触前轴突末梢的 AP Ca 2+ 内流 : 降低轴浆粘度和消除突触前膜内的负电位突触小泡中兴奋性递质释放递质与突触后膜受体结合突触后膜离子通道开放 Na + ( 主 ) K + 通透性 Na + 内流 K + 外流去极化 EPSP

4 去甲肾上腺素的释放重摄取和代谢 : NE 生物合成存于囊泡中神经冲动作用于受体产生生理效应 NE 释放入突触间隙中单胺氧化酶 (MAO) 重摄取 (>75( %) 入神经末梢代谢失活

5 肾上腺素 1. 乙酰胆碱类 : 乙酰胆碱神经递质 2. 单胺类 : 去甲肾上腺素 5- 羟色胺多巴胺 3. 氨基酸类 : γ- 氨基丁酸甘氨酸谷氨酸

7 肾上腺素的生物合成 : 酪氨酸 CH 2 CHCOOH NH 2 酪氨酸羟化酶 CH 2 CHCOOH L- 多巴 NH 2 多巴胺脱羧酶多巴胺 CH 2 CH 2 NH 2 多巴胺 - 羟化酶 OH CHCH 2 NH 2 N- 甲基转移酶 OH CHCH 2 NHCH 3 去甲肾上腺素肾上腺素

8 肾上腺素 * CHCH 2 NHCH 3 OH 肾上腺素 R(-) > S(+) 15 倍肾上腺素可兴奋心脏心脏收缩收缩血管血管松弛松弛支气管平滑肌肾上腺素作用于肾上腺素作用于肾上腺能受体肾上腺能受体, 肾上腺能神经在调节血压心率心力肠胃运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要作用 ( 心脏血管肠胃支气管 )

9 肾上腺素药物拟肾上腺素药物 ( 肾上腺素能激动剂 ) 抗肾上腺素药物 ( 肾上腺素能拮抗剂 ) 拟肾上腺素药是指与肾上腺素能神经兴奋有相似作用的药物抗肾上腺素药是一类能与肾上腺素能受体结合, 但无或少内在活性, 不产生或较少产生拟肾上腺素作用, 却能阻断肾上腺能神经递质或拟肾上腺素药物与受体作用的药物

10 肾上腺素 α 受体 α 1 肾上腺能受体 α 2 β 受体 β 1 β 2

11 肾上腺素 α 1 受体兴奋 : 皮肤粘膜血管, 内脏血管收缩, 外周阻力增大, 血压上升药物临床用于升高血压, 抗休克 α 2 受体兴奋 : 抑制心血管活动, 抑制去甲肾上腺素乙酰胆碱胰岛素的释放, 减少去甲肾上腺素的更新

12 肾上腺素 β 1 受体兴奋 : 心肌收缩力增强, 心率加快, 血压升高, 胃肠道平滑肌松弛 β 2 受体兴奋 : 支气管平滑肌松弛, 骨胳肌血管扩张, 药物临床用于平喘平喘改善微循环

13 第一节拟肾上腺素药

14 一拟肾上腺素药物分类直接作用药拟肾上腺素药物间接作用药混合作用药直接作用药 : 药物与受体直接结合, 兴奋受体间接作用药 : 药物不与受体直接结合, 而是促进肾上腺能神经末梢释放递质混合作用药 : 两者混合作用

15 二拟肾上腺素药物 CHCH 2 NHR 2 肾上腺素 ( ( ) R 1 R 1 = OH, R 2 = CH 3 该类药物使药物使交感神经交感神经兴奋, 其化学结构均为胺类, 而且部分药物又具有儿茶酚的结构, 故又称为拟交感胺或儿茶酚胺类儿茶酚胺类药物去甲肾上腺素 ( ) R 1 = OH, R 2 = H 多巴胺 ( 多巴胺受体 1 ) R 1 = R 2 = H

