B 文薜帷 1 黃一城 2 黃煜庭 3 陳詩典 4 廖曜磐 5 病毒學 B DNA(partially-double stranded DNA) Hepadnaviridae B 3, 200 (, o p e n reading frame) ORF-S( S ) (surface antigen) C (core antigen, nucleocapsid) precore antigen( e ) P DNA (DNA polymerase) X cccdna(covalently closed-circular DNA) m i n i c h r o m o s o m e R N A RNA (surface antigen HBsAg) (core antigen, HBcAg) B DNA DNA R N A (reverse transcriptase) DNA B 1 2 B 感染病程 B 1 4 圖 1 B 型肝炎基因結構 1 佛教慈濟綜合醫院台中分院家庭醫學科 2 桃園縣桃園市衛生所 3 嘉義市王國哲診所 4 署立彰化醫院內科 5 署立彰化醫院家庭醫學科 : hepatitis B infection, occult hepatitis B infection, hepatitis B treatment, natural history of hepatitis B 資料來源 : 自參考資料 3 68 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期
表一特定辭彙縮寫定義 AASLD: American Association for the Study of Liver Disease APASL: Asian Pacific Association for the Study of the Liver EASL: European Assocation for the Study of the Liver CHB: chronic hepatitis B ALT: alanine aminotransferase, 即 GPT (glutamic pyruvic transaminase) HBV DNA 濃度 : 以 IU/mL 來表示 通常 1 IU/mL 相當於 5 copies/ml NUC NA: nucleos(t)ide analogue, 為抗病毒藥物的核苷酸類似物 HBsAg: surface antigen, B 型肝炎病毒之表面抗原 HBeAg: early antigen, B 型肝炎病毒之 e 抗原 HBcAg: core antigen, B 型肝炎病毒之核心抗原 慢性 B 型肝炎 (chronic hepatitis B) 1. HBsAg 持續存在超過 6 個月 (APASL guideline 即參考資料 6 僅列此項 ) 2. 血清中 HBV DNA >2x10 4 IU/mL (10 5 copies/ml) 若為 e 抗原陰性之慢性肝炎, 則 HBV DNA 常在 2x10 3 IU/mL 至 2x10 4 IU/mL 之間 ( 10 4 至 10 5 copies/ml) 3.ALT, AST 持續或間歇性升高 4. 肝臟組織切片顯示慢性發炎合併中度至重度的 necroinflammation 非活性帶原者期 (inactive HBsAg carrier state) 1. HBsAg 持續存在超過 6 個月 2. HBeAg 陰性,anti-HBe 陽性 3. 血清 HBV DNA < 2x10 3 IU/mL 4. ALT, AST 持續在正常範圍內 5. 肝臟切片沒有明顯之發炎 B 型肝炎痊癒 (Resolved hepatitis B) 1. 已知先前曾有急性或慢性 B 型肝炎感染 ( 或者抽血檢查發現 anti-hbc 為陽性, 而 anti-hbs 可有可無 ) 2. HBsAg: 陰性 3. 血清中測不到 HBV DNA ( 使用敏感的 PCR 仍可能測得微量的 HBV DNA) 4. ALT 正常 隱伏性 B 肝感染 (occult HBV infection) 1. B 肝病毒的基因長期存在於肝臟組織內 2. 表面抗原 (HBsAg) 為陰性,anti-HBs 可有可無 3. 血清中的 HBV DNA <200 IU/mL 肝功能代償不全 (hepatic decompensation) 明顯的肝功能失調, 其表現為膽紅素 (bilirubin) 上升及凝血酶原時間 (prothrombin time) 延長或者出現併發症如腹水 肝炎發作 (hepatitis flare) 血清 ALT 數值在 10 倍正常值上限 (ULN: upper limit of normal reference) 以上且在基礎值 (baseline value) 兩倍以上 (AASLD) 血清 ALT 數值在 5 倍正常值上限 (ULN: upper limit of normal reference) 以上 (APASL) 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期 69
