WGO Global Guideline Hepatitis B 2 目 录 1 引 言 WGO 分 级 流 程 乙 型 肝 炎 的 流 行 病 学 和 传 播 4 2 HBV 感 染 的 临 床 过 程 自 然 史 慢 性 HBV 感 染 6 2.3

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1 世 界 胃 肠 病 组 织 全 球 指 南 乙 型 病 毒 性 肝 炎 2015 年 2 月 赵 冬 冬 阳 乔 方 家 追 译 吕 芳 芳 审 校 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 邵 逸 夫 医 院 感 染 科 (310016) 评 审 组 主 席 J. Feld ( 加 拿 大 ) 和 H.L.A. Janssen ( 加 拿 大 / 荷 兰 ) Z. Abbas ( 巴 基 斯 坦 ),A. Elewaut ( 比 利 时 ),P. Ferenci ( 奥 地 利 ) V. Isakov ( 俄 罗 斯 ),A.G. Khan ( 巴 基 斯 坦 ),S.G. Lim ( 新 加 坡 ) S. Locarnini ( 澳 大 利 亚 ),S.K. Ono ( 巴 西 ),J. Sollano ( 菲 律 宾 ) C.W. Spearman ( 南 非 ),C.T. Yeh ( 台 湾 ),M.F. Yuen ( 香 港 ),A.W. LeMair ( 荷 兰 )

2 WGO Global Guideline Hepatitis B 2 目 录 1 引 言 WGO 分 级 流 程 乙 型 肝 炎 的 流 行 病 学 和 传 播 4 2 HBV 感 染 的 临 床 过 程 自 然 史 慢 性 HBV 感 染 CHB 的 疾 病 阶 段 CHB 的 进 展 8 3 乙 型 肝 炎 的 诊 断 与 监 测 分 级 流 程 急 性 乙 型 肝 炎 HBV 感 染 恢 复 慢 性 HBV 感 染 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 初 始 评 估 隐 匿 性 HBV HBV 再 激 活 HCC 的 筛 查 14 4 CHB 的 治 疗 CHB 的 分 级 流 程 一 种 资 源 依 赖 性 方 法 CHB 的 治 疗 合 并 感 染 妊 娠 24 5 乙 型 肝 炎 疫 苗 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 主 动 免 疫 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 的 被 动 免 疫 暴 露 前 预 防 疫 苗 接 种 计 划 暴 露 后 预 防 妊 娠 与 乙 型 肝 炎 疫 苗 接 种 26 6 附 录 缩 写 引 文 28 分 级 流 程 资 源 依 赖 性 方 法 分 级 流 程 1 急 性 乙 型 肝 炎 的 诊 断 性 检 查 9 分 级 流 程 2 免 疫 耐 受 期 的 监 测 ( 未 治 疗 ) 17 分 级 流 程 3 免 疫 活 动 期 的 监 测 ( 治 疗 停 止 ) 17 分 级 流 程 4 HBeAg 阴 性 免 疫 控 制 期 的 监 测 ( 治 疗 停 止 ) 17 分 级 流 程 5 HBeAg 阴 性 再 活 动 期 的 监 测 ( 治 疗 停 止 ) 18 分 级 流 程 6 HBeAg 阳 性 免 疫 活 动 期 的 监 测 (IFN 为 基 础 的 治 疗 ) 18 分 级 流 程 7 HBeAg 阳 性 免 疫 活 动 期 的 监 测 (NA 治 疗 ) 19 分 级 流 程 8 HBeAg 阴 性 再 活 动 的 监 测 (NA 治 疗 ) 19

3 WGO Global Guideline Hepatitis B 3 表 格 表 1 HBV 基 因 型 及 亚 型 的 地 理 分 布 5 表 2 原 发 感 染 的 年 龄 与 慢 性 化 的 相 关 性 7 表 3 慢 性 乙 型 病 毒 感 染 疾 病 转 归 的 影 响 因 素 8 表 4 CHB 感 染 的 不 同 阶 段 11 表 5 与 慢 性 乙 型 肝 炎 进 展 相 关 的 宿 主 和 病 毒 的 危 险 因 素 12 表 6 已 上 市 的 慢 性 乙 型 肝 炎 药 物 20 表 7 HBeAg 阴 性 和 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 20 图 图 1 全 球 HBV 基 因 型 的 地 理 分 布 4 图 2 急 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 血 清 标 志 物 出 现 的 顺 序 7 图 3 慢 性 乙 型 病 毒 感 染 病 毒 感 染 的 标 志 物 与 自 然 史 8 图 4 乙 肝 相 关 肝 硬 化 进 展 的 风 险 9 图 5 APASL 指 南 对 的 所 有 拟 化 疗 患 者 的 规 范 化 管 理 14 图 6 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 管 理 16 图 7 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 管 理 16

4 WGO Global Guideline Hepatitis B 4 1 引 言 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 能 引 起 急 性 和 慢 性 肝 脏 疾 病, 在 全 球 很 多 地 区 均 有 流 行 病 毒 通 过 接 触 感 染 者 的 血 液 或 其 他 体 液 而 传 播 婴 幼 儿 通 过 垂 直 传 播 ( 母 婴 之 间 ) 或 水 平 传 播 ( 如 玩 耍 日 常 接 触 等 ) 的 感 染 通 常 转 为 慢 性 相 反, 青 少 年 或 成 人 之 间 的 传 播, 通 常 是 通 过 性 接 触 污 染 的 针 头 利 器 少 数 情 况 下 因 使 用 血 制 品 而 造 成 感 染, 这 种 感 染 常 常 会 自 愈, 除 非 被 感 染 者 处 于 免 疫 功 能 低 下 的 状 态 ( 如 HIV 感 染 ) 避 免 高 危 行 为 的 教 育 在 乙 肝 的 预 防 中 发 挥 了 重 要 的 作 用 HBV 是 医 务 人 员 重 要 的 职 业 危 害 因 素 自 1982 年, 出 现 了 安 全 有 效 的 乙 肝 疫 苗, 对 新 感 染 的 预 防 率 达 95% 任 何 慢 性 HBV 感 染 患 者 均 可 能 成 为 下 一 个 患 者 的 传 染 源, 所 以, 非 常 有 必 要 就 疾 病 自 身 风 险 及 传 播 风 险 对 慢 性 HBV 感 染 的 患 者 进 行 长 期 的 宣 教 乙 肝 疫 苗 非 常 有 效, 最 好 在 幼 年 进 行 普 种, 在 高 流 行 国 家 推 荐 出 生 时 接 种 至 少 应 该 对 所 有 感 染 高 危 人 群 进 行 接 种 孕 妇 在 产 前 必 须 进 行 乙 肝 筛 查, 这 样 可 以 避 免 下 一 代 被 慢 性 感 染 虽 然 多 数 慢 性 HBV 感 染 者 不 会 出 现 肝 脏 并 发 症, 但 是 所 有 感 染 者 进 展 为 肝 纤 维 化 肝 硬 化 甚 至 肝 脏 失 代 偿 或 肝 细 胞 癌 的 风 险 大 大 增 加 所 幸 的 是, 有 效 的 治 疗 可 以 降 低 乙 肝 相 关 并 发 症 的 风 险 1.1 WGO 分 级 流 程 基 于 资 源 依 赖 性 观 念,WGO 指 南 对 乙 型 肝 炎 的 诊 断 和 管 理 提 供 了 一 组 分 级 流 程 这 些 WGO 分 级 流 程 旨 在 对 EASL AASLD APASL 和 NICE 等 金 标 准 指 南 进 行 全 球 性 补 充, 而 非 代 替 之 [1-4] 1.2 乙 型 肝 炎 流 行 病 学 和 传 播 许 多 病 毒 可 引 起 人 类 疾 病, 但 HBV 感 染 更 具 有 全 球 化 的 意 义 [5] 全 球 超 过 20 亿 人 口 血 清 学 检 测 提 示 既 往 或 现 症 HBV 感 染 2 亿 5 千 万 人 为 慢 性 感 染 并 有 发 展 为 HBV 相 关 肝 脏 疾 病 的 风 险 [6] 15%-40% 的 慢 性 感 染 患 者 在 可 能 进 展 为 肝 硬 化, 甚 至 肝 衰 竭 和 / 或 肝 细 胞 肝 癌 每 年 有 超 过 4 百 万 例 急 性 乙 型 肝 炎 发 生 每 年 因 慢 性 HBV 感 染 及 其 并 发 症 ( 肝 硬 化 或 原 发 性 肝 癌 ) 死 亡 人 口 约 1 百 万 [7] HBV 相 关 疾 病 死 亡 患 者 约 786,000 人 / 年 [2010][8] 全 球 不 同 地 区 乙 肝 患 病 率 的 差 异 很 大 ( 图 1) 文 献 中 通 常 分 为 高 中 低 和 极 低 流 行 地 区 在 高 流 行 地 区 [5], 大 约 70%-90% 人 群 在 40 岁 前 感 染 过 HBV,8%-20% 人 群 有 持 续 病 毒 携 带 的 慢 性 感 染 [9] 慢 性 感 染 率 各 地 区 差 异 很 大, 东 南 亚 中 国 亚 马 逊 地 区 以 及 撒 哈 拉 以 南 的 非 洲 国 家 超 过 10%, 而 西 欧 和 北 美 地 区 则 不 到 1% 总 体 而 言, 全 球 大 约 45% 的 人 口 生 活 在 高 流 行 地 区 由 于 全 球 化 的 发 展, 很 多 乙 肝 患 者 迁 移 至 HBV 感 染 率 本 来 很 低 的 地 区, 而 这 种 情 况 可 能 未 能 引 起 足 够 的 重 视 图.1 全 球 乙 型 肝 炎 病 毒 基 因 型 的 地 理 分 布 ( 摘 自 文 献 10,11) 伴 随 着 移 民,HBV 基 因 型 分 布 可 能 会 迅 速 改 变, 这 在 西 方 国 家 尤 其 明 显

5 WGO Global Guideline Hepatitis B 5 注 : 最 近 发 表 的 文 献 12,13 阐 明 了 俄 罗 斯 基 因 型 分 布 :85% 为 基 因 D 型,10.7% 为 基 因 A 型, 3.2% 为 基 因 C 型, 其 余 基 因 型 占 1.1% 在 委 内 瑞 拉,HBV 基 因 F 型 是 一 般 人 群 中 最 常 见 的 ( 如 哥 伦 比 亚, 秘 鲁 )[14]; 城 市 人 群 基 因 F 型 流 行 率 约 为 80%, 美 洲 印 弟 安 那 人 几 乎 100%[16] 慢 性 HBV 感 染 率 差 异 如 此 之 大 主 要 与 初 次 感 染 时 的 年 龄 相 关 急 性 感 染 转 变 为 慢 性 感 染 的 机 率 在 围 产 期 感 染 ( 垂 直 传 播 ) 是 70%-90%, 幼 儿 期 感 染 ( 小 于 5 岁, 水 平 传 播 ) 是 20%-50% 免 疫 功 能 正 常 的 成 人 感 染 HBV 后 慢 性 化 的 机 率 为 1%-3%, 而 免 疫 抑 制 状 态 的 人 群 慢 性 化 机 率 较 高 已 确 认 有 8 种 基 因 型 [17](A-H, 可 能 多 至 10 种 ) 不 同 基 因 型 的 地 理 分 布 情 况 和 疾 病 临 床 结 局 不 一 样 ( 表 1) 目 前, 不 同 地 区 HBV 基 因 型 流 行 情 况 与 移 民 模 式 密 切 相 关 表 1 乙 型 肝 炎 病 毒 基 因 型 及 亚 型 的 地 理 分 布 [10] 国 家 基 因 型 亚 型 中 非 共 和 国 A, D, E A1, D4 埃 及 D D1 冈 比 亚, 尼 日 利 亚, 海 地, 刚 果, 卢 旺 A 达, 喀 麦 隆 A4, A5, A6, A7 摩 洛 哥 D, A D1, D7, A2 南 非 A [18 20], D A1, A2 苏 丹 D, E [21] 突 尼 斯 D, F 意 大 利 D 蒙 古 D 俄 罗 斯 D, A, C D1, D2, D3, A2, C1 西 班 牙 A, D, F 土 耳 其 D D2, D1, D3 加 拿 大 C, B, A, D