16 二拟肾上腺素药物 * CHCH 2 NHCH 3 OH 肾上腺素 R(-) > S(+) 15 倍化学性质很不稳定, 极易自动氧化, 常加入焦亚硫酸钠等抗氧剂 ; 兴奋 α 受体和 β 受体, 能收缩血管能, 兴奋心脏, 松弛支气管平滑肌 ; 临床用于过敏性休克过敏性休克支气管哮喘支气管哮喘心搏骤停心搏骤停的急救

17 二拟肾上腺素药物肾上腺素的合成 : ClCH 2 COCl O CCH 2 Cl CH 3 NH 2 AlCl 3 O CCH 2 NHCH 3 H 2 Pd/C OH CHCH 2 NHCH 3 拆分 OH ( -) CHCH 2 NHCH 3

18 二拟肾上腺素药物 H CCH 2 NH 2 OH 去甲肾上腺素 (Noradrenaline(,NE) R 构型 > S 构型 27 倍, 临床使用 R(-) ) 光学异构体 ; 兴奋 α- 受体, 很强的收缩血管收缩血管的作用, 以皮肤黏膜血管收缩最为明显 ; 临床上静脉滴注可用于治疗各种休克, 口服用于治疗胃黏膜出血

19 二拟肾上腺素药物 CH 2 CH 2 NH. 2 HCl 盐酸多巴胺 (Dopamine( Hydrochloride) 能直接兴奋 α 和 β 受体, 但对 β 2 受体的作用较弱 ; 也作用于肾肠系膜及冠状血管的多巴胺受体, 使血管扩张 ; 临床上各种类型的休克, 如中毒性休克内源性休克出血性休克等

20 二拟肾上腺素药物盐酸多巴胺的合成 : CH 3 O CH 3 O C CH NO CH 3 O 3 2 CH CH 2 CH 2 NH 2 CHNO 2 H Cl CH 2 CH 2 NH 2 压力. HCl Zn/Hg 浓 H Cl

21 二拟肾上腺素药物 OH CHCH 2 NHCH(CH 3 ) 2. HCl 盐酸异丙肾上腺素 (Isoprenaline( Hydrochloride) R 构型 > S 构型 800 倍, 目前临床使用的是外消旋体 ; 对 β 1 和 β 2 受体均有较强的兴奋作用, 对 α 受体无作用, 可增强心肌收缩力, 加快心率, 扩张支气管 ; 临床用于支气管哮喘支气管哮喘过敏性哮喘过敏性哮喘心搏骤停及中毒性休克等

22 二拟肾上腺素药物 * * CHCHCH 3 OHNHCH 3 麻黄碱 H H CH 3 C NHCH 3 C OH CH 3 NH CH 3 C H C H CH 3 NH H CH 3 C H C OH H CH 3 C NHCH 3 C H (1R, 2S) (-) 麻黄碱 (1S, 2R) (+) 麻黄碱 (1R, 2R) (-) 伪麻黄碱 (1S, 2S) (+) 伪麻黄碱

23 二拟肾上腺素药物 CH 3 H H NHCH 3 OH C 6 H 5 (1R,2S)(-)) 麻黄碱 ( 麻黄素 ) 存在于草麻黄草麻黄和中麻黄中麻黄等植物中的生物碱 ; 因不含儿茶酚, 较稳定, 遇光热等均不易被破坏 ; 能兴奋 α 和 β 受体, 为混合作用 ; 临床主要用于低血压及鼻黏膜肿胀引起的鼻塞等 ; 大量或长期连续使用, 会产生失眠心悸等反应

24 二拟肾上腺素药物 CH 2 硫酸沙丁胺醇 (Salbutamol( Hemisulfate)( 舒喘灵 ) 能选择性地兴奋支气管平滑肌的 β 2 受体 ; 较强的支气管扩张作用 ; 不易代谢失活, 因而口服有效, 作用时间长 ; 临床主要用于支气管哮喘哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等 CHCH 2 NHC(CH 3 ) 3 OH. 1/2H 2 SO 4