圖 2 B 肝病毒生活史 資料來源 : 參考資料 3-4 表二常見的 B 型肝炎病毒突變 突變在病毒基因的位置造成突變的危險因子臨床意義 YMDD 及其他 P(polymerase) 基因使用 nucleoside analogues 治療 ( 亦可自然發生, 但罕見 ) 造成藥物治療失敗 Precore 或 core C(core) 基因 常見於亞洲及南歐 病毒無法分泌 e 抗原, 而病人 仍有肝臟疾病惡化的風險 Vaccine escape ( 資料來源 : 參考資料 2, 7) S(surface) 基因的 `a 決定區 接受 B 肝疫苗或免疫球蛋白注射 S 抗原基因突變, 致市面上的檢測方法無法測出, 接受疫苗注射產生的抗體亦無法中和此種突變的表面抗原, 導致肝癌的罹患危險性增加, 延長 B 肝感染病程 (subclinical hepatitis) (fulminant hepatitis) ALT(alanine aminotransferase) 1 4 6 (HBsAg(+)) B (resolved infection) 70 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期
B DNA B (occult HBV infection) B B (perinatal infection) 90% 1-5 20-50% 5%( 3) 40~50% e 86% 96% ; e 10% B 5 ( 4) ( i m m u n e tolerant phase) HBV DNA ALT e e (immune clearance phase) e HBV DNA (inactive HBV carrier sta te, residual inactive phase) e e ALT e (serorversion, HBeAg-positive chronic hepatitis) e ( H B e A g-n e g a t i v e c h r o n i c hepatitis) e (HBeAg negative chronic hepatitis) B precore basal core promoter (BCP) e ( ) HBV DNA ALT (inactive HBV carrier state) 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期 71
圖 3 B 型肝炎的病程 註 : 有色區域內即漫性 B 型肝炎的五個階段資料來源 : 參考資料 2,10 表三周產期感染的慢性 B 型肝炎病程 免疫耐受期 免疫廓清期 非活性帶原者期 再度活化廓清期 (reactive immune clearance phase) 即 HBeAg-negative CHB 年齡 <20-25 20-40 >35-40 >35-40 HBeAg 陽性陽性陰性陰性 HBV DNA(IU/mL) >2x10 6-7 >2x10 4-5 <2x10 3 >2x10 3-4 ALT 正常升高正常升高 肝臟組織壞死發炎 (necroinflammation) 無或輕微中重度無或輕微中重度 發展為肝硬化之比率少 2-4% / 年少 2-3% / 年 HBsAg 清除率無無 1-2 % / 年無 資料來源 : 參考資料 10 72 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期
圖 4 慢性 B 型肝炎的病程分期 EASL: 表面抗原陰轉期 AASLD: 痊癒期 隱伏性 B 肝感染 備註 : 為了方便繪製及了解, 此圖並未列入 reactivation phase ( e antigen-negative chronic hepatitis) 圖 5 Resolved HBV infection, HBsAgnegative phase, 與 occult hepatitis B infection 的關係圖 AASLD: 痊癒期 E A S L: 表面抗原陰轉期 隱伏性 B 型肝炎感染 表面抗原 (S 抗原 ) 消失的原因, 不是因為其他病毒感染, 而是因宿主免疫力增強造成 B 肝病毒活性受到控制 e 1.2% ( S ) (HBsAg-negative phase) (AASLD, ) B B B DNA B (occult HBV infection ) 4 5 B 45 B 3 治療 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期 73
REVEAL-HBV B DNA (cumulative incidence) e ALT (dose-response) B 2 4 D N A DNA B roadmap concept 3 B e APASL, AASLD EASL B (nucleos(t)ide analogue) (pegylated interferon), (sustained response) AASLD (ALT ( 2 ) DNA ) ( ) EASL entecavir tenofovir B 結語 B B B (B ) (aflatoxin) B A 74 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期