6 WGO Global Guideline Hepatitis B 6 国 家 基 因 型 亚 型 墨 西 哥 H, G 阿 根 廷 F F1, F2, F4 巴 西 A, F A1, F2a, A2, F4 委 内 瑞 拉 F F3, F2 [14,16,22] 澳 大 利 亚 C, D C4, D4 中 国 B, C B2, C1, C2 香 港 C,B 印 度 A, C, D 印 度 尼 西 亚 C, B C1, B3, B7, C10, B9, C8 婆 罗 洲 J 伊 朗 D D1 日 本 A, C C1, C2, C3 巴 基 斯 坦 D D1 [23] 菲 律 宾 A, B, C A1, B5, C5 沙 特 阿 拉 伯 D, E D1 韩 国 C 台 湾 B B2,B5 泰 国 C, B C1-5 越 南 B, C, I B2 5, C5 16 越 来 越 多 的 慢 性 乙 肝 感 染 患 者 发 生 HBV 变 异, 导 致 不 表 达 或 表 达 极 低 量 的 乙 肝 e 抗 原 (HBeAg) 这 种 HBeAg 阴 性 慢 乙 肝 患 者 需 要 长 期 治 疗 以 降 低 肝 病 进 展 以 及 停 药 后 复 发 的 可 能 前 核 心 区 (precore) 突 变 与 核 心 启 动 子 区 (basal core promoter, BCP) 突 变 是 不 一 样 的 前 者 导 致 前 核 心 区 发 生 终 止 突 变, 使 HBeAg 停 止 表 达 后 者 主 要 影 响 该 区 的 启 动 子 结 构, 使 HBeAg 产 生 减 少 而 并 非 停 止 表 达 前 核 心 区 突 变 在 地 中 海 国 家 最 多 见 且 多 见 于 基 因 D 型, 而 核 心 启 动 子 区 突 变 在 远 东 和 东 南 亚 的 基 因 C 型 多 见 2 HBV 感 染 的 临 床 过 程 HBV 感 染 的 结 局 很 大 程 度 上 取 决 于 宿 主 与 病 毒 之 间 相 互 作 用, 主 要 由 获 得 性 免 疫 应 答 介 导 病 毒 特 异 性 T 淋 巴 细 胞 反 应 是 HBV 感 染 发 病 机 制 中 的 关 键 因 素 之 一 病 毒 变 异 会 影 响 病 程 和 结 局 在 疾 病 进 展 过 程 中, 宿 主 因 素 所 起 的 作 用 仍 未 清 楚 仅 在 极 少 的 情 况 下 ( 发 生 严 重 的 免 疫 抑 制 )HBV 也 可 直 接 引 起 细 胞 损 伤 2.1 自 然 史 HBV 感 染 后 的 临 床 过 程 是 多 种 多 样 的, 包 括 急 性 ( 自 限 性 ) 感 染, 暴 发 性 肝 衰 竭, 非 活 动 性 病 原 携 带 状 态 以 及 慢 性 肝 炎, 最 终 可 进 展 为 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 [24,25] 2.2 慢 性 HBV 感 染 急 性 HBV 感 染 的 慢 性 化 风 险 与 初 始 感 染 时 的 年 龄 相 关 幼 年 感 染 者 15%-25% 死 于 HBV 相

7 WGO Global Guideline Hepatitis B 7 关 的 肝 硬 化 或 肝 癌, 而 且 男 性 的 风 险 要 明 显 高 于 女 性 [26] 表 2 原 发 感 染 的 年 龄 和 慢 性 化 的 相 关 性 结 局 新 生 儿 儿 童 成 人 慢 性 感 染 90% 30% 1 5% 痊 愈 10% 70% 95 99% 图 2. 急 性 HBV 感 染 血 清 学 标 志 物 出 现 的 时 相 ( 摘 自 文 献 [27]) 图 A, 急 性 感 染 后 恢 复 ; 图 B, 进 展 为 慢 性 感 染 2.3 慢 性 HBV 感 染 的 病 程 阶 段 慢 性 HBV 感 染 是 一 种 可 随 时 间 波 动 的 疾 病, 这 个 过 程 大 多 数 与 病 毒 和 宿 主 免 疫 系 统 之 间 相 互 作 用 有 关 慢 性 HBV 感 染 大 致 可 分 为 以 下 5 个 阶 段, 各 阶 段 不 一 定 按 顺 序 出 现 免 疫 耐 受 期 主 要 特 征 为 较 高 载 量 的 HBV DNA,HBeAg 阳 性,ALT 多 正 常, 无 肝 脏 坏 死 性 炎 症 这 一 阶 段 的 感 染 者 疾 病 进 展 很 轻 微 的 [28] 这 一 阶 段 的 患 者 传 染 性 强 免 疫 活 动 期 (HBeAg 阳 性 的 CHB) 患 者 进 入 此 阶 段 的 时 程 长 短 不 一, 这 与 HBV 感 染 时 的 年 龄 有 关 免 疫 系 统 变 得 活 跃, 受 感 染 的 肝 细 胞 受 免 疫 攻 击 临 床 表 现 波 动 性 大, 但 HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者 此 阶 段 会 出 现 HBV-DNA 载 量 进 行 性 下 降,ALT 升 高 以 及 肝 细 胞 炎 症 坏 死 持 续 的 免 疫 活 动 期 伴 随 着 ALT 反 复 波 动, 最 终 发 生 进 展 性 肝 纤 维 化, 导 致 肝 硬 化 免 疫 控 制 期 ( 包 括 非 活 动 性 病 毒 携 带 状 态 ) 从 免 疫 活 动 期 转 变 为 免 疫 控 制 期 的 标 志 为 HBeAg 向 HBeAb 阳 性 的 血 清 学 转 换 临 床 特 征 为 HBV DNA 低 于 2000 IU/mL 或 检 测 不 到,ALT 在 正 常 范 围 内, 肝 活 检 无 明 显 的 炎 症 坏 死 ( 包 括 非 活 动 性 病 毒 携 带 状 态 ) 再 活 动 期 (HBeAg 阴 性 CHB) 虽 然 HBeAg 血 清 学 转 换, 由 于 HBeAg- 缺 陷 的 HBV 突 变 体 的 筛 选 可 能 出 现 HBV 复 制 再 激 活

8 WGO Global Guideline Hepatitis B 8 临 床 特 征 为 抗 HBe 抗 体 阳 性,HBV DNA 和 ALT 水 平 波 动, 进 展 为 严 重 肝 纤 维 化 风 险 非 常 高 若 使 用 药 物 干 预 使 间 歇 性 升 高 的 ALT 降 到 正 常, 会 使 HBeAg 阴 性 的 CHB 与 非 活 动 携 带 状 态 难 以 区 分, 因 此 对 于 低 病 毒 载 量 而 ALT 正 常 的 乙 肝 患 者 需 长 期 随 访 以 确 定 是 否 为 非 活 动 性 携 带 者 越 来 越 多 证 据 表 明, 尤 其 基 因 D 型 者, 若 HBV DNA 滴 度 < 2000 IU/mL 且 HB sag< 1000 IU/mL 可 判 断 为 非 活 动 性 携 带 者 [29] HBsAg 阴 性 阶 段 在 HBsAg 消 失 后, 低 水 平 HBV 复 制 仍 可 能 存 在, 肝 组 织 中 可 检 测 到 HBV DNA, 外 周 血 中 则 较 为 少 见 [30] 隐 匿 性 HBV 感 染 者 体 内 有 持 续 而 有 效 的 HBV 免 疫 控 制 效 应 [31] 显 著 免 疫 抑 制 可 能 会 导 致 HBV 再 激 活,HBsAg 再 次 出 现, 此 时 称 为 血 清 学 转 换 的 逆 转 图 3. 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 标 志 物 与 自 然 史 [ 引 自 文 献 27] 2.4 慢 性 HBV 感 染 的 进 展 慢 性 HBV 感 染 后 临 床 表 现 多 种 多 样, 从 无 症 状 亚 临 床 感 染 持 续 肝 炎 活 动 伴 随 进 展 型 肝 纤 维 化 肝 硬 化 到 肝 衰 竭 和 / 或 肝 细 胞 癌 等 整 个 疾 病 结 局 的 决 定 因 素 仍 未 完 全 清 楚, 但 病 毒 宿 主 和 环 境 三 者 之 间 相 互 作 用 是 慢 性 HBV 进 展 的 关 键 因 素 ( 表 3) 病 毒 因 素 对 病 程 的 影 响 因 疾 病 阶 段 而 异 例 如, 血 清 HBV DNA 滴 度 在 免 疫 耐 受 期 最 高, 但 此 时 期 不 存 在 肝 脏 炎 症 或 进 展 型 纤 维 化 相 反,HBeAg 阴 性 的 慢 乙 肝 患 者,HBV DNA 滴 度 越 高, 疾 病 进 展 以 及 发 生 肝 细 胞 癌 的 风 险 越 高 进 展 为 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 的 比 率 及 相 关 的 死 亡 率 见 图 4 表 3 慢 性 乙 型 病 毒 感 染 疾 病 转 归 的 影 响 因 素 病 毒 因 素 宿 主 因 素 环 境 因 素 HBV 基 因 型 年 龄 黄 曲 霉 素 HBV DNA 滴 度 ( 随 病 程 而 改 变 ) 感 染 时 年 龄 酒 精 史 HBeAg 状 态 性 别 病 毒 共 感 染 (HIV,HCV,HDV) 前 核 心 区 或 BCP 区 变 异 种 族 肥 胖

9 WGO Global Guideline Hepatitis B 9 前 S1 变 异 HCC 家 族 史 铁 超 载 BCP, 核 心 启 动 子 区 ;HBeAg, 乙 型 肝 炎 e 抗 原 ;HBV, 乙 型 肝 炎 病 素 ;HCC, 肝 细 胞 癌 ;HCV, 丙 型 肝 炎 病 毒 ;HDV, 丁 型 肝 炎 病 毒 ;HIV, 人 免 疫 缺 陷 病 毒 图 4. 乙 肝 相 关 肝 硬 化 的 进 展 风 险 引 自 文 献 32,Peng et al. (2012), 其 中 详 细 讨 论 和 HBV 相 关 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 的 自 然 史 3 乙 型 肝 炎 的 诊 断 和 监 测 3.1 分 级 流 程 急 性 乙 型 肝 炎 急 性 乙 型 肝 炎 的 诊 断 依 赖 于 血 清 中 检 测 到 乙 肝 表 面 抗 原 (HBsAg) 和 抗 核 心 抗 体 (HBcIgM) 在 感 染 的 早 期,HBV 病 毒 复 制 的 标 志 HBeAg 和 HBV DNA 同 时 存 在 疾 病 的 恢 复 伴 随 着 HBV DNA 的 消 失, 同 时 HBeAg 发 生 血 清 学 转 化, 随 后 HBsAg 向 抗 -HBs 发 生 血 清 学 转 化, 以 及 抗 -HBc(IgG) 的 出 现 诊 断 急 性 乙 型 肝 炎 时 其 病 程 必 须 小 于 3 个 月, 而 慢 性 HBV 感 染 的 特 征 是 血 清 HBsAg 持 续 存 在 超 过 6 个 月 在 极 少 数 情 况 下, 患 者 处 于 HBsAg 已 经 转 阴 而 抗 -HBs 尚 未 出 现 的 窗 口 期, 这 种 情 况 多 见 于 暴 发 型 乙 型 肝 炎, 病 毒 的 清 除 更 为 迅 速, 因 此 抗 -HBc IgM 是 急 性 病 毒 感 染 的 唯 一 标 志 分 级 流 程 1 急 性 乙 型 肝 炎 的 实 验 室 检 查 资 源 等 级 检 测 指 标

