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会贡
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1 第 39 卷第 2 期 2018 年 4 月同济大学学报 ( 医学版 ) JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE) Vol 39 No 2 Apr doi: / j 银屑病专题专家述评银屑病生物制剂的发展与挑战史玉玲 ( 同济大学附属第十人民医院皮肤性病科, 上海 ) 摘要银屑病是一种常见的慢性免疫相关性皮肤病, 至今仍无法治愈近 20 年来, 随着生物制剂的出现, 银屑病的治疗发生了翻天覆地的变化 T 细胞及其细胞因子, 如 TNF α IL 23 及 IL 17, 在银屑病的发病机制中起重要作用靶向 T 细胞及其细胞因子的生物制剂在中重度银屑病患者的治疗中展现出非凡的疗效, 但这类药物的不良反应也不可忽视关键词生物制剂 ; 银屑病 ; 白细胞介素 23; 白细胞介素 17; 肿瘤坏死因子 α 中图分类号 R 文献标志码 A 文章编号 (2018) Research progress of biologic agents in psoriasis treatment SHI Yu ling (Dept. of Dermatology, Tenth People s Hospital, Tongji University, Shanghai , China) Abstract Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease which cannot be cured currently. The treatment of moderate to severe plaque psoriasis has been revolutionized with the development of biologic agents for nearly 20 years. T cells and related cytokines, such as tumor necrosis factor α ( TNF α), IL 23 and IL 17 play important roles in the pathogenesis of psoriasis. Several biologic agents targeting T cells, TNF α, IL 23, IL 17 or their receptors show great efficacy in treatment of moderate to severe psoriasis. Key words biologic agents; psoriasis; interleukin 23; interleukin 17; tumor necrosis factor α 银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病流行病学统计显示,3 2% 的美国成年人患有该病, 其中高加索人的患病率是 3 6%, 美国黑人的患病率是 1 9%, 西班牙裔的患病率是 1 6%, 其他种族的患病率是 1 4% [1] ; 在中国银屑病的患病率约为 0 47% [2] 目前已通过全基因组关联分析研究发现超过 20 个与银屑病相关的敏感基因, 表明银屑病具有遗传易感性 [3] 尽管目前已经有许多治疗银屑病的方法, 但仍有许多患者无法得到满意的治疗或无法耐受治疗相关的毒副作用 [4] 随着对银屑病研究的不断深入, 银屑病的发病机制也逐渐被揭示目前认为 IL 23 / IL 17A 轴在银屑病发病过程中起主要作用, 针对银屑病致病过程中的关键细胞细胞因子及信号通路的生物制剂主要有 T 细胞活化阻断剂 TNF α 拮抗剂 IL 23 拮抗剂 IL 17 拮抗剂等, 这些生物制剂在临床试验及实际应用中都显示出了非凡的疗效 1 T 细胞活化阻断剂 1 1 阿法赛特 (Amevive ) 阿法赛特 ( Alefacept) 是一种主要作用于 T 细胞上 CD2 的重组蛋白质, 由 LFA 3 膜外第一区与人收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金 ( , ); 上海市自然科学基金 (16ZR ) 作者简介 : 史玉玲 (1973 ), 女, 主任医师, 教授, 博士.E mail: shiyuling1973@ tongji.edu.cn 1

