人类疾病动物模型 Animal Models of Human Diseases

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1 Animal Models of Human Diseases

2

3

4 1

5 2 1

6 2 3

7 3

8 4

9 5

10 (Spontaneous animal model) (Induced animal model) (Genetically engineering animal model)

11 3.1.

12 3.1.1 (spontaneously hypertensive rat, SHR Rat) SHR 141/203 mmhg HR / 121 mmhg HR 380

13 1 SHR : 1963, Okamoto, Wistar,, 2 SHR :

14 Wistar Wistar Dr. Caspar Wistar ( ) Wistar

15 Rats Sprague-Dawley Dawley SD Robert Worthington Dawley ( ), Wistar 7 10

16

17 Comparison Between Sprague-Dawley and Wistar Rat In-Vivo Pharmacokinetics and In-Vitro Metabolic Stability with Selected Compounds 2009 AAPS Annual Meeting and Exposition 11/7/ /12/2009.Tracks:Contributed Papers: Pharmacokinetics/Pharmacodynamics / PreclinicalDate/Time:Thursday, November 12, :00 AM - 12:00 PM 6 SD Wistar

18 Lipoprotein lipase in developing rat tissues: differences between Wistar and Sprague-Dawley rats Biol Neonate. 1993;64(5): Galan X, Llobera M, Ramírez I. Source Department de Bioquímica i Fisiologia, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona, Espanya. Abstract SD Wistar SD Wistar

19 Endocrine differences between the Wistar and Sprague-Dawley laboratory rat: influence of cold adaptation Horm Metab Res Oct;15(10): Kühn ER, Bellon K, Huybrechts L, Heyns W. Abstract SD Wistar SD Wistar Wistar

20 3.1.1 (spontaneously hypertensive rat, SHR Rat) SHR 141/203 mmhg HR / 121 mmhg HR 380

21 1 SHR : 1963, Okamoto, Wistar,, 2 SHR :

22 6-8 : mmhg

23

24

25 2 SHR : SHR SD WKY - GABA,

26 2 SHR : WKY SHR 3

27 4 WKY SHR WKY SHR Wistar (Wistar-Kyoto rats, WKY). WKY WKY SHR 20 NIH WKY 6 WKY WKY SHR

28 FIOURE 1. Body weights of WKY from Taconic Farms (open symbols) and Charles River Laboratories (solid symbols) measured in three separate studies. Squares denote results of Study 1 (nine rats per vendor); triangles, Study 2 (seven rats per vendor); circles, Study 3 (nine rats per vendor). Symbols and their brackets indicate group means SE. In each study, analysis of covariance demonstrated that the slopes of the growth curves of the rats from the two vendors were significantly different. FIGURE 2. Body weights of SHR from Taconic Farms and Charles River Laboratories measured in three separate studies. Symbols and statistical analysis as in Figure 1. The slopes of the growth curves were not significantly different. SHR WKY WKY SHR

29 FIGURE 3. Mean arterial pressures of unanesthetized, unrestrained WKY and SHR from Taconic Farms (open bars) and from Charles River Laboratories (solid bars). Blood pressures were measured at 20 weeks of age in nine WKY and nine SHR from each vendor. Vertical bars and their brackets indicate group means SE. The p value indicates a statistical difference between group means by Student's t test.

30 TABLE 1. Study-to-Study Variability of 10 Physiological or Metabolic Characteristics of SHR Relative to Those of WKY*

31 SHRSP Spontaneous hypertension rats Stroke prone SHR 200mmHg SHRSP SHR mmhg % %. Nomenclature:SHRSP/A3NCrl

32 SHRSP (Okamoto et al, 1974). SHRSP SHRSP

33 (Virchow's triad)

34 (1)

35 (2) SHRSP BBB

36 SHRSP SHRSP 33 m WKY 50 m (Coyle & Heistad, 1987)

37 SHRSP (1) (2) (3) WKY SHRSP

38 : ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder

39

40 3.1.2 nude (scid). T T B IgM

41 Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice 16 VDJ B T

42 Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice B T Thy-1 + NK LAK SPF

43 3.1.3 SAMP1 The Senescence accelerated mouse,sam Nine Senescence accelerated mouse / prone (SAMP) strains Three senescence accelerated mouse / resistance (SAMR) strains.