10 WGO Global Guideline Hepatitis B 10 高 中 低 HBsAg Anti-HBc (IgM) 和 anti-hbs HBV DNA ALT Bilirubin INR Anti-HBc (IgM) HBsAg ALT Bilirubin INR Anti-HBc (IgM) HBsAg ALT Bilirubin INR HBsAg 阳 性 的 急 性 肝 炎 的 鉴 别 诊 断 包 括 CHB 急 性 加 重, 这 在 任 何 时 间, 任 何 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 的 患 者 身 上 都 可 能 发 生 ( 在 这 种 情 况 下, 抗 -HBc IgM 可 能 重 新 出 现 ) 急 性 肝 炎 可 能 发 生 在 停 用 免 疫 抑 制 治 疗 之 后, 或 者 慢 性 HBV 感 染 者 重 叠 感 染 了 HCV 和 / 或 HDV, 或 HAV 的 患 者 既 往 沉 默 的 CHB 感 染 的 患 者 因 药 物 或 其 他 毒 物 引 起 的 重 叠 型 急 性 肝 炎 也 可 表 现 为 急 性 肝 炎 易 感 因 素 通 常 不 能 被 识 别. 3.2 HBV 感 染 的 恢 复 既 往 HBV 感 染 的 特 点 是 存 在 抗 -HBs 和 抗 HBc IgG 抗 -HBs 有 时 在 多 年 以 后 会 检 测 不 到 ( 如 在 非 洲 撒 哈 拉 以 南 地 区, 儿 童 时 期 感 染 的 HBV, 其 抗 -HBs 通 常 不 能 被 检 测 到 ) 值 得 注 意 的 是, 尽 管 这 些 个 体 被 认 为 已 恢 复, 但 是 极 少 量 的 HBV DNA 可 能 在 他 们 的 肝 脏 中 保 持 数 年 甚 至 终 生 存 在 免 疫 系 统 能 阻 止 病 毒 的 复 制, 但 也 意 味 着 一 旦 伴 有 严 重 的 免 疫 抑 制 状 态 ( 如 HIV 感 染, 骨 髓 移 植, 使 用 利 妥 昔 单 抗 等 ), HBsAg 可 以 重 新 出 现 ( 血 清 学 转 换 的 逆 转 ), 甚 至 在 血 清 HBV DNA 没 有 出 现 的 情 况 下 在 肝 脏 中 检 测 到 病 毒 的 复 制 接 种 乙 肝 疫 苗 后, 对 HBV 的 免 疫 力 表 现 为 仅 仅 存 在 抗 -HBs 3.3 慢 性 HBV 感 染 慢 性 HBV 感 染 定 义 为 HBsAg 持 续 存 在 超 过 6 个 月 需 先 确 认 患 者 是 HBeAg 阳 性 或 HBeAg 阴 性 ( 表 4) 同 时 也 应 该 检 测 其 他 有 关 HBV 复 制 的 指 标, 如 HBeAg, 血 清 HBV-DNA 这 将 部 分 决 定 患 者 是 否 需 要 进 行 抗 HBV 治 疗 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 的 患 者, 即 使 血 清 ALT 正 常 ( 女 性 < 20 IU/L 和 男 性 < 30 IU/L) 和 / 或 未 检 测 到 HBV-DNA, 均 需 要 终 生 随 访, 因 为 虽 然 无 症 状, 病 情 会 进 展 在 慢 性 HBsAg 感 染 的 患 者 中, 血 清 ALT 增 高 者 需 要 更 密 切 地 随 访, 最 好 同 时 进 行 连 续 的 HBV DNA 检 测 明 确 HBV DNA 检 测 下 限 很 重 要, 如 果 DNA 载 量 持 续 2000IU/mL 就 需 要 考 虑 抗 病 毒 治 疗 开 始 抗 病 毒 治 疗 时 需 要 考 虑 诸 多 因 素 ( 比 如, 并 非 仅 仅 是 HBV DNA 和 / 或 ALT) 如 果 肝 脏 疾 病 在 进 展 ( 通 过 肝 活 检 或 瞬 时 弹 性 成 像 等 非 侵 入 性 指 标 判 定 炎 症 和 纤 维 化 ), 就

11 WGO Global Guideline Hepatitis B 11 需 要 考 虑 抗 病 毒 治 疗 同 时 也 需 要 进 行 丙 型 肝 炎 和 丁 型 肝 炎 的 检 查, 以 排 除 其 他 类 型 肝 炎 病 毒 的 重 叠 感 染, 尤 其 是 对 于 ALT 升 高 但 HBV DNA 水 平 较 低 或 检 测 不 到 的 患 者 其 他 需 要 考 虑 的 因 素 包 括 药 物 诱 导 的 肝 损 伤 ( 保 健 品 ), 非 酒 精 性 脂 肪 肝 (NASH), 铁 超 负 荷 表 4 慢 性 乙 型 肝 炎 感 染 的 不 同 阶 段 的 鉴 别 HB s Ag ( 6 months) HBeAg 阳 性 免 疫 耐 受 期 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 慢 性 乙 型 肝 炎 免 疫 控 制 期 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ALT* HB e Ag Anti-HBe HBV DNA LLD < 6 12 IU/mL 正 常 阳 性 阴 性 > IU/mL 升 高 阳 性 阴 性 > 2000 IU/mL 正 常 阴 性 阳 性 < 2000 IU/mL 升 高 ( 持 续 或 反 复 ) 阴 性 阳 性 > 2000 IU/mL 丁 型 肝 炎 升 高 +/ +/ 阴 性 / 低 合 并 丙 型 肝 炎 感 染 升 高 / 正 常 +/ +/ 阴 性 / 低 (HCV RNA- 阳 性 ) 合 并 HIV 感 染 升 高 / 正 常 +/ +/ 高 ** CHB, 慢 性 乙 型 肝 炎 ; HBeAg, 乙 型 e 抗 原 ; HBsAg, 乙 型 表 面 抗 原 ; HBV, 乙 型 肝 炎 病 毒 ; HIV, 人 免 疫 缺 陷 病 毒 ; LLD, 低 于 检 测 限 * 正 常 范 围 : 女 性 <20IU/L, 男 性 <30IU/L, ** 可 能 是 可 变 的, 依 赖 于 HBV 感 染 和 HIV/HBV 合 并 感 染 的 模 式 和 年 龄, 以 及 CD4 细 胞 数 不 同 水 平 的 HBV DNA 被 用 来 指 导 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 慢 乙 肝 的 起 始 治 疗, 同 时 需 要 根 据 不 同 地 区 基 因 型 的 流 行 情 况 通 常 ( 因 为 对 所 有 病 人 进 行 基 因 分 型 是 不 可 行 的 ),EASL 的 标 准 适 用 于 高 加 索 人 种 : IU/mL ( 年 龄 >30 岁 ), 而 APASL/AASLD 的 标 准 适 用 于 亚 洲 人 : IU/mL ( 年 龄 >40 岁 ) 3.4 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 初 始 评 估 对 于 新 近 检 测 到 慢 性 HBV 感 染 的 患 者 需 认 识 到, 即 使 无 症 状, 也 需 要 通 过 一 系 列 的 临 床 和 实 验 室 检 查 长 期 监 测 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 的 发 展 确 定 慢 性 乙 肝 (CHB) 的 分 期 并 决 定 复 查 的 频 率 很 重 要 慢 性 HBV 感 染 不 一 定 伴 随 着 需 要 抗 病 毒 治 疗 的 进 展 性 肝 脏 疾 病 ;

12 WGO Global Guideline Hepatitis B 12 对 所 有 HBsAg 阳 性 的 携 带 者 都 需 要 精 确 评 估, 从 而 明 确 [33]: 感 染 的 阶 段 肝 脏 炎 症 的 分 期 肝 脏 纤 维 化 分 级 引 起 肝 脏 疾 病 的 并 存 因 素 是 否 需 要 治 疗 存 在 其 他 能 增 加 肝 硬 化 或 肝 细 胞 性 肝 癌 的 因 素 : 合 并 感 染 HDV,HCV,HIV; 合 并 症 包 括 酗 酒, 自 身 免 疫 性 疾 病, 或 者 代 谢 性 肝 脏 疾 病 等 最 初 的 检 查 应 该 包 括 : 病 史 和 体 格 检 查, 包 括 皮 肤 和 腹 部 检 查 HBV 感 染 的 指 标, 包 括 HBeAg/anti-HBe 和 HBV DNA 以 区 分 慢 性 乙 肝 感 染 的 分 期 ; 如 果 考 虑 使 用 干 扰 素 抗 病 毒 治 疗 则 需 要 检 测 HBV 基 因 型 其 他 病 毒 感 染 的 指 标, 包 括 HCV 和 HDV, 尤 其 当 ALT 升 高 而 HBV DNA 水 平 较 低 或 无 法 检 测 到 的 时 候 在 开 始 口 服 抗 病 毒 治 疗 之 前, 所 有 患 者 需 行 HIV 的 筛 查 全 套 肝 功 能 检 测 (ALT/AST 以 确 定 活 动 性 炎 症, 以 及 胆 红 素 凝 血 酶 原 时 间 和 白 蛋 白 以 明 确 肝 脏 合 成 功 能 ) 全 血 细 胞 计 数, 特 别 是 血 小 板 计 数 是 门 脉 高 压 的 替 代 指 标 腹 部 B 超, 初 筛 肝 细 胞 肝 癌 在 HBV 高 度 流 行, 或 对 于 分 化 较 差 的 肝 细 胞 性 肝 癌, 或 没 有 高 质 量 超 声 的 地 区, 可 以 使 用 甲 胎 蛋 白 作 为 评 估 的 指 标 通 过 血 清 学 检 查,FibroScan( 瞬 时 弹 性 成 像 ) 或 肝 穿 活 检 评 估 肝 脏 的 纤 维 化 程 度 表 5 慢 性 乙 型 肝 炎 进 展 相 关 的 宿 主 和 病 毒 因 素 因 素 宿 主 病 毒 不 可 控 男 性 老 年 HCC 家 族 史 宿 主 基 因 多 态 性 [34] HBeAg 始 终 阳 性 的 肝 炎 血 清 HBV DNA 持 续 升 高 血 清 ALT 持 续 升 高 HBV 基 因 型 C 和 D 可 控 过 量 酒 精 摄 入 肥 胖 /NAFLD 药 物 ( 免 疫 抑 制 / 肝 脏 毒 性 ) 黄 曲 霉 毒 素 暴 露 合 并 感 染 HIV 合 并 感 染 HCV 和 HDV ALT, 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ;HBeAg, 乙 肝 e 抗 原 ;HBV, 乙 型 肝 炎 病 毒 ;HCC, 肝 细 胞 性 肝 癌 ;HDV, 丁 型 肝 炎 病 毒 ;HIV, 人 免 疫 缺 陷 病 毒 ;NAFLD, 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 3.5 隐 性 HBV 感 染 隐 性 HBV 感 染 指 患 者 的 肝 组 织 中 ( 在 某 些 情 况 下 可 以 是 血 清 中 ) 持 续 存 在 HBV DNA, 但 血 中 未 检 测 到 乙 肝 表 面 抗 原 (HBsAg), 通 常 伴 有 抗 HBc 阳 性 隐 性 HBV 感 染 可 见 于 世 界 各 地, 但 其 患 病 率 与 该 地 区 的 显 性 HBV 感 染 率 相 关 隐 性 HBV 可 以 通 过 输 血 和 器 官 移 植 传 播