2 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷 IgG1Fc 部分组成其 LFA 3 膜外区部分与 CD2 + 细胞 ( 主要为活化 T 细胞与 CD45RO + 记忆 T 细胞 ) 表面的 CD2 结合,Fc 部分结合 NK 细胞表面 FcγR 后刺激 NK 细胞释放颗粒酶 B, 再与穿孔素共同作用下使桥联的 CD2 + 靶细胞发生胞内级联反应, 最终使靶细胞凋亡该药是第 1 个被 FDA 批准用于治疗中重度银屑病的药物 2002 年的一项 Ⅲ 期临床试验结果表明, 在连续 12 周静脉注射阿法赛特并停药 2 周后,28% 的患者银屑病皮损面积和严重程度指数 (psoriasis area and severity index, PASI) 获得 75% 或以上改善 (PASI 75), 显著优于安慰剂组 [5] 但因该药疗效较差, 并可增加淋巴细胞减少症和肿瘤的风险, 于 2011 年退市 1 2 依法利珠单抗 (Raptiva ) 依法利珠单抗 ( Efalizumab) 是一种针对 CD11a 的人源化单克隆抗体 CD11a 是 T 细胞表面 LFA 1 的独特的 α 链, 依法利珠单抗与该链结合后可以阻断 T 细胞上 LFA 1 与抗原提呈细胞上的 ICAMs 的结合, 从而减弱活化 T 细胞所必需的协同刺激作用, 并阻断活化 T 细胞向病灶区迁移另外, 该药还能阻断表皮病灶内 Tc1 与角质形成细胞之间的相互作用, 通过影响 T 细胞的活化黏附和迁移来改善银屑病 [6] 但因该药可引起致死性脑部感染, 于 2009 年退市 2 TNF α 拮抗剂 2 1 依那西普 (Enbrel ; 益赛普 ) 依那西普 ( Etanercept) 是重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白 (rhtnfr Fc), 是由重组 DNA 技术生产的, 其主要作用机制是通过与血液中的 TNF 竞争性结合, 阻断 TNF 和细胞表面的 TNF 受体结合, 从而降低其活性达到减轻炎症反应的目的, 进而改善银屑病患者的症状和体征 [7] 国外的 Ⅲ 期临床试验结果表明, 在使用依那西普 50 mg Biw 治疗后,12 周时约有 48% 的患者能达到 PASI 75, 显著优于安慰剂组 [8] 国内的 Ⅲ 期临床试验结果表明, 在使用益赛普治疗 12 周时, 益赛普组患者 PASI 75 为 83 33%, 而甲氨蝶呤组仅有 48 48%, 益赛普显著优于甲氨蝶呤, 并且益赛普的不良反应发生率与甲氨蝶呤组无明显差异 [9] 2 2 英夫利昔单抗 (Remicade ) 英夫利昔单抗 ( Infliximab) 是人鼠嵌合的单克 2 隆抗体, 对可溶性及细胞膜表面的 TNF α 都具有高亲和性, 能使其丧失生物活性国外的 Ⅲ 期临床数据表明, 治疗 10 周时, 使用英夫利昔单抗治疗的患者中有大约 79% 的患者可以达到 PASI 75, 显著优于安慰剂组, 但不良反应的发生率显著高于安慰剂组 [8] 国内的 Ⅲ 期临床数据表明, 治疗 10 周时, 使用 5 mg / kg 剂量的患者中有 81% 的患者达到 PASI 75, 显著优于安慰剂组 [10] 尽管该药物具有良好的疗效, 但长期使用后患者易产生中和抗体, 影响药物疗效 [7] 2 3 阿达木单抗 (Humira ) 阿达木单抗 (Adalimumab) 是 TNF α 的全人源化 IgG1 单克隆抗体, 可特异性地与游离型及膜结合型的 TNF α 结合, 阻断 TNF α 的生物活性该药物作用机制与英夫利昔单抗类似, 但其免疫源性较低, 不易产生中和抗体国外的 Ⅲ 期临床试验数据表明, 在 12 周时, 使用阿达木单抗治疗的患者中约有 68% 达到 PASI 75 [7] 国内的 Ⅲ 期临床试验数据表明, 在 12 周时, 使用阿达木单抗治疗的患者中有 77 8% 达到 PASI 75, 显著优于安慰剂组, 但不良反应的发生率高于安慰剂组 [11] 3 IL 23 拮抗剂 3 1 优特克单抗 (Stelara ) 优特克单抗 (Ustekinumab) 能特异性结合 IL 12 和 IL 23 共有的 p40 亚基目前该药已在欧洲美国等地区上市多年并在中重度斑块型银屑病的治疗上疗效显著 Ⅲ 期临床试验 PHOENIX 1 