44 3.1.3 SAMP1 The Senescence accelerated mouse,sam Strain Details AKR/J crossed (?) with mice of an unknown strain, followed by sib mating Type Inbred Strain TJL Mating Syste Sibling x Sibling Species laboratory mouse originate AKR/J mice Generation F192 (16-NOV-05) Appearance Albino: a,b,c

45 SAM Thy1.1 (theta AKR) AKV

46 4-6 SAM,,,, SAMP8 10%

47 3.2.

48 3.2.1 ICR : Swiss 2 7 non-inbred stock, in Switzerland , Institute for Cancer Research (ICR) Charles River

49 CD-1 A. Mice CD-1 ICR ICR Charles River CD- 1 CD-1 IGS International genetic standard CD-1 A,B,c

50 , ICR ICR S180

51 ICR Swiss, 1926, Rockfeller Swiss ICR, Hauschka Swiss Institute of Cancer Researcch ICR. KM, , Hoffkine Swiss.

52 KM Swiss M.m.castaneus M.M.molossinus Mpi-1 Es-10 Gpt-1 Thy-1 Es-2 Es-10, Swiss mice NIH KM KM M.m.castaneus

53 Comparative Studies on the Genetic Biological Markers of Five Closed Colonies of Kunming Mice,,,,,, Es3.,.

54

55 C57BL Strain Details TJL Mating System Type Inbred Strain Sibling x Sibling Species laboratory mouse H2 Haplotype b Generation F231 (16-NOV-05) Appearance: Black.

56 black black leaden (grey) C57 Mice from The Jackson Laboratory black C57BL/6 Is now probably the most widely used of all black inbred strains. brown

57 origin C non-albino (aabbcc) 57 female 57 BL black substrains C57BL/6J C57BL/10J C57BL/10SnJ C57BL/6NJ C57BL/6JEiJ C57BL/10SxJ C57BL/6By C57BL/6ByJ C57BL/10ScNJ C57BL/10ScSnJ C57BL/10WtRkJ C57BL/6HaJ

58 Bagg s Black-6 DNA 2 Oct. 5, 2002 "widespread use among the research community and favorable breeding characteristics,"

59 DIO, NIDDM, AS

60 B6 Myobia musculi

61 E u m o r p h i a 1 E u m o r p h i a 1 E u m o r p h i a 1 E u m o r p h i a 1 E u plasma ferritin [mg/ml] plasma transferrin [mg/ml] total protein (plasma TP) [g/dl] blood urea nitrogen (BUN) [mg/dl] strains age 12wks Inbred 4 strains age 12wks Inbred 6 strains age 12wks Inbred 6 strains age 12wks Inbred

62 alanine aminotransferase (plasma ALT) [IU/L] aspartate aminotransferase (plasma AST; SGOT) [IU/L]

63 Diet-induced AS Methods : Feed atherogenic diet (1.25% cholesterol, 0.5% cholic acid and 15% fat) for 14 weeks range of 4500 to 8000 um 2 atherosclerotic aortic lesions/aortic cross-section Loci on chromosomes 1, 3, 5 and 11 are associated with variation in HDL levels with coordinate expression of cholesterol-7-a hydroxylase

64 Diet-induced Diabetes Methods: Feed high-fat diet or simplely high-carbonhydrate for five months Features C57BL/6J mice showed normal insulin sensitivity but impaired insulin secretion, Glucokinase activity Realated genes Gluchos1 chromosome 13 nuclear-encoded mitochondrial proton pump reduce insulin secretion Gluchos2 (chromosome 11) C-to-G transversion at base 131 of exon 7 silent polymorphism lower Glucokinase activity

65 Hearing loss Spontaneous auditory degeneration Histopathological changes. Major genes : cadherin

66 32% Peyer s

67 B6 B C57BL/NCrl (B6C), Charles River 1974 B Olac silbing silbing

68 B6 B10 H9, Igh2 Lv C57BL/10J B6: age hearing loss Cdh23 ahl conventional diabetes Nnt B10 LPS response weak TLR lps-del