13 WGO Global Guideline Hepatitis B 13 血 液 制 品 需 要 筛 查 HBsAg 和 抗 HBc, 最 好 也 筛 查 HBV DNA 抗 HBc 和 / 或 抗 HBs 阳 性 供 者 的 器 官 最 好 只 用 于 抗 -HBs 或 HBsAg 阳 性 的 受 者 尽 管 隐 性 HBV 感 染 的 确 切 意 义 不 明, 但 可 能 是 抗 HCV 抗 体 阳 性 患 者 和 HIV 感 染 的 患 者 并 发 肝 细 胞 肝 癌 的 一 个 附 加 危 险 因 素 它 也 可 能 与 其 他 非 HBV 导 致 的 慢 性 肝 脏 疾 病 进 展 相 关 3.6 HBV 再 激 活 宿 主 的 免 疫 系 统 控 制 着 HBV 的 复 制 任 何 原 因 引 起 的 免 疫 抑 制 可 以 导 致 免 疫 控 制 的 丧 失, 引 起 HBV 的 再 激 活, 从 而 导 致 一 系 列 的 后 果, 从 亚 临 床 的 HBV DNA 增 加 到 黄 疸 甚 至 引 起 暴 发 型 和 / 或 致 死 性 的 肝 衰 竭 HBV 再 激 活 最 常 见 于 肿 瘤 化 疗, 也 可 发 生 于 其 他 免 疫 抑 制 或 免 疫 调 节 治 疗 ( 比 如, 靶 向 免 疫 治 疗 ) 除 吸 入 性 激 素 外, 使 用 系 统 性 类 固 醇 激 素 会 增 加 HBV 再 激 活 的 风 险, 特 别 是 长 期 或 大 剂 量 使 用 的 时 候 [35] 对 于 准 备 接 受 抗 肿 瘤 或 免 疫 抑 制 药 物 治 疗 的 HBsAg 阳 性 的 患 者, 推 荐 使 用 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 进 行 预 防 治 疗 预 防 治 疗 必 须 贯 穿 整 个 免 疫 抑 制 的 过 程, 并 且 在 免 疫 抑 制 治 疗 停 止 后 继 续 维 持 6-12 个 月, 并 在 抗 病 毒 治 疗 结 束 后 对 患 者 进 行 长 期 的 随 访 和 监 测 以 确 保 没 有 肝 炎 的 活 动 HBV 的 再 激 活 也 可 发 生 于 HBsAg 阴 性 但 抗 -HBc 阳 性 的 患 者 ( 伴 或 不 伴 隐 性 HBV DNA), 但 这 种 情 况 需 要 更 大 程 度 的 免 疫 抑 制 HBsAg 的 再 出 现 被 称 为 血 清 转 换 的 逆 转 利 妥 昔 单 抗 或 其 他 抗 -CD20 为 基 础 的 化 疗 能 增 加 这 种 再 激 活 的 风 险, 可 能 是 由 于 B 细 胞 的 长 期 消 耗 所 致 HBV DNA 甚 至 在 HBsAg 出 现 之 前 就 开 始 升 高 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 的 预 防 性 治 疗 可 以 降 低 HBV 再 激 活 的 风 险, 但 并 非 所 有 的 患 者 都 需 要 治 疗 [36] 未 行 预 防 治 疗 的 患 者 必 须 监 测 HBsAg,ALT, 最 好 同 时 监 测 HBV DNA, 如 果 检 测 到 HBsAg 转 阳 或 者 HBV DNA 升 高, 则 应 及 时 进 行 抗 病 毒 治 疗 总 结 : 在 开 始 化 疗 免 疫 抑 制 或 免 疫 调 节 治 疗 之 前, 需 要 筛 查 HBsAg 和 抗 HBc HBsAg 阳 性 的 患 者 必 须 接 受 预 防 性 抗 病 毒 治 疗, 疗 程 贯 穿 整 个 化 疗 的 过 程, 并 且 在 化 疗 停 止 后 继 续 维 持 6-12 个 月 目 前, 对 隐 性 HBV 重 新 激 活 的 预 防 性 治 疗 的 获 益 尚 不 清 楚 有 HBV 感 染 证 据 的 患 者, 即 抗 HBc 阳 性, 伴 或 不 伴 抗 -HBs 阳 性 者, 推 荐 在 化 疗 和 免 疫 抑 制 治 疗 中 及 治 疗 后 进 行 定 期 的 HBV 相 关 指 标 检 测 对 于 接 受 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 的 患 者 必 须 遵 循 美 国 肝 脏 病 协 会 (AASLD) 和 亚 太 肝 脏 病 协 会 (APASL) 的 指 南 ( 图 5)

14 WGO Global Guideline Hepatitis B 14 图 5 亚 太 肝 脏 病 学 会 对 所 有 化 疗 患 者 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 的 推 荐 流 程 NA, 核 苷 类 似 物 资 料 来 源 : 亚 太 肝 脏 病 学 会 (APASL) 所 有 需 要 化 疗 的 患 者 筛 查 HBsAg 和 anti-hbc HBsAg- 阳 性 HBsAg- 阴 性 / Anti-HBc- 阳 性 DNA 2000 IU/mL DNA > 2000 IU/mL 利 妥 昔 单 抗 无 利 妥 昔 单 抗 预 防 性 NAs 直 到 化 疗 后 6-12 个 月 长 期 NAs 预 防 性 NAs 直 到 化 疗 结 束 后 6-12 个 月 ; 或 者 规 律 监 测, 若 HBsAg 转 为 阳 性, 则 开 始 NA 治 疗 无 需 预 防 性 治 疗 3.7 肝 细 胞 肝 癌 (HCC) 的 筛 查 筛 查 的 目 的 是 发 现 直 径 小 于 3cm, 特 别 是 小 于 2cm 的 肿 瘤, 以 提 供 根 治 的 可 能 推 荐 对 所 有 肝 硬 化 患 者 进 行 HCC 筛 查, 因 为 他 们 是 发 生 HCC 的 最 高 危 人 群 但 是, 在 非 洲 和 东 南 亚, HBV 多 在 早 年 感 染,HCC 可 发 生 于 无 肝 硬 化 的 肝 脏 AASLD 推 荐 对 下 列 慢 性 乙 肝 患 者 进 行 HCC 监 测 : 亚 洲 男 性 年 龄 超 过 40 岁, 亚 洲 女 性 超 过 50 岁 所 有 肝 硬 化 患 者, 无 论 年 龄 大 小 有 HCC 家 族 史 的 患 者, 无 论 年 龄 大 小 非 洲 人 年 龄 超 过 20 岁 任 何 HBV/HIV 同 时 感 染 的 患 者 Singal 等 指 出, 在 真 实 的 临 床 背 景 下, 超 声 联 合 甲 胎 蛋 白 是 早 期 检 出 HCC 最 有 效 的 策 略, 其 敏 感 性 达 90%, 特 异 性 稍 低 为 83%, 单 独 的 AFP 检 测 可 能 优 于 单 独 的 超 声 检 查, 因 为 超 声 的 可 信 度 往 往 依 赖 于 操 作 者 的 水 平 和 经 验 对 于 此 处 未 包 括 在 内 的 乙 肝 携 带 者, 发 生 HCC 的 风 险 取 决 于 肝 脏 疾 病 的 严 重 程 度 和 目 前 及 既 往 肝 脏 炎 症 活 动 程 度 那 些 高 滴 度 HBV DNA 和 持 续 肝 脏 炎 症 活 动 (ALT 升 高 ) 的 患 者 属 HCC 高 危 人 群, 这 些 人 群 必 须 进 行 HCC 的 监 测 基 因 型 C 及 BCP 和 pre-s1 突 变 也 能 增 加 HCC 的 风 险 [37] 4 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 治 疗 在 开 始 任 何 HBV 治 疗 之 前, 最 好 是 在 患 者 第 一 次 就 诊 时, 即 向 患 者 提 供 有 关 慢 性 乙 肝 及 其 治 疗 的 相 关 信 息 重 要 的 信 息 包 括 : HBV 感 染 的 动 态 临 床 过 程 大 多 数 感 染, 即 使 是 在 疾 病 严 重 时 也 可 能 是 完 全 无 症 状 的 需 要 终 生 进 行 定 期 的 监 测

15 WGO Global Guideline Hepatitis B 15 接 触 传 播 的 可 能 家 人 和 接 触 者 需 要 接 受 HBV 的 筛 查, 对 HBV 无 免 疫 的 接 触 者 需 接 种 乙 肝 疫 苗, 对 HBsAg 阳 性 的 接 触 者 需 进 行 医 疗 评 估 开 始 治 疗 的 时 机 对 长 期 治 疗 绝 对 依 从 的 必 要 性 无 论 在 治 疗 中 还 是 治 疗 结 束 后 对 复 查 方 案 绝 对 依 从 的 必 要 性 必 须 强 调 戒 酒 的 重 要 性, 对 处 于 进 展 性 的 肝 脏 疾 病 的 患 者, 必 须 谨 慎 使 用 肝 脏 毒 性 的 药 物 ( 如 NSAIDS) 对 甲 型 肝 炎 无 免 疫 力 的 人 群, 必 须 间 隔 6-18 个 月 接 种 两 次 甲 型 肝 炎 疫 苗 以 上 这 些 信 息 应 向 患 者 解 释 并 与 其 探 讨 对 于 育 龄 期 女 性, 应 仅 使 用 对 妊 娠 安 全 的 药 物, 因 为 一 旦 开 始 使 用 核 苷 类 或 核 苷 酸 类 似 物, 就 不 能 在 HBeAg 仍 然 阳 性 时 停 药 应 向 患 者 解 释 清 楚 即 使 没 有 肝 硬 化, 中 断 治 疗 也 可 能 诱 发 急 性 肝 衰 竭 慢 性 乙 型 肝 炎 的 分 期 依 据 血 清 学 和 病 毒 学 的 指 标, 每 一 种 类 型 都 有 特 定 的 自 然 病 程 预 后 及 治 疗 指 征 [1,2,38] 1 免 疫 耐 受 的 携 带 者 : 无 治 疗 指 征 恰 当 的 长 期 随 访 是 极 其 重 要 的 每 3-6 月 评 估 ALT 2 非 活 动 期 携 带 者 : 无 治 疗 指 征 恰 当 的 长 期 随 访 是 极 其 重 要 的 第 一 年 每 3 个 月 评 估 ALT 和 HBV DNA 水 平, 之 后 每 6 个 月 评 估 一 次 如 果 HBV DNA<2000IU/mL 同 时 HBsAg<1000IU/mL, 疾 病 再 活 动 的 机 率 较 小, 可 以 适 当 降 低 检 测 的 频 率 3 活 动 性 慢 性 乙 型 肝 炎 : HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 慢 乙 肝 的 预 后 和 管 理, 很 大 程 度 上 依 赖 于 疾 病 的 分 期 和 肝 脏 纤 维 化 的 程 度, 以 及 肝 硬 化 的 进 展 风 险 对 HBsAg 携 带 者 的 随 访 包 括 : 持 续 的 诊 断 性 检 查 评 估 肝 脏 疾 病 的 严 重 程 度 实 验 室 检 查 : 炎 症 (ALT), 肝 脏 功 能 ( 胆 红 素, 白 蛋 白, 凝 血 因 子 ) 及 病 毒 载 量 (HBV DNA) 肝 脏 超 声 检 查 非 侵 入 性 方 法 评 估 纤 维 化 程 度 ( 血 清 学 指 标, 瞬 时 弹 性 成 像 ) 肝 脏 活 检, 决 定 坏 死 性 炎 症 的 分 级 和 纤 维 化 分 期 肝 脏 活 检, 帮 助 排 除 其 他 可 能 同 时 存 在 的 引 起 肝 脏 疾 病 的 原 因, 在 ALT 和 HBV DNA 水 平 不 一 致 的 时 候 明 确 诊 断 目 前 对 慢 乙 肝 治 疗 的 标 准 如 图 6 和 图 7 所 示 同 时 也 包 括 了 分 级 流 程 以 反 映 不 同 资 源 条 件 下 的 选 择