结果显示疗效在 24 周时最佳,45 mg 组和 90 mg 组达到 PASI 75 的患者比例分别为 76 1% 与 85% [12] 另一项 Ⅲ 期临床试验 PHOENIX 2 结果与 PHOENIX 1 类似 [13] PHOENIX 1 的长期研究结果显示优特克单抗的长期疗效稳定 [14] PHOENIX 2 的长期研究结果显示较大剂量频繁治疗可以加强优特克单抗的疗效 [15] 同时将原先使用甲氨蝶呤的患者更换为使用优特克单抗, 换药后患者皮损及生活质量均得到显著改善 [16] 阿达木单抗和优特克单抗的疗效并无显著差异, 但对于阿达木单抗治疗无效的患者, 优特克单抗依旧能起到良好的疗效 [17] 优特克单抗治疗同样在 12~17 岁的患者中取得显著疗效 [18] PHOENIX 1 中,12 周时, 约 54% 的治疗组患者发生不良反应,

3 第 2 期史玉玲 : 银屑病生物制剂的发展与挑战最常见的为上呼吸道感染长期试验表明, 不良反应的发生与治疗剂量无关 PHOENIX 1 的长期试验过程中有 10 例患者发生心血管事件,5 例患者死亡 PHOENIX 2 的长期试验结果不良反应的发生与 PHOENIX 1 类似 [12 15] 3 2 Tildrakizumab Tildrakizumab 能特异性结合 IL 23p19 两项 Ⅲ 期临床试验 resurface 1 和 resurface 2 均表明该药物治疗中重度银屑病具有显著疗效在 resurface 1 中,12 周时 200 mg 组中有 62% 的患者达到 PASI 75,100 mg 组中 64% 的患者达到 PASI 75, 均显著高于安慰剂组在 28 周时,200 mg 组中 79% 的患者达到了 PASI 75, 略高于 100 mg 组在 28 周后,200 mg 组中达到 PASI 75 的患者若继续保持原治疗方案,94% 的患者能在 64 周时维持 PASI 75, 表明该药物的长期疗效显著 [19] resurface 2 表明 Tildrakizumab 的疗效显著优于依那西普 [19] 在 resurface 1 中,12 周时, 约 45% 的患者发生不良反应, 最常见的副作用为鼻咽炎, 严重的不良反应发生率低且与药物的使用无显著相关性在 resurface 2 中, 有 1 例患者死亡, 但目前死因仍不明 [19] 3 3 Guselkumab(Tremfya ) Guselkumab 能特异性结合 IL 23p19 该药物于 2017 年被美国 FDA 批准用于治疗中重度斑块型银屑病该药物已完成 VOYAGE 1 VOYAGE 2 及 NAVIGATE 3 项 Ⅲ 期临床试验在 VOYAGE 1 中, 16 周时 Guselkumab 组中 91 2% 73 3% 和 37 4% 的患者达到了 PASI 75 / 90 / 100;48 周时 Guselkumab 组中 87 8% 76 3% 及 47 4% 的患者达到了 PASI 75 / 90 / 100, 均显著优于阿达木单抗组因此可以看出, 无论是短期疗效还是长期疗效,Guselkumab 都显著优于阿达木单抗 [20] 在 VOYAGE 2 中提示在使用 Guselkumab 的过程中不宜撤药, 否则容易导致银屑病复发 [21] NAVIGATE 表明当患者对优特克单抗的疗效不满意时, 改用 Guselkumab 可以使大部分患者取得满意的疗效 [22] 使用 Guselkumab 的患者发生副作用的概率与安慰剂组阿达木单抗组无显著差异约有 51% 的患者在 16 周时遭遇至少一种副作用, 最常见的副作用为鼻咽炎在 48 周时, 有 1 例患者发生心血管事件 [20] 3 4 Risankizumab Risankizumab 能够特异性抑制 IL 23p19 亚基该药物目前已完成 Ⅱ 期临床试验, 数据表明, 该药物在治疗中重度银屑病中具有显著疗效, 且优于优特克单抗 16 周时,90 mg 组和 180 mg 组分别有 73 2% 及 81% 的患者达到 PASI 90, 而优特克单抗组只有 40% 在 48 周时,90 mg 组 180 mg 组及优特克单抗组不良反应发生率分别为 80% 69% 及 72%, 最常见的副作用为鼻咽炎, 治疗过程中无患者死亡 [23] 4 IL 17 拮抗剂 4 1 Brodalumab(Siliq ) Brodalumab 能特异性阻断 IL 17 受体 ( IL 17R), 从而减少 IL 17A 和 IL 17F 