25 三拟肾上腺素药物的构效关系 H C H C OH H + NH 金属螯合键范德华力区氢键 _ 阴离子区肾上腺素与受体作用示意图

26 三拟肾上腺素药物的构效关系通式 : X R CH CH NH R' (OH) (1)) 具有苯乙胺的基本结构, 如碳链延长为三个碳原子, 则作用强度下降 (2)) 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用 ; 3 位羟基改变为羟甲基或氯原子等, 由于不易被代谢而口服有效 ( 沙丁胺醇 ) 苯环上无羟基时, 作用减弱, 但作用时间延长

27 三拟肾上腺素药物的构效关系通式 : X R CH CH NH R' (OH) (3)) 氨基 β 位羟基的存在对活性有显著影响, 一般 R 构型光学异构体具有较大活性肾上腺素 :R R > S 45 倍 ( 支气管扩张作用 ) 异丙肾上腺素 :R R > S 800 倍

28 三拟肾上腺素药物的构效关系通式 : X R CH CH NH R' (OH) (4)) 侧链氨基取代基愈大, 对 β 受体的选择性愈大, 对 a 受体的亲和力就愈小去甲肾上腺素 : a 肾上腺素 : a 和 β 异丙肾上腺素 : :β 沙丁胺醇 : β 2

29 三拟肾上腺素药物的构效关系通式 : X R CH CH NH R' (OH) (5) 侧链氨基的 α- 碳原子上引入甲基, 由于甲基的位阻效应, 阻碍了单胺氧化酶 (MAO( MAO) ) 对氨基的氧化代谢脱氨, 从而使药物的作用时间延长, 例如麻黄碱的作用较持久但如果引入比甲基更大的烷基, 则活性下降或消失

30 第二节抗肾上腺素药

31 抗肾上腺素药物 α 型肾上腺素能受体拮抗剂 ( α 受体拮抗剂 ) β 型肾上腺素能受体拮抗剂 ( β 受体拮抗剂 )

32 一 α 受体拮抗剂 α 受体拮抗剂 ( 阻断剂 ) 非选择性 α 受体阻断剂 : 酚妥拉明酚苄明选择性 α 受体阻断剂 : 哌唑嗪特拉唑嗪

33 一 α 受体拮抗剂 CH 3 OCH 2 CHNCH 2 CH 2 Cl ḢCl CH 2 盐酸酚苄明 (Phenoxybenzamine Hydrochloride) 同时阻断 α 和 α 2 受体 ; 表现为皮肤粘膜血管舒张, 外周阻力降低, 从而导致血压下降, 但能反射性地使心率加快 ; 临床用于改善微循环, 治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等

34 一 α 受体拮抗剂 O CH 3 O N N N O CH 3 O N NH 2 盐酸哌唑嗪 (Prazosin( Hydrochloride) 第一个被发现的选择性的 α 1 - 受体阻断剂, 降低外周血管阻力, 使血压下降, 且不会反射性引且起心动过速, 副作用小 ; 临床用于用来治疗轻中度高血压 ; 与 β- 受体阻断剂或利尿剂合用效果更好

35 二 β 受体拮抗剂 β- 受体肾上腺素的心脏心奋作用心率心肌收缩力心肌耗氧量临床主要用于治疗心律失常, 缓解心绞痛, 降低血压等

36 二 β 受体拮抗剂 β 1 受体 : 主要分布在心脏 β 受体 β 2 受体 : 在支气管和血管平滑肌非选择性阻断剂, 在治疗心血管疾病时, 可引起支气管痉挛和哮喘的副作用 ; 选择性 β 1 受体拮抗剂在心血管疾病治疗上有其优越性

37 二 β 受体拮抗剂绝大多数 β 受体阻断剂都具有 β 受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架其基本结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类 : Ar (OCH 2 )nchch 2 NHR OH n = 0, 苯乙醇胺类 n = 1, 芳氧丙醇胺类

38 二 β 受体拮抗剂 CH 3 SO 2 NH OH CHCH 2 NHCH CH 3 CH 3 索他洛尔 (Sotalol,( 甲磺胺心安 ) 具有苯乙醇胺类结构 ; 可看成异丙肾上腺素苯环的 4 位被甲磺酰氨基取代的类似物 ; 对 β 受体拮抗作用并不强 ; 口服吸收快, 生物利用度高