16 WGO Global Guideline Hepatitis B 16 图 6 慢 性 HBeAg 阳 性 患 者 的 管 理 如 有 指 征, 应 该 进 行 肝 细 胞 肝 癌 监 测 ( 取 决 于 年 龄, 性 别, 肝 脏 疾 病 严 重 程 度, 和 家 族 史 ) ( 摘 自 Lok, McMahon 2007) [39] HB s Ag+ HB e Ag- 阳 性 ALT < ULN HBV DNA*> 2000 IU/mL ALT 1 2 ULN HBV DNA > 2000 IU/mL ALT > 2x ULN HBV DNA >2000 IU/mL 每 3 6 月 监 测 ALT 每 6 12 月 监 测 HBV DNA 和 HBeAg 如 果 年 龄 > 40, ALT 升 高, 有 HCC 家 族 史, 考 虑 肝 穿 可 选 择 肝 穿 每 1 3 月 监 测 ALT 和 HBV DNA 每 3 月 监 测 HBeAg 是 否 有 活 动 性 炎 症 是 否 有 活 动 性 炎 症 是 否 有 活 动 性 炎 症 否 否 否 是 是 不 治 疗 ** 需 要 时 进 行 抗 病 毒 治 疗 如 果 HBeAg 持 续 阳 性 > 3 6 月, 存 在 抗 病 毒 指 征 * 对 于 亚 裔 的 患 者, 经 常 会 检 测 到 很 高 的 HBV DNA 水 平 大 部 分 见 于 围 产 期 传 播 的 患 者 该 类 病 人 是 否 需 要 核 苷 类 药 物 的 抗 病 毒 治 疗 仍 不 明 确 HBV DNA 的 水 平 和 HCC 的 风 险 相 关, 但 是 病 毒 的 抑 制 是 否 降 低 这 种 风 险 仍 不 明 确 ** 对 于 有 肝 硬 化 且 能 检 测 到 HBV DNA 的 患 者, 无 论 其 ALT 和 DNA 水 平 如 何, 都 需 要 抗 病 毒 治 疗 图 7 慢 性 HBeAg 阴 性 患 者 的 管 理 HBsAg+ HBeAg- 阴 性 ( 连 续 监 测 ALT 和 HBV DNA) ALT < ULN HBV DNA < 2000 IU/mL ALT 1 2 ULN HBV DNA > 2000 IU/mL ALT 2 ULN HBV DNA > 2000 IU/mL 每 3 月 监 测 ALT 和 HBV DNA, 如 果 3 次 后 ALT 仍 < 1 ULN 同 时 HBV DNA 仍 < 2000 IU/mL, 每 6 12 月 监 测 一 次 每 3 月 监 测 ALT 和 HBV DNA 如 果 持 续 升 高, 考 虑 肝 穿 每 3 6 月 监 测 ALT 和 HBV DNA

17 WGO Global Guideline Hepatitis B 17 无 需 治 疗 如 果 ALT 持 续 升 高, 可 考 虑 抗 病 毒 治 疗, 可 选 择 肝 穿 存 在 抗 病 毒 指 征 注 : 如 有 指 征, 应 该 进 行 肝 细 胞 肝 癌 监 测 ( 取 决 于 年 龄, 性 别, 肝 脏 疾 病 严 重 程 度, 和 家 族 史 ) 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 的 正 常 上 限 在 女 性 中 是 20 IU/L, 在 男 性 是 30 IU/L 对 ALT 在 正 常 上 限 的 1-2 倍 的 患 者 每 3 月 监 测 HBV DNA 是 很 昂 贵 的, 在 经 济 条 件 有 限 时 是 不 可 行 的 其 他 解 决 方 法 请 参 考 下 列 流 程 4.1 CHB 管 理 的 分 级 流 程 资 源 依 赖 性 的 方 法 所 谓 标 准 的 方 案, 只 有 当 所 有 诊 断 手 段 和 治 疗 方 案 可 及 的 时 候 才 存 在 可 行 性 而 这 样 的 资 源 在 全 球 范 围 内 并 非 广 泛 存 在 依 据 不 同 地 区 的 诊 断 和 治 疗 分 级, 世 界 胃 肠 病 组 织 的 指 南 提 供 了 一 种 资 源 依 赖 性 的 方 案 推 荐 任 何 资 源 水 平 地 区 在 进 行 任 何 治 疗 前 均 评 估 基 线 HBV-DNA 水 平,HDV 和 HIV 如 有 条 件, 所 有 患 者 均 应 通 过 超 声 检 查 进 行 初 始 HCC 评 估 在 资 源 匮 乏 地 区, 虽 然 存 在 高 HBV 流 行 率, 低 分 化 HCC, 高 质 量 超 声 不 普 及, 但 AFP 检 测 仍 占 有 一 席 之 地 分 级 流 程 2 免 疫 耐 受 期 检 测 ( 不 治 疗 ) 资 源 可 及 级 别 高 中 低 检 测 每 年 HBeAg 和 HBV DNA 每 半 年 ALT 每 年 HBeAg 每 半 年 ALT 每 半 年 ALT 分 级 流 程 3 免 疫 活 动 期 监 测 ( 治 疗 停 止 后 ) 资 源 可 及 级 别 高 中 低 检 测 毎 3 月 ALT 和 HBV DNA 每 半 年 HBeAg 和 CBC 在 进 行 任 何 治 疗 之 前, 检 测 HIV 毎 3 月 ALT 每 半 年 HBeAg, HBV DNA 和 CBC 在 进 行 任 何 治 疗 之 前, 检 测 HIV 毎 3 月 ALT 每 半 年 HBeAg 和 CBC 在 进 行 任 何 治 疗 之 前, 检 测 HIV 分 级 流 程 4 HBeAg 阴 性 的 免 疫 控 制 期 监 测 ( 治 疗 停 止 后 ) 资 源 可 及 级 别 检 测

18 WGO Global Guideline Hepatitis B 18 高 中 低 每 年 HBsAg 和 anti-hbeag 每 半 年 ALT, HBV DNA 和 CBC ( 如 果 2-3 年 稳 定, 可 适 当 延 长 监 测 间 隔 ) 每 年 HBsAg 每 半 年 ALT, HBV DNA 和 CBC ( 如 果 2-3 年 稳 定, 可 适 当 延 长 监 测 间 隔 ) 每 半 年 ALT 和 CBC ( 如 果 2-3 年 稳 定, 可 适 当 延 长 监 测 间 隔 ) 分 级 流 程 5 HBeAg 阴 性 再 活 动 期 监 测 ( 治 疗 停 止 后 ) 资 源 可 及 级 别 高 中 低 检 测 毎 3 月 ALT 和 HBV DNA 每 半 年 CBC 每 半 年 ALT 和 HBV DNA 每 半 年 CBC 每 半 年 ALT 每 半 年 CBC 分 级 流 程 6 免 疫 活 动 期 监 测,HBeAg 阳 性 ( 基 于 干 扰 素 的 治 疗 ) 资 源 可 及 级 别 高 中 低 检 测 每 月 ALT,CBC, 肌 酐, 胆 红 素 毎 3 月 HBeAg, HBV DNA 和 HBsAg 滴 度 * 治 疗 前 和 治 疗 后 : HBV DNA 和 HBsAg 每 月 ALT,CBC, 肌 酐, 胆 红 素 毎 3 月 HBsAg 滴 度 每 半 年 HBeAg, HBV DNA 治 疗 前 和 治 疗 后 : HBV DNA 和 HBsAg 每 月 ALT, CBC, 肌 酐, 胆 红 素 毎 3 月 HBsAg 滴 度,HBeAg 治 疗 前 和 治 疗 后 : HBV DNA 和 HBsAg 滴 度 * 第 12 周 HBsAg 滴 度 12 周 干 扰 素 停 止 原 则

19 WGO Global Guideline Hepatitis B 19 分 级 流 程 7 HBeAg 阳 性 的 免 疫 活 动 期 监 测 ( 使 用 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 治 疗 ) 资 源 可 及 级 别 高 中 低 检 测 第 3 月 和 第 6 月 ALT,CBC, 肌 酐, HBV DNA 此 后, 每 半 年 ALT, HBV DNA, CBC, 肌 酐 *, 磷 ** 如 有 肝 硬 化 : 毎 3 月 HBV DNA 直 至 检 测 为 阴 性 后 每 半 年 1 次 每 半 年 HBeAg 第 3 月 和 第 6 月 ALT,CBC, 肌 酐, HBV DNA 然 后 每 半 年 ALT,CBC,creatinine 每 年 HBV DNA,HBeAg 第 3 月 和 第 6 月 ALT,CBC, 肌 酐 每 半 年 ALT 和 肌 酐 每 年 HBeAg * 在 任 何 级 别 : 如 果 患 者 使 用 替 诺 福 韦, 需 依 据 肾 功 能 来 决 定 肌 酐 的 监 测 频 率 ** 只 有 使 用 替 诺 福 韦 的 患 者 才 需 要 监 测 磷 分 级 流 程 8 HBeAg 阴 性 的 再 活 动 期 监 测 ( 使 用 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 治 疗 ) 资 源 可 及 级 别 高 检 测 3 月 时 ALT 和 HBV DNA 此 后 每 半 年 CBC, 肌 酐 *, 磷 ** 每 年 ( 如 有 肝 硬 化 则 毎 3 月 监 测 ) 每 年 HBsAg 滴 度 中 低 3 月 时 ALT 和 HBV DNA 然 后 每 半 年 ALT,CBC, 肌 酐 * 每 年 HBV DNA 每 年 HBsAg 滴 度 毎 3 月 ALT,CBC 毎 半 年 肌 酐 * 每 年 HBsAg 滴 度 * 如 果 患 者 使 用 替 诺 福 韦, 需 依 据 肾 功 能 来 决 定 肌 酐 的 监 测 频 率 ** 只 有 使 用 替 诺 福 韦 的 患 者 才 需 要 监 测 磷

20 WGO Global Guideline Hepatitis B CHB 的 治 疗 已 批 准 的 药 物 表 格 6 已 批 准 治 疗 CHB 的 药 物 类 别 / 药 物 名 称 状 态 [40] 全 球 获 取 性 : 国 家 基 本 药 物 清 单 的 比 例 * 干 扰 素 (IFNs) 免 疫 调 节 剂 激 活 大 量 抗 病 毒, 抗 增 殖, 免 疫 刺 激 的 基 因 Interferon alfa-2b FDA 批 准 % Peginterferon alfa-2a FDA 批 准 % Peginterferon alfa-2b FDA 批 准 2011 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 (NAs) 抑 制 HBVDNA 聚 合 酶 从 而 阻 断 其 复 制 拉 米 夫 定 FDA 批 准 % 阿 德 福 韦 酯 FDA 批 准 % 恩 替 卡 韦 FDA 批 准 % 替 比 夫 定 FDA 批 准 % 替 诺 福 韦 FDA 批 准 % * 报 道 的 WHO 成 员 国 家 的 国 家 基 本 药 物 清 单 或 由 政 府 补 助 药 物 中 治 疗 乙 肝 的 药 物 比 例 [41]. 表 格 7 展 示 了 关 于 HBeAg 阳 性 和 阴 性 慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 完 成 PEG-IFN12 月 (48 周 ) 治 疗 及 12 月 (48 周 或 52 周 )NA 治 疗 后 6 个 月 的 主 要 研 究 的 治 疗 结 果 表 格 7 关 于 HBeAg 阴 性 和 阳 性 慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 治 疗 的 研 究 结 果 HBeAg 阴 性 CHB 的 治 疗 PEG-IFN 核 苷 类 似 物 核 苷 酸 类 似 物 PEG-IFN-2a PEG-IFN-2b 拉 米 夫 定 替 比 夫 定 恩 替 卡 韦 阿 德 福 韦 替 诺 福 韦 剂 量 * 180 μg 100 mg 600 mg 0.5 mg 10 mg 300 mg HBV DNA < IU/mL (%) ALT 正 常 化 (%) ** HBsAg 清 除 (%) HBeAg 阳 性 CHB 的 治 疗 剂 量 * 180 μg 100 μg 100 mg 600 mg 0.5 mg 10 mg 245 mg 抗 HBe 血 清 转 换 (%) HBV DNA < IU/mL (%)