引发的一系列下游反应 [24] 该药于 2017 年 2 月被美国 FDA 批准用于中重度银屑病的治疗综合 3 项 Ⅲ 期临床试验,12 周时,210 mg 组达到 PASI 75 的比例为 85 3%, 高于 140 mg 组及安慰剂组 [25] 比较 Brodalumab 与优特克单抗,210 mg 组在 PASI 100 方面显著优于优特克单抗组, 但发生轻中度念珠菌感染的比例较高, 这可能与 IL 17 在抗真菌免疫过程中发挥重要功能有关 [26] 12 周时, 使用 Brodalumab 的患者约 56% 发生不良反应, 略高于安慰剂组, 最常见的不良反应为鼻咽炎, 较少见的有轻中度的念珠菌感染等在整个实验过程中, 有 2 例接受 Brodalumab 治疗的患者自杀, 但无法确定是否由该药物引起 [25] 4 2 苏金单抗 (Cosentyx ) 苏金单抗 ( Secukinumab) 能特异性抑制 IL 17A [27] 该药物 2015 年 1 月获得 FDA 批准用于治疗中重度斑块型银屑病综合 ERASURE 和 FIXTURE 2 项 Ⅲ 期临床试验, 在 12 周时,300 mg 组达到 PASI 75 的患者比例为 79%, 高于 150 mg 组和安慰剂组依那西普组在 12 周时达到 PASI 75 的比例远低于 300 mg 苏金单抗组由此可见, 苏金单抗对斑块型银屑病具有很好的疗效, 且显著优于依那西普 [27] FEATURE 和 JUNCTURE 表明, 让患者自主使用预填充注射器和自我注射器治疗也有相似的疗效 [28 29] SCULPTURE 表明, 中重度银屑病患者定期注射对于维持 PASI 75 优于仅在银屑病复发时注射 [30] 10 项临床试验结果表明,12 周时, 用 3

4 同济大学学报 ( 医学版 ) 第 39 卷苏金单抗治疗的患者约有 56 3% 发生各种不良反应, 最常见的不良反应为鼻咽炎约有 1 5% 的患者发生严重的不良反应, 例如心血管事件肿瘤等在 52 周的治疗期间, 有 1 例患者发生死亡 [31] 4 3 Ixekizumab(Taltz ) Ixekizumab 能特异性抑制 IL 17A [32] 目前该药已于 2016 年初获得欧洲 EMA 和美国 FDA 批准用于治疗中重度斑块型银屑病在 12 周时,UNCOVER 1 中每 2 周给予 80 mg Ixekizumab 的患者达到 PASI 75 的比例为 89 1%, 优于每 4 周注射 1 次及安慰剂组 UNCOVER 2 和 UNCOVER 3 也取得类似的结果, 并且显著优于依那西普 [32 33] 在 60 周时, UNCOVER 3 中大部分在 12 周时取得疗效的患者均维持原有效果, 并且更多患者达到了 PASI 90 和 PASI 100, 由此可以看出长期应用 Ixekizumab 治疗有助于患者皮损的全部消退 UNCOVER 1 和 UNCOVER 2 在 12 周后的试验表明后续较频繁地维持治疗是必要的, 否则将使大部分患者失去已达到的治疗效果 [32 33] 在前 12 周的治疗期间, 约 58% 的使用 Ixekizumab 治疗的患者发生副反应, 较安慰剂和依那西普组高最常发生的副反应为鼻咽炎在 12 ~ 60 周的治疗期间,Ixekizumab 治疗组有 1 例患者发生严重的念珠菌外耳炎,2 例患者发生严重的口腔念珠菌病,2 例患者死于心血管事件在整个 60 周的治疗期间,14 例使用 Ixekizumab 发生炎症性肠病, 提示使用 Ixekizumab 可能会诱发炎症性肠病 [32 33] 针对 IL 17 的生物制剂除了上述几种, 还有一些正在进行或已完成 Ⅰ 期或 Ⅱ 期临床试验的, 例如选择性抑制 IL 17A 和 TNF α 的 COVA322 与 ABT 122, 选择性抑制 IL 17A 和 IL 17F 的 ALX 0761 Bimekizumab 与 NI 1401 [34] 5 生物类似物 (Biosimilar) Biosimilar 这个词源于欧盟最早对生物类药物的仿制药开发的称呼生物制药 ( 单抗类药物, 基因治疗药物 ), 受到药物的修饰空间结构等影响, 无法做到两种药物绝对一致, 因此, 两种药物是相似的大多数品牌药最终失去其专利保护, 开放市场给更低价格的仿制产品虽然生物仿制药的开发没有原来预期的那么快, 但随着监管和技术上的完善, 4 生物类似药的发展还会加速,2016 年美国 FDA 相继批准 Adalimumab