69 Tlr4, toll-like receptor 4, C3H/HeJ AA C57BL/10ScCr, Tlr4 gene deficiency Tlr4 lps-n, C3H C57BL/10.

70 TLR TLR

71 FVB Friend B Fv1b B strain of leukaemia virus Strain Details Type Inbred Strain TJL Mating System Sibling x Sibling Species laboratory mouse H2 Haplotype q Generation F95 (16-NOV-05) Appearance :albino

72 : N:GP (NIH General Purpose) NIH 1935 Swiss DNA

73 129 (white-bellied agouti A w ) albino c chinchilla, C ch / (pink-eyed dilution, p ) 1928, Dunn, Castle

74 129S1

75 /

76 Major groups of substrains: Parental substrains(129p):derived from the original parent strain ( P) Steel substrains(129s):derived from a congenic strain made by outcrossing to introduce the steel mutation steel ( S)

77 129S2/SvPasCrlVr Jackson L.C. Stevens 129S2/Sv 70 L.C. Stevens J.L. Guenet Pasteur Inst 129S2/SvPas Charles River 129S2/SvPasCrl 2002 Charles River 8 129S2/SvPasCrlVr 129S2 A w /A w white (or light)- bellied agouti

78 Major groups of substrains: Teratoma " substrains(129t):derived from the 129 congenic that originally carried the teratoma mutation teratoma mutation T "X" substrain(129x): geneticallycontaminated substrain X revision of the nomenclature of this group of strains

79

80

81 4 (1) (2) (3) (4) (5)

82 (1)

83 (1)

84 (2).

85 3 X

86 4

87 4

88 5

89 5

90

91 kg, 3 mg/kg IV

92 2 1 ( ml, ) 4 ( ml), ( )

93 mg/kg (IM or SC) 4 mg/kg IM ( 30min), 2-6 mg/kg IV 2-6 mg/kg IV 1-2.5% 0.25% 1-2 mg/kg. (.,, 2 mg/kg 1 mg/kg

94

95 C3H 100% k-ras P53 nature

96 K-Ras,P53-/- K-Ras,P53-/- bitransgenic mice in backgrounds Genes & Development 2004

97 :, :

98

99 ,

100 (Nude Mice) 1962,,, 1966, 11,nude, nu 1968, nu/nu, +/+ nu/+ SPF., 2w, 45%; 25w, 100% 1969,

101 14 30 SPF NK 3 4 NK, T 4-6 NCR Gazdar % 40%

102 BALB/c-nu B IgM IgG NK

103

104

105 > BALB/c NIH 4-6

106 MCF-7 NK

107 nude rat T

108 T,B,NK, macrophage SCID 4-6

109 Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID Igh b from the C57BL/Ka strain BALB/c cross C57BL/Ka backcross BALB/cxC57BL/Ka homozygous C.B17 Scid C.B - 17 mutant strain.

110 Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID 16 VDJ B T

111 SCID SPF B T Thy-1 + NK LAK

112 SCID SCID SCID-hu mice

113 SCID HIV/AIDS SCID-hu (human immunodeficiency virus HIV)

114 Non-obese diabetic scid mice NOD/SCID Prkdc scid, colony of BALB/c-Ighb (C.B-17) NOD/Lt C.B-17-Prkdc scid F1/N1 Prkdc scid + NOD/Lt 10 backcrosses to NOD/Lt N10 b s inbreeding homozygous Prkdc scid

115 NOD Non-obese diabetic Mice Shionogi ICR CTS F6, F13, NON (Non-Obese Non-diabetic 1974 F20, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM NOD 1980s NOD/LtJ NON/LtJ

116 NOD Type 1 diabetes H2 Thy1/Apoa1 MHC II (H2g7=Kd, Aad, Abg7, Enull, Db) I T

117 NOD Non-obese diabetic Mice 12, 250mg/dL

118

119 1. Anatomic characteristics NOD : T

120 NOD % 20-30% NOD IDDM

121 ,, NOD The Jackson Laboratory s % 30 w 40-60% w 2006 females 65%, males 35% 2008 females 90%, males 85%

122 NOD T NK

123 III. Application of NOD mice Developmental Biology Research Lymphoid Tissue Defects (hematopoietic defects) Diabetes and Obesity Research Islet Transplantation Studies Type 1 Diabetes (IDDM) Immunology and Inflammation Research Autoimmunity (Type 1 Diabetes) Sensorineural Research Vestibular and Hearing Defects (Age related hearing loss) Db/db KK GK ZDF