21 WGO Global Guideline Hepatitis B 21 ALT 正 常 化 (%) ** PEG-IFN 核 苷 类 似 物 核 苷 酸 类 似 物 HBsAg 清 除 (%) ALT,alanine aminotransferase 谷 丙 转 氨 酶 ;HBV,hepatitis B virus 乙 型 肝 炎 病 毒 ; HBsAg, hepatitis B surface antigen 乙 型 肝 炎 病 毒 表 面 抗 原 ;PEG-IFN,peg-interferon 聚 乙 二 醇 干 扰 素 源 自 2012 EASL 指 南 [2]; 相 关 引 文 可 进 一 步 查 询 * PEG-IFN 的 给 药 方 式 : 经 皮 注 射 每 周 一 次 ; 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 : 每 天 口 服 片 剂 ** 不 同 的 临 床 试 验 关 于 ALT 正 常 化 有 不 同 的 定 义 ( 例 如, 恩 替 卡 韦 临 床 指 南 中,ALT 下 降 到 正 常 上 限 1.25 倍 ; 而 在 替 比 夫 定 临 床 试 验 中,ALT 下 降 到 正 常 上 限 1.3 倍 ) 关 于 CHB 治 疗 的 金 标 准, 详 见 2012 年 EASL 指 南 [2] ( 耐 药 如 果 存 在 无 应 答 或 病 毒 学 突 破, 定 义 为 HBV DNA 水 平 与 治 疗 过 程 中 最 低 值 相 比 增 加 1 log10 IU/mL 以 上 且 不 存 在 患 者 依 从 性 问 题, 则 需 换 用 或 加 用 另 一 种 耐 药 发 生 率 更 低 的 药 物, 如 替 诺 福 韦 或 者 恩 替 卡 韦 下 述 策 略 可 用 于 防 止 耐 药 的 出 现 一 线 治 疗, 选 择 一 种 高 效 的 和 / 或 低 耐 药 风 险 ( 高 基 因 屏 障 ) 的 抗 病 毒 药 物, 如 恩 替 卡 韦, 替 诺 福 韦 向 患 者 强 调 绝 对 的 治 疗 依 从 性 的 重 要 性 当 使 用 高 耐 药 风 险 的 药 物 时, 需 经 常 监 测 HBV DNA 水 平 ( 每 3-6 个 月 ) 并 且 当 有 病 毒 学 突 破 或 病 毒 抑 制 不 理 想 时 进 行 耐 药 检 测 ( 基 因 分 型 ), 从 而 在 临 床 后 果 发 生 前 明 确 耐 药 基 因 型 目 前 无 干 扰 素 耐 药 的 报 道, 但 部 分 患 者 可 存 在 无 应 答, 在 这 些 病 例 中 应 停 药 有 条 件 的, 可 进 行 HBsAg 滴 度 测 定 来 指 导 干 扰 素 的 治 疗 ( 见 下 ) HBeAg 阳 性 肝 炎 推 荐 :HBeAg 阳 性 患 者, 持 续 ALT 2 正 常 上 限, 且 HBV DNA 2000 IU/mL, 应 考 虑 治 疗 在 治 疗 前, 必 须 检 测 是 否 有 HIV 共 感 染, 因 为 所 有 已 获 批 的 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 都 有 抗 HIV 的 作 用, 如 果 单 药 治 疗 会 快 速 引 起 HIV 耐 药 在 丁 型 肝 炎 高 流 行 的 国 家 ( 罗 马 尼 亚, 摩 尔 达 维 亚, 前 苏 联 中 亚 共 和 国, 俄 罗 斯 ) 必 须 进 行 HDV 的 检 测 如 已 进 行 了 肝 脏 活 检, 对 于 中 度 至 重 度 炎 症 或 者 显 著 的 纤 维 化 ( F2) 患 者 开 始 治 疗 如 患 者 存 在 肝 硬 化, 并 且 HBV DNA 阳 性, 即 使 是 低 水 平 的 阳 性, 也 需 开 始 治 疗 无 论 ALT 正 常 与 否 任 何 已 获 批 的 治 疗 方 案 都 可 以 作 为 选 择, 当 然 需 通 过 评 估 有 效 性, 安 全 性 和 耐 药 基 因 屏 障 来 决 定 使 用 何 种 药 物 为 了 避 免 耐 药, 在 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 治 疗 中 优 先 选 择 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 为 了 避 免 突 然 停 药 这 样 危 险 的 事 件 发 生, 在 治 疗 前 需 确 保 患 者 有 稳 定 的 支 持 来 长 期 购 买 药 物 患 者 在 治 疗 期 间 需 接 受 每 3-6 个 月 一 次 规 律 的 监 测, 包 括 有 效 性, 安 全 性 和 耐 药 的 早 期 证 据 ( 对 于 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 ); 如 使 用 基 于 干 扰 素 的 治 疗, 则 需 缩 短 间 隔 时 间 理 想 状 态 下, 患 者 需 监 测 的 指 标 包 括 ALT,HBeAg, 抗 HBe 和 HBV DNA 但 是 在 有 些 国 家 由 于 检 测 本 身 不 可 获 得 或 者 价 格 过 高 而 无 法 满 足 要 求, 然 而 ALT 的 检 测 需 保 证 病 毒 学 突 破 : 在 持 续 的 治 疗 中, 病 毒 学 应 答 后 出 现 HBV DNA 升 高 > 1 log 的 最 低 值 ( 对

22 WGO Global Guideline Hepatitis B 22 于 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 而 言 ) 当 然, 在 评 估 是 否 有 耐 药 之 前, 需 充 分 了 解 患 者 的 依 从 性 在 依 从 性 良 好 的 患 者 中,HBV DNA 滴 度 的 持 续 升 高 说 明 了 耐 药 的 出 现 在 出 现 耐 药 的 患 者 中, 应 考 虑 使 用 无 交 叉 耐 药 谱 的 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 进 行 挽 救 治 疗 ( 拉 米 夫 定, 替 比 夫 定 和 恩 替 卡 韦 有 交 叉 耐 药 谱, 因 此, 更 倾 向 于 更 换 为 替 诺 福 韦, 而 在 替 诺 福 韦 不 可 得 时, 则 采 取 加 用 阿 德 福 韦 的 方 式 ) 在 HBeAg 阳 性 肝 炎 患 者 中, 口 服 药 物 需 持 续 至 HBeAg 发 生 血 清 转 化 后 至 少 12 个 月, 并 且 因 为 停 药 后 再 活 动 风 险 高, 推 荐 继 续 使 用 药 物 直 至 发 生 HBsAg 的 清 除 因 为 存 在 治 疗 停 止 后 突 然 加 重 的 风 险, 推 荐 在 停 止 口 服 药 物 后 紧 密 监 测 聚 乙 二 醇 干 扰 素 为 基 础 的 治 疗 方 案, 优 势 在 于 治 疗 疗 程 固 定 HBeAg 的 血 清 转 化 可 以 发 生 在 干 扰 素 治 疗 停 止 后 的 6 个 月 与 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 相 比, 干 扰 素 治 疗 后 的 HBeAg 清 除 及 血 清 转 换 似 乎 更 加 持 久 干 扰 素 对 基 因 A 型 病 毒 感 染 的 患 者 最 有 效, 而 对 于 基 因 D 和 C 型 效 果 最 差 如 果 HBsAg 滴 度 有 条 件 检 测, 可 用 于 指 导 干 扰 素 为 基 础 的 治 疗 如 果 在 治 疗 的 第 24 周, 患 者 HBsAg > 20,000 IU/mL, 建 议 无 论 何 种 HBV 基 因 型 均 停 用 干 扰 素 [42] 或 者, 在 第 12 周 仍 然 没 有 HBsAg 滴 度 的 下 降, 也 建 议 终 止 治 疗 这 种 终 止 规 则 提 高 了 聚 乙 二 醇 干 扰 素 治 疗 的 成 本 效 益 [43] HBeAg 阴 性 肝 炎 HBeAg 阴 性 CHB 代 表 了 慢 性 HBV 感 染 病 程 中 的 一 个 后 期 状 态 如 果 患 者 HBV DNA 20,000 IU/mL 且 血 清 ALT > 2 ULN, 建 议 考 虑 治 疗 ; 肝 穿 刺 或 者 其 他 纤 维 化 评 估 方 案 应 考 虑 在 以 下 患 者 中 执 行 : HBV DNA 20,000 IU/mL 且 血 清 ALT < 2 ULN HBV DNA 2000 IU/mL 和 / 或 血 清 ALT > ULN 如 果 肝 穿 刺 显 示 中 度 至 重 度 坏 死 性 炎 症 或 者 显 著 的 纤 维 化 ( F2) 患 者 则 推 荐 实 施 治 疗 任 何 存 在 肝 硬 化 且 HBV DNA 阳 性 的 患 者 都 应 接 受 治 疗 推 荐 治 疗 在 治 疗 前, 必 须 检 测 HIV, 因 为 所 有 已 上 市 的 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 都 有 抗 HIV 的 作 用, 如 果 单 用 会 快 速 引 起 HIV 耐 药 治 疗 方 案 包 括 普 通 干 扰 素, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α 或 者 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 干 扰 素 的 治 疗 应 避 免 用 于 肝 功 能 衰 竭 的 患 者 如 患 者 有 干 扰 素 使 用 的 禁 忌 证, 如 失 代 偿 性 肝 硬 化 或 者 自 身 免 疫 性 疾 病, 则 推 荐 使 用 口 服 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 干 扰 素 或 者 聚 乙 二 醇 干 扰 素 疗 程 为 1 年 如 果 在 治 疗 的 第 12 周,HBsAg 仍 未 下 降 且 HBV DNA 水 平 下 降 小 于 2 log, 考 虑 到 应 答 的 概 率 较 低 而 应 停 用 干 扰 素 [42,44] 关 于 口 服 抗 病 毒 治 疗, 更 推 荐 低 耐 药 率 的 药 物 如 恩 替 卡 韦 或 者 替 诺 福 韦, 尤 其 是 在 肝 硬 化 患 者 中 然 而, 某 些 地 区 由 于 经 济 条 件 限 制, 初 始 治 疗 可 选 择 拉 米 夫 定 ( 或 替 比 夫 定 ), 当 检 测 到 耐 药 或 在 治 疗 24 周 HBV DNA 持 续 2000 IU/mL, 需 早 期 加 用 阿 德 福 韦 或 更 换 为 替 诺 福 韦 HBeAg 阴 性 CHB 抗 病 毒 的 最 佳 疗 程 并 不 清 楚, 但 是 推 荐 长 疗 程, 可 能 需 要 终 生 或 者 HBsAg 的 清 除 为 了 评 估 治 疗 的 应 答 和 早 期 发 现 耐 药, 推 荐 每 3-6 月 进 行 生 化 和 HBV DNA 的 检 测 当 发 生 耐 药 时, 应 加 用 无 重 叠 耐 药 谱 的 药 物 ( 当 拉 米 夫 定 耐 药 时 加 用 阿 德 福 韦 ) 如 果 ALT 升 高 而 HBV DNA 水 平 低 (< 2000 IU/mL), 需 排 除 其 他 引 起 炎 症 的 原 因 ( 脂 肪 肝, 药 物, 合 并 HDV 或 HCV 感 染 ) HDV 抑 制 HBV 的 复 制, 因 此 合 并 HDV 感 染 的 患 者 常 常 为 HBeAg 阴 性,HBV DNA 水 平 较 低 甚 至 检 测 不 到 而 ALT 水 平 持 续 增 高, 并 常 有 进 展 期 纤 维 化 / 肝 硬 化 的 证 据