表四 B 型肝炎的治療準則 免疫廓清期 (1)HBeAg(+) (2)HBV DNA >2x104 IU/mL (3)ALT 升高 再度活化廓清期即 "HBeAgnegative CHB" (1)HBeAg(-) (2)HBV DNA >2x10 3 IU/ ml (3)ALT 升高 代償性肝硬化 家庭醫業 APASL AASLD EASL 健保規範 # ALT 在 2 倍正常值上限以內 : 追蹤,40 歲以上考慮肝切片, 視切片結果決定治療與否 ALT 2 倍至 5 倍正常值上限 : 持續 3-6 個月以上, 或有肝功能代償不全之疑慮, 考慮治療 ALT 在 5 倍正常值上限以上 : 治療 ALT 在 2 倍正常值上限以內 : 追蹤,40 歲以上考慮肝切片, 視切片結果決定治療與否 ALT 在 2 倍正常值上限以上 : 持續 3-6 個月以上, 或有肝功能代償不全之疑慮, 考慮治療 HBV DNA <2x10 3 IU/mL : 追蹤 HBV DNA >2x10 3 IU/mL : 治療 ALT 在 2 倍正常值上限以內 : 目前治療的效果很差, 故以追蹤為主 40 歲以上, 肝指數持續異常, 或家族有肝癌病史者, 應考慮肝切片以決定是否治療 ALT 在 2 倍正常值上限以上 : 追蹤 3-6 個月, 若 e 抗原未陰轉則治療 ; 治療前先做肝切片 ; 但若有肝功能代償不全之疑慮, 應立即治療 ALT 在 2 倍正常值上限以內 : 考慮肝切片, 視切片結果決定治療與否 ALT 在 2 倍正常值上限以上 : 考慮治療 HBV DNA 測不到 : 觀察 HBV DNA <2x10 3 IU/mL : 若 ALT 升高則治療 HBV DNA >2x10 3 IU/mL: 治療 輕度肝炎 (ALT 在 2 倍正常值上限以內, 切片也是輕度者 ) 可能不必治療 輕度肝炎 (ALT 在 2 倍正常值上限以內, 切片也是輕度者 ) 可能不必治療 只要測得到 HBV DNA 即應考慮治療 代償不全之肝硬化 治療, 並考慮肝臟移植 治療, 並考慮肝臟移植 立即治療 同上 # 限用於參加 全民健康保險加強慢性 B 型及 C 型肝炎治療試辦計畫 之慢性病毒性 B 型肝炎患者 HBeAg (+) 超過 3 個月,ALT 值介於正常值上限 2 至 5 倍之間, 且血清 HBV DNA 2x10 4 IU/mL 或經由肝組織切片證實 HBcAg 陽性 HBeAg (+) 超過 3 個月, 且 ALT 值大於 ( 或等於 ) 正常值上限 5 倍以上 HBsAg (+) 超過六個月及 HBeAg (-) 超過三個月, ALT 值半年有兩次以上 ( 每次間隔 3 個月 ) 大於或等於正常值上限 2 倍以上且 HBV DNA 2x10 3 IU/mL 者或經由肝組織切片證實 HBcAg 陽性 肝硬化病患,HBsAg (+) 且血清 HBV DNA 2x10 3 IU/mL 者, 可長期使用 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期 75
表五 B 肝的藥物治療 干擾素 interferon α-2b (Intron-A) pegylated interferon α-2a (Pegasys) 核苷酸類似物 (Nucleos(t)ide analogues, NUC 或 NA) L-nucleoside lamivudine (Zeffix) telbivudine (Sebivo) adefovir (Hepsera) tenofovir (Viread) 簡寫 LAM LdT ADV TDF ETV acyclic nucleoside phosphonate deoxyguanosine analogues entecavir (Baraclude) 中文名稱傳統干擾素長效干擾素干安能喜必福干適能泰諾福韋貝樂克 使用方式皮下注射皮下注射口服口服口服口服口服 副作用 如內文 如內文 輕微 輕微 可能有腎毒 性 抗藥性 無 無 約 20%: 1 年 約 70%: 5 年 是否需依腎功能調整劑量 目前資料有限 約 25%: 2 年 0% : 1 年 29%: 5 年 可能有腎毒性腎毒性較 adefovir 低 96 週療程之後未見抗藥性 目前資料有限是是是是是 懷孕等級 C C C B C B C 慢性肝炎 HBeAg(+) 及 HBeAg(-) 代償性肝硬化 代償不全肝硬化 可用, ALT 在 5 倍以上不建議使用, 因為干擾素不能立竿見影, 病程有進一步惡化至肝代償不全的可能 可用, 但會增加敗血症及肝機能代償不全的風險 可用, 應比傳統干擾素優先考慮 ALT 在 5 倍以上不建議使用, 因為干擾素不能立竿見影, 病程有進一步惡化至肝代償不全的可能 可用, 但會增加敗血症及肝機能代償不全的風險 可用, 但不建議用, 因為易有抗藥性 可用, 但不建議用, 因為易有抗藥性若要使用則應併用 adefovir 或 tenofovir 不能使用 不能使用 應併同 adefovir 或 tenofovir 使用此類病人腎功能易受影響, 併用藥物時, 需密切留意腎功能 資料來源 : 參考資料 5, 6, 9, 17, 18) 可用, 但不建議用, 因為易有抗藥性 可用, 但不建議用, 因為易有抗藥性 應併同 adefovir 或 tenofovir 使用此類病人腎功能易受影響, 併用藥物時, 需密切留意腎功能 可用, 但不建議用, 因為抗病毒效力不強且易有抗藥性, ALT 在 5 倍以上不建議使用 可用, 但不建議用, 因為抗病毒效力不強且易有抗藥性 與 lamivudine 或 telbivudine 合併使用 應比其他核苷酸類似物優先考慮 在 NUC 中應優先考慮 與 lamivudine 或 telbivudine 合併使用 ; 亦可單獨使用, 但單獨使用時, 安全性及效果的資料仍少 輕微 <1%: 2 年 1.2%: 5 年 應比其他核苷酸類似物優先考慮 在 NUC 中應優先考慮 可使用 但單獨使用時, 安全性及效果的資料仍少 76 家庭醫學與基層醫療第二十六卷第二期
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