biosimilar, Etanercept biosimilar 和 Infliximab biosimilar, 生物制药或将进入廉价时代 [35] 6 展望银屑病的系统治疗长期以来都依赖于包括维甲酸类药物和免疫抑制剂在内的传统药物, 如阿维 A, 甲氨蝶呤环孢素等, 因传统治疗方法疗效有限副作用较多, 使许多患者丧失了治疗银屑病的信心而随着银屑病发病机制的揭示, 针对发病环节中关键细胞因子的生物制剂不断问世, 给广大银屑病患者提供了安全高效的治疗手段, 重新帮助患者树立了战胜疾病的信心, 提高患者的生活质量未来必将出现针对性更强疗效更优副作用更小的生物制剂, 不断优化银屑病的治疗参考文献 [ 1 ] RACHAKONDA T D, SCHUPP C W, ARMSTRONG A W. Psoriasis prevalence among adults in the United States[J]. J Am Acad Dermatol, 2014,70(3): [ 2 ] DING X, WANG T, SHEN Y, et al. Prevalence of psoriasis in China: a population based study in six cit ies[j]. Eur J Dermatol, 2012,22(5): [ 3 ] CAPON F, BARKER J N. The quest for psoriasis sus ceptibility genes in the postgenome wide association studies era: charting the road ahead[ J]. Br J Derma tol, 2012,166(6): [ 4 ] LEBWOHL M G, BACHELEZ H, BARKER J, et al. Patient perspectives in the management of psoriasis: re sults from the population based Multinational Assess ment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Survey [ J]. J Am Acad Dermatol, 2014,70(5): [ 5 ] KRUEGER G G, PAPP K A, STOUGH D B, et al. A randomized, double blind, placebo controlled phase Ⅲ study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis[ J]. J Am Acad Dermatol, 2002,47(6): [ 6 ] LEONARDI C, MENTER A, HAMILTON T, et al. Efalizumab: results of a 3 year continuous dosing study for the long term control of psoriasis[ J]. Br J Derma

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TNF-α 与天然受体结合, 抑制其生物活性阿法西普是首个美国 FDA 批准用于治疗银屑病的生物制剂, 但因为其起效缓慢, 临床有效率较低, 应用前景相对受限依法利珠单抗虽早年于 2003 年获得美国 FDA 批准用于银屑病, 但 2009 年因其治疗后有发生细菌性败血症病毒性脑膜炎侵

TNF-α 与天然受体结合, 抑制其生物活性阿法西普是首个美国 FDA 批准用于治疗银屑病的生物制剂, 但因为其起效缓慢, 临床有效率较低, 应用前景相对受限依法利珠单抗虽早年于 2003 年获得美国 FDA 批准用于银屑病, 但 2009 年因其治疗后有发生细菌性败血症病毒性脑膜炎侵生物制剂与银屑病沈柱第三军医大学西南医院皮肤科银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病由于其病情顽固, 常需终生治疗近年来, 随着对其发病机制的研究深入和生物工程技术的发展, 阻断相应免疫异常的靶向性生物制剂在临床治疗中取得了显著的疗效生物制剂在欧美国家早已广泛应用于银屑病等免疫介导的炎症性疾病, 在我国生物制剂处于逐步被接受阶段 1. 银屑病的免疫学发病机制随着对银屑病发病机制研究的进一步深入,