23 WGO Global Guideline Hepatitis B 合 并 感 染 丁 型 肝 炎 病 毒 丁 型 肝 炎 病 毒 是 一 种 缺 陷 病 毒, 拥 有 一 个 环 形 RNA 基 因 组 和 单 个 结 构 蛋 白, 也 就 是 肝 炎 δ 抗 原 丁 肝 病 毒 需 要 HBV 表 面 抗 原 作 为 其 δ 抗 原 的 包 膜 此 种 HBV 的 辅 助 功 能 是 HDV 装 配 和 传 播 所 必 需 的 全 球 人 口 中 近 5% 为 HBV 感 染 者, 而 这 些 HBV 慢 性 感 染 的 患 者 中 大 概 5% 同 时 有 HDV 的 感 染 然 而, 在 一 些 发 展 中 国 家 的 流 行 地 区 感 染 率 更 高 ( 非 洲 之 角, 东 欧, 亚 马 逊 盆 地 ) HDV 可 与 HBV 同 时 感 染 或 在 慢 性 HBV 感 染 患 者 中 重 叠 感 染 合 并 感 染 的 患 者 只 有 2% 发 展 为 慢 性, 但 更 容 易 发 生 暴 发 性 急 性 感 染, 而 重 叠 感 染 导 致 了 超 过 80% 的 病 例 疾 病 进 展 或 发 生 肝 硬 化 与 单 纯 慢 性 HBV 感 染 相 比, 患 者 发 生 肝 硬 化 的 年 龄 更 小 推 荐 实 行 全 球 HBV 疫 苗 接 种 以 预 防 社 区 中 HDV 感 染, 从 而 减 少 其 患 病 率 对 于 HBsAg 阳 性 患 者, 需 评 估 并 排 除 HDV 感 染, 尤 其 当 HBV 病 毒 复 制 较 少 或 没 有 ( 低 HBV DNA) 而 存 在 肝 炎 表 现 时, 或 者 患 者 来 自 于 一 个 HDV 流 行 区 域, 或 患 者 是 通 过 静 脉 毒 品 注 射 感 染 HBV 可 以 通 过 多 聚 酶 链 式 反 应 (PCR) 来 检 测 血 清 中 HDV RNA 直 接 诊 断, 或 者 检 测 抗 丁 型 肝 炎 抗 原 的 IgG 和 IgM 抗 体 (anti-hdv) 来 间 接 诊 断 HDV 感 染 慢 性 丁 型 肝 炎 应 该 使 用 干 扰 素 ( 最 好 是 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ) 治 疗 至 少 12 个 月, 但 治 疗 效 果 不 甚 理 想 有 HBV 活 跃 复 制 的 患 者, 尽 管 有 合 并 HDV 感 染, 可 以 从 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 联 合 聚 乙 二 醇 干 扰 素 治 疗 中 获 益 HBV HCV 乙 型 肝 炎 病 毒 和 丙 型 肝 炎 病 毒 可 同 时 感 染, 因 两 者 有 相 似 的 危 险 因 素 和 一 些 共 同 的 传 播 途 径 在 两 种 病 毒 高 流 行 的 区 域 以 及 因 静 脉 注 射 毒 品 途 径 感 染 的 个 体 中 合 并 感 染 最 常 见, 因 为 与 HBV 不 同,HCV 不 容 易 通 过 性 行 为 或 垂 直 传 播 同 样 的 原 因, 在 高 风 险 的 人 群 中, 可 观 察 到 HBV 和 HCV 合 并 感 染, 甚 至 HBV,HCV 和 HIV 的 三 重 感 染, 以 及 潜 在 四 重 感 染 ( 加 上 HDV) 干 扰 素 ( 包 括 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ) 是 治 疗 HBV 和 HCV 的 成 熟 药 物, 也 成 为 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 选 择 ( 无 HIV 感 染 ) 当 HCV 为 主 要 感 染 时 (HCV RNA 可 测, 而 HBV DNA 很 低 或 不 可 测 ), 针 对 HCV 的 治 疗 ( 进 展 很 快 ) 将 作 为 优 先 如 果 为 了 同 时 控 制 HBV, 基 于 干 扰 素 的 治 疗 方 案 将 优 先 考 虑, 但 这 样 的 方 案 至 今 没 有 足 够 的 资 料 针 对 HCV 的 新 型 无 干 扰 素 方 案 十 分 有 效, 应 成 为 HBV/HCV 合 并 感 染 患 者 的 治 疗 选 择 此 人 群 的 最 佳 方 案 仍 在 评 估 中 当 HBV 为 主 要 感 染 时 (HBV DNA 水 平 高 ), 丙 型 肝 炎 病 毒 常 常 已 被 清 除 (HCV RNA 不 可 测 ) 在 这 样 的 病 例 中, 关 于 HBV 的 治 疗 方 案 的 选 择 不 应 受 既 往 HCV 感 染 的 影 响 在 治 疗 中 及 治 疗 后, 有 必 要 规 律 随 访 ALT,HCV RNA 和 HBV DNA, 因 为 抗 病 毒 治 疗 抑 制 优 势 病 毒 后 可 能 导 致 原 先 非 优 势 病 毒 的 再 活 动 HBV HIV 估 计 全 球 有 三 千 六 百 万 人 受 HIV 感 染 因 HIV 与 HBV 存 在 共 同 的 传 播 途 径, 也 就 是 静 脉 垂 直 性 行 为 等 方 式, 因 此 可 存 在 合 并 HBV 的 慢 性 感 染 与 背 景 人 群 相 比,HIV 感 染 人 群 中 CHB 患 病 率 可 高 至 10 倍 及 以 上 在 西 欧 及 美 国,HIV 感 染 人 群 有 5%-10% 同 时 有 慢 性 HBV 感 染 [45]

24 WGO Global Guideline Hepatitis B 24 与 单 纯 CHB 患 者 相 比, 合 并 感 染 HIV 的 患 者 更 快 速 发 展 为 肝 硬 化, 终 末 期 肝 病 和 / 或 肝 细 胞 肝 癌 [46] 由 于 缺 乏 对 照 的 临 床 试 验, 并 且 一 些 药 物 的 双 重 作 用 使 得 CHB 患 者 合 并 HIV 的 管 理 治 疗 复 杂 化 治 疗 方 案 取 决 于 HBV 和 HIV 两 者 的 临 床 状 态 很 多 已 获 批 的 具 有 抗 HBV 活 性 的 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 同 时 能 抑 制 HIV, 因 此 应 避 免 单 药 应 用 任 何 已 上 市 的 HBV 口 服 药 物 进 行 治 疗, 因 为 这 样 会 快 速 导 致 HIV 耐 药 或 者 可 能 的 HBV 耐 药 当 有 治 疗 指 征 时, 优 先 选 择 基 于 替 诺 福 韦, 并 联 用 其 他 高 效 抗 HIV 药 物 的 方 案 因 此, 在 抗 病 毒 治 疗 开 始 前, 所 有 患 者 均 应 检 测 HIV 的 合 并 感 染 抗 HBV 治 疗 的 主 要 目 标 是 中 止 或 延 缓 肝 脏 疾 病 的 进 展, 从 而 预 防 肝 硬 化 及 肝 细 胞 肝 癌 的 发 生 HBV 复 制 的 持 续 抑 制 可 获 得 组 织 学 改 善, 转 氨 酶 的 显 著 下 降 或 正 常, 并 且 能 预 防 进 展 为 肝 硬 化 和 终 末 期 肝 病 持 续 的 病 毒 控 制 需 要 长 期 的 维 持 治 疗 特 别 是 治 疗 中 止 可 能 与 HBV 再 活 动 和 ALT 升 高 相 关 长 期 治 疗 的 弊 端 在 于 存 在 HBV 耐 药 的 风 险 为 了 减 少 耐 药, 大 多 数 合 并 感 染 的 患 者 需 联 合 治 疗 4.4 妊 娠 以 下 的 推 荐 也 基 于 2012 年 的 EASL 指 南 [2]: 所 有 孕 妇 都 应 筛 查 HBsAg 在 HBV 治 疗 开 始 前, 应 关 于 妊 娠 期 对 胎 儿 的 风 险 及 患 者 家 庭 的 计 划 进 行 讨 论 干 扰 素 ( 包 括 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ) 在 妊 娠 期 间 是 禁 止 使 用 的 替 诺 福 韦 耐 药 率 比 替 比 夫 定 低, 并 且 在 妊 娠 HBV 阳 性 的 妇 女 中 有 更 多 安 全 数 据 ( 两 者 均 为 妊 娠 分 级 B 级 : 动 物 研 究 无 风 险, 但 人 类 中 不 明 确 )[47] 来 自 HIV 阳 性 孕 妇 的 数 据 提 示 拉 米 夫 定, 恩 曲 他 滨 和 替 诺 福 韦 的 使 用 都 是 安 全 的 [48,49] 围 产 期 HBV 的 传 染 主 要 发 生 在 分 娩 时, 其 预 防 的 重 点 在 被 动 ( 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白, HBIg) 和 主 动 (HBV 疫 苗 接 种 ) 免 疫, 两 者 均 应 在 出 生 后 12 小 时 内 使 用 在 一 项 关 于 对 新 生 儿 注 射 HBIg 来 预 防 母 婴 传 播 (mother-to-child transmission,mtct) 的 荟 萃 分 析,HBIg 和 HBV 血 浆 来 源 疫 苗 共 同 使 用 与 单 用 血 浆 疫 苗 相 比 将 传 染 率 从 20% 下 降 到 10%(RR 0.49; 95% CI, 0.32 to 0.74) 使 用 HBIg 和 重 组 HBV 疫 苗, 使 得 传 染 率 从 30.8% 下 降 到 18.9%(RR 0.61; 95% CI, 0.41 to 0.92)[50] 尽 管 有 合 适 的 疫 苗 接 种, 如 果 母 体 HBV DNA 滴 度 较 高 ( 血 清 HBV DNA> IU/mL, 并 且 几 乎 为 HBeAg 阳 性 ), 母 婴 传 播 的 机 率 仍 然 较 高 因 此, 除 了 被 动 和 主 动 的 疫 苗 接 种, 也 应 考 虑 在 妊 娠 的 后 3 月 给 予 拉 米 夫 定, 替 比 夫 定 或 者 替 诺 福 韦 行 抗 病 毒 治 疗 在 一 项 随 机 对 照 临 床 试 验 (RCT) 的 荟 萃 分 析 中, 妊 娠 后 期 给 予 拉 米 夫 定 与 安 慰 剂 相 比 将 HBV 的 传 染 率 从 25.4% 下 降 到 12% 而 与 接 受 HBIg 的 患 者 对 比, 拉 米 夫 定 使 传 染 率 从 20.4% 下 降 到 6.3% [51] 在 一 项 妊 娠 期 替 比 夫 定 治 疗 的 荟 萃 分 析 中, 得 出 的 结 果 与 拉 米 夫 定 的 相 似, 但 此 分 析 只 包 含 两 项 RCT 和 3 项 非 RCT[52] 如 果 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 只 是 为 了 预 防 围 生 期 的 传 染, 可 在 产 后 3 个 月 终 止 使 用 HBV 感 染 的 妇 女 需 在 产 后 紧 密 监 测, 因 为 存 在 突 然 发 作 的 可 能 [53] 5 乙 肝 疫 苗 全 球 新 生 儿 疫 苗 接 种 计 划 是 有 效 控 制 HBV 感 染 的 关 节 步 骤 HBV 疫 苗 接 种 已 被 证 实 有 极 高 的 成 本 效 益 疫 苗 接 种 能 预 防 HBV 的 感 染, 从 而 减 少 慢 性 肝 炎, 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 的 发