39 二 β 受体拮抗剂 OCH 2 CHCH 2 NH CH(CH 3 ) 2 OH. HCl 普萘洛尔 ( Propranolol, 心得安 ) 对 β 1 及 β 2 受体的几乎没有选择性 ; 其左旋体的 β 受体阻断作用很强, 右旋体则很弱, 临床应用为外消旋体 ; 临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常, 也可用于心绞痛高血压等

40 二 β 受体拮抗剂普萘洛尔的合成 : OK O O OCH 2 CH CH 2 ClCH 2 CH CH 2 (CH 3 ) 2 CHNH 2 HCl OCH 2 CHCH 2 NH CH(CH 3 ) 2 OH. HCl

41 二 β 受体拮抗剂 O NH 2 CCH 2 OCH 2 CHCH 2 NH CH(CH 3 ) 2 OH 阿替洛尔 (Atenolol( Atenolol, 又名氨酰心安 ) 第一个选择性 β 1 受体阻滞剂 ; 副作用小, 较少发生支气管痉挛 ; 临床上用于高血压心绞痛及心律失常的治疗

42 二 β 受体拮抗剂 O N OH OCH 2 CHCH 2 NHCH CH 3 N S N CH 3 噻吗洛尔 (Timolol,( 噻吗心安 ) 已知作用最强的 β 受体阻断剂, 其作用强度是普萘洛尔的 8 倍 ; 临床用于治疗高血压病心绞痛及青光眼 ; 对原发性开角型青光眼有良好效果

43 二 β 受体拮抗剂 CH 3 CCH 2 CH 2 OCH 2 OH OCH 2 CHCH 2 NHCH CH 3 CH 3 CH 3 比索洛尔 (Bisoprolol)( 特异性最高的 β 1 受体阻断剂之一 ; 强效长效的 β 1 受体阻断剂, 其作用为普萘洛尔的 4 倍

44 二 β 受体拮抗剂 O CH 3 OCCH 2 CH 2 OH OCH 2 CHCH 2 NHCH CH 3 CH 3 艾司洛尔 (Esmolol( Esmolol) 利用软药设计原理, 在化合物分子中引入易代谢的基团 ; 超短效的 β 受体阻断剂, 半衰期仅 8 min,, 作用迅速而短暂 ; 临床用于室上性心律失常的紧急治疗

45 软药 (soft( drug): 是指本身具有治疗作用的化学实体, 在体内作用后, 经预料的和可控制的代谢作用, 转变成无活性和无毒性的化合物软药与前药的不同 : 前药是无活性的化合物被代谢活化, 软药则是活性药物被代谢失活, 两者在设计原理上是相反的过程设计软药的目的 : 在药物起效后, 马上经简单的代谢转变为无活性和无毒的物质, 因而减少了药物的毒副作用, 提高了治疗指数和安全性

46 2 拟肾上腺素药本章主要内容 1 肾上腺能受体的分类分布和作用肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺异丙肾上腺素麻黄碱沙丁胺醇 3 拟肾上腺素药物的构效关系 4 肾上腺素多巴胺的合成

47 2 α 受体拮抗剂酚苄明哌唑嗪 3 β 受体拮抗剂本章主要内容 1 抗肾上腺素药物的分类索他洛尔普萘洛尔阿替洛尔噻吗洛尔比索洛尔艾司洛尔 4 普萘洛尔的合成软药设计原理

A Mad Scientist’s Chemistry Presentation

A Mad Scientist’s Chemistry Presentation 第八章肾上腺素能药物 Adrenergic Drugs 一概述受体 : 存在于细胞膜或细胞浆内的弹性三维结构, 一般含有大分子蛋白质 ( 糖蛋白和脂蛋白 ) 和核酸, 可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质 ( 配体 ) 结合, 从而激活或启动一系列生物化学反应, 最后导致该信号物质特定的生物效应肾上腺素能受体 (Adrenergic receptor) 肾上腺素能受体 (Adrenoceptor),