124 Non-obese diabetic scid mice NOD/SCID T,B,NK, macrophage SCID 4-6

125 NOD.CB17-Prkdc scid /J Strain Details Type JAX GEMM Strain - Congenic Type JAX GEMM Strain - Mutant Strain TJL Mating System Homozygote x Homozygote Species laboratory mouse Background Strain NOD/LtSz Donor Strain C.BKa-Igh b /IcrSz (C.B-17) H2 Haplotype g 7 Generation N10F55 (16-NOV-05) Appearance: albino

126 NOD-scid mice an absence of functional T cells and B cells no detectable IgM, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, or IgA NOD/LtSz-Prkdc scid mice are both insulitis- and diabetes-free throughout life

127 Uses serve as a diabetes-free control for comparison to NOD/LtJ mice,thymic lymphomas limit the mean lifespan to only 8.5 months under specific pathogen-free conditions. an excellent host for xenografts also as a source for insulitis-free islets.

128

129 Zucker Zucker fa 3 5 VLDL HDL LDL. HDL LDL LDL

130 LPL lipoprotein lipase, LPL CM VLDL TG LPL bp G A LPL TG LDL HDL [10] ob/ob db/db ob/ob db/db

131 WHHL LDLr TC TG HDL [22] AS TC LDL IDL

132 8.1 LDL watanble heritable hyperlipidemic rabbit WHHL WHHL LDL FH WHHL

133 TC LDL- C CYP7A1 ApoB/E HMG-CoA ACAT LDL TG TC LDL-C FFA HDL-C HDL3 /HDL2

134 TG TC LDL-C TG TC LDL-C LDL VLDL

135 AS TC TG LDL-C HDL-C D374Y- PCSK9 ApoC ApoE ApoC TG TC HDL [31]

136 TC LDL TC LDL HDL AS TG

137 beagle 4 TC LDL-C TG 6 TC LDL-C TC LDL- C TG TC TG - apo CIII TG HDL

138

139 TC HDL-C TG SD Wistar SD

140 L- TC TG,,

141 HDL LDL 7A CYP7A1

142

143 VD % +0.5% +0.2% 5.

144 APOE*3-Leiden APOE*3-Leiden E3L APOE3 E3L E3L C57BL/6 APOC1 LDLr LRP VLDL E3L ApoE ApoE ApoE-/- E3L TG VLDL LDL

145 APOE*3-Leiden E3L ApoE-/- LDLr-/- TC E3L ApoE-/- LDLr-/- TC TG VLDL 1 E3L ApoE-/- LDLr-/- TC E3L ApoE-/- LDLr-/- mmol/l mmol/l

146 APOE*3-Leiden E3L CMs VLDL CH TG E3L ApoE-/- LDLr-/- E3L

147 ApoE-/- E ApoE chylomicrons, CMs VLDL ApoE ApoE-/- ApoE LDL LDL receptor LDLr LRP LDLr-related proteins.

148 ApoE-/- LDL VLDL arteriosclerosis, AS AS ApoE VLDL LDL [11]

149

150 Mice homozygous for the Apoe tm1unc mutation show a marked increase in total plasma cholesterol levels that are unaffected by age or sex. Western-type Food TC TG GLU HDL LDL C57BL apoe-/ * ** TC TG C57BL/6 apoe-/- Normal Diet

151 8.3.2 apoe : ( ). C Knowles JW apoe C57 FVB (Plump AS,1992). Piedrahita JA,1992

152 1 Cardiovascular Research Lipoprotein profile changes Vascular Defects Atherosclerosis Heart Abnormalities Hypercholesterolemia (2) Rat / human homologous gene Alzheimer's Disease Hyperlipoproteinemia

153 (3) Neurobiology Research Behavioral and learnrning Defects Alzheimer's Disease APOE mutants Neurodegeneration Less well understood but intriguing are possible roles for apoe in nerve regeneration and amyloid processing in CNS neuron. 3 Diabetes and obesity research

154 8.3.3 LDL- LDL LDLr-/- LDLr-/- LDL-C LDLr-/- TC AS TC AS ApoE-/- LDLr-/-

155 6.

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