25 WGO Global Guideline Hepatitis B 25 生, 并 能 通 过 限 制 易 感 人 群 来 减 少 传 播 5.1 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 主 动 免 疫 HBsAg 是 作 为 乙 型 肝 炎 病 毒 疫 苗 的 抗 原 它 通 过 重 组 DNA 技 术 改 造 酵 母 菌 而 生 产 获 得 乙 肝 疫 苗 可 作 为 单 一 药 品 或 与 其 他 疫 苗 联 合 存 在 5.2 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 的 被 动 免 疫 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 (HBIg) 由 高 抗 HBs 浓 度 的 个 体 血 浆 中 提 取 得 来 HBIg 的 标 准 剂 量 在 成 人 中 均 为 0.06mL/kg 或 者 婴 儿 中 为 200IU 应 用 标 准 剂 量, 可 提 供 暂 时 性 的 针 对 HBV 感 染 的 保 护 ( 大 约 3-6 个 月 ) HBIg 通 过 肌 肉 注 射 给 药, 优 选 三 角 肌 或 臀 肌 如 果 和 乙 肝 疫 苗 一 起 给 予, 需 选 择 不 同 的 注 射 部 位 5.3 暴 露 前 预 防 为 了 消 除 HBV 的 传 染, 一 个 综 合 对 策 是 进 行 暴 露 前 疫 苗 接 种 计 划 包 括 : 全 球 所 有 婴 儿 在 出 生 时 接 受 疫 苗 接 种, 尤 其 当 母 亲 乙 肝 表 面 抗 原 阳 性 时 当 母 亲 HBsAg 状 态 不 详 时, 其 子 女 进 行 暴 露 后 免 疫 预 防 对 所 有 未 接 种 的 儿 童 和 青 少 年 进 行 补 救 疫 苗 接 种 对 未 接 种 的 成 人, 当 暴 露 有 HBV 感 染 风 险 时, 进 行 疫 苗 接 种 ( 然 而, 典 型 的 高 风 险 个 人 常 常 不 寻 求 医 疗 保 健 或 者 告 知 医 疗 保 健 部 门 因 此 需 要 全 球 婴 儿 疫 苗 接 种 ) 对 存 在 更 大 严 重 感 染 风 险 的 个 体 进 行 疫 苗 接 种, 如 慢 性 肝 脏 疾 病 的 患 者 5.4 疫 苗 接 种 计 划 根 据 流 行 率, 传 播 途 径 和 病 毒 学 因 素 的 综 合 分 析 提 示 疫 苗 接 种 的 策 略 接 种 风 险 人 群, 婴 儿 和 青 少 年 成 人 疫 苗 接 种 通 过 三 角 肌 ( 而 非 臀 肌 ) 的 肌 肉 注 射, 在 新 生 儿 中 注 射 部 位 为 大 腿 前 外 侧 研 究 表 明 在 高 中 流 行 率 的 国 家, 全 面 新 生 儿 接 种 疫 苗 是 符 合 成 本 效 益 的 欧 洲, 北 美 等 发 病 率 很 低 的 地 区 执 行 常 规 的 婴 儿 疫 苗 接 种, 或 者 针 对 母 亲 筛 查 乙 肝 表 面 抗 原 阳 性 的 新 生 儿 接 种 在 某 些 国 家, 推 荐 常 规 青 少 年 10 岁 时 进 行 疫 苗 接 种, 以 及 存 在 风 险 的 成 年 人 ( 很 难 确 定 或 者 接 触 那 些 存 在 风 险 的 人 群 ) 进 行 补 救 接 种, 但 这 种 措 施 对 慢 性 化 的 机 率 影 响 并 不 大 疫 苗 推 荐 : 基 础 疫 苗 接 种, 包 括 3 次 或 以 上 的 乙 肝 疫 苗 肌 肉 注 射, 分 别 在 0,1,6 月 在 40 岁 及 以 下 的 人 群 中, 首 次 注 射 后 可 有 30%-55% 的 阳 性 抗 体 反 应, 第 二 剂 后 升 至 75%, 第 三 剂 后 大 于 90% 反 应 率 随 着 接 种 人 群 年 龄 的 增 长 而 下 降 ( 如 大 于 40 岁 的 人 群 中 反 应 率 小 于 90%, 而 在 60 岁 以 上 者 为 75%) 其 他 可 推 荐 的 疫 苗 接 种 计 划 ( 如 0,1,4 月 或 者 0,2,4 月 或 者 0,1,2 月 ) 能 够 产 生 剂 量 依 赖 的 保 护 率, 且 最 终 保 护 率 与 常 规 的 0,1,6 月 方 案 相 似, 并 且 在 新 生 儿 中 可 行 性 更 高 成 人 暴 露 后 采 取 加 速 疫 苗 接 种 计 划 常 可 保 证 疫 苗 接 种 完 成 的 依 从 性 HBsAg 阳 性 母 亲 的 孩 子 应 在 出 生 后 12 小 时 内 接 受 第 一 剂 疫 苗 注 射 宿 主 因 素 ( 如 吸 烟 肥 胖 肝 硬 化 遗 传 因 素 免 疫 抑 制 肾 功 能 衰 竭 等 ) 可 导 致 疫 苗 反 应 的 减 弱 如 个 体 在 基 础 疫 苗 接 种 计 划 完 成 后 未 产 生 足 量 抗 -HBs(< 10 miu/ml), 应 该 接 受 重 复 三 剂 疫 苗 (0,1,2 月 ) 这 将 使 44%-100% 个 体 达 到 保 护 级 抗 体 水 平 如 个 体 在 接 受 再 次 接 种 后 仍 未 能 产 生 保 护 级 抗 体 水 平, 应 考 虑 采 用 标 准 剂 量 的 双 倍 进 行 重 复 疫 苗 接 种

26 WGO Global Guideline Hepatitis B 26 (0,1,2 月, 以 及 6 月 的 加 强 剂 量 ) 对 于 年 龄 18 岁 且 不 生 活 在 甲 型 肝 炎 流 行 地 区 的 人 群, 可 使 用 甲 肝 - 乙 肝 联 合 疫 苗 (Twinrix) 5.5 暴 露 后 预 防 对 于 有 近 期 暴 露 ( 静 脉 或 性 行 为 ) 于 血 液 或 体 液 的 个 人, 如 果 条 件 允 许, 需 要 进 行 及 时 的 暴 露 后 预 防 在 接 种 疫 苗 前 需 要 评 估 感 染 源 的 HBsAg 状 态 和 暴 露 者 的 anti-hbs 状 态 在 HBV 高 度 流 行 的 国 家, 需 检 测 暴 露 者 的 HBsAg 水 平 既 往 无 疫 苗 接 种 史 者 需 要 在 暴 露 后 及 早 接 受 HBIg 和 乙 肝 疫 苗 ( 最 好 在 24 小 时 内 ) 与 HBIg 同 时 接 种 时, 乙 肝 疫 苗 必 须 注 射 于 另 一 部 位 再 次 说 明, 乙 肝 疫 苗 接 种 需 在 第 0,1,6 月 或 者 0,1,2 月 完 成 正 在 接 种 过 程 中 的 被 暴 露 者 ( 还 没 有 完 成 整 个 疫 苗 接 种 过 程 ) 应 该 接 受 适 当 剂 量 的 HBIg, 同 时 建 议 其 完 成 整 个 乙 肝 疫 苗 接 种 方 案 疫 苗 反 应 阳 性 者 可 维 持 具 有 保 护 级 的 抗 HBs 水 平 一 段 时 间 ( 个 体 间 存 在 差 异 ) 对 乙 肝 疫 苗 有 反 应 的 个 体 可 以 被 保 护 至 少 20 年 ( 可 能 会 终 生 ), 即 使 被 接 种 者 在 近 期 感 染 时 没 有 检 测 到 抗 -HBs 如 果 有 疫 苗 反 应 的 人 群 出 现 抗 -HBs 水 平 的 减 低, 可 出 现 无 症 状 的 急 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染, 但 这 通 常 是 自 限 性 的 已 认 识 到 一 些 疫 苗 接 种 者 存 在 隐 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染, 但 其 临 床 意 义 仍 不 明 了 [54] 所 以, 免 疫 功 能 正 常 的 人 群, 如 其 对 乙 肝 疫 苗 反 应 后 抗 -HBs 浓 度 10 miu/ml, 在 HBV 暴 露 后 不 需 要 额 外 进 行 被 动 或 主 动 免 疫 而 且, 他 们 不 需 要 进 一 步 定 期 监 测 anti-hbs 浓 度 然 而, 如 果 先 前 的 抗 HBs 浓 度 未 知 ( 非 常 规 检 测 ) 或 者 < 10 miu/ml, 那 么 需 要 使 用 HBIg 和 乙 肝 疫 苗 如 果 被 暴 露 者 为 无 反 应 者, 需 要 给 予 加 倍 剂 量 的 HBIg( 间 隔 1 月 ) 对 于 免 疫 功 能 正 常 的 人 群, 无 论 是 在 婴 儿 期, 青 少 年 期 或 成 人 期 接 种 疫 苗, 都 不 推 荐 使 用 加 强 剂 量 同 样 的, 在 任 何 年 龄 的 人 群 中 都 不 推 荐 血 清 检 测 抗 体 浓 度, 除 非 是 个 体 存 在 高 感 染 风 险 如 与 感 染 患 者 存 在 家 庭 接 触 或 卫 生 保 健 工 作 者, 当 anti-hbs 水 平 < 10 miu/ml 时 需 要 使 用 加 强 剂 量 对 一 些 有 确 切 且 持 续 存 在 HBV 感 染 风 险 的 个 人 ( 如, 当 性 伴 侣 是 HBsAg 阳 性 或 医 护 人 员 时 ), 推 荐 加 强 剂 量 是 谨 慎 的 做 法 5.6 怀 孕 和 乙 肝 疫 苗 接 种 孕 妇 接 种 乙 肝 病 毒 疫 苗 不 会 对 胎 儿 有 致 畸 或 其 他 风 险 怀 孕 妇 女 或 哺 乳 妇 女 无 使 用 乙 肝 疫 苗 或 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 的 禁 忌 6 附 录 6.1 缩 写 AASLD American Association for the Study of Liver Diseases 美 国 肝 脏 病 研 究 协 会 AFP Alpha fetoprotein 甲 胎 蛋 白 ALT Alanine aminotransferase 谷 丙 转 氨 酶 AST Aspartate aminotransferase 谷 草 转 氨 酶 APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver 亚 太 肝 病 学 会 BCP Basal core promoter 基 本 核 心 启 动 子

27 WGO Global Guideline Hepatitis B 27 CBC CHB CI EASL FDA Complete blood count 全 血 细 胞 计 数 Chronic hepatitis B 慢 性 乙 型 肝 炎 Confidence interval(s) 置 信 区 间 European Association for the Study of the Liver 欧 洲 肝 病 学 会 Food and Drug Administration (United States) 美 国 食 品 药 品 管 理 局 HBc Hepatitis B core (antigen) 乙 型 肝 炎 核 心 ( 抗 原 ) HBeAg HBIg HBsAg HBV HCC HCV HDV HIV IFN IgG IgM INR IU/mL LLD MTCT NA NAFLD NASH NICE NSAID PCR PEG-IFN RCT RR SCS ULN WGO WHO Hepatitis B extracellular antigen 乙 型 肝 炎 细 胞 外 抗 原 Hepatitis B immunoglobulin 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 Hepatitis B surface antigen 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 Hepatitis B virus 乙 型 肝 炎 病 毒 Hepatocellular carcinoma 肝 细 胞 癌 Hepatitis C virus 丙 型 肝 炎 病 毒 Hepatitis D virus 丁 型 肝 炎 病 毒 Human immunodeficiency virus 人 免 疫 缺 乏 病 毒 Interferon 干 扰 素 Immunoglobulin G 免 疫 球 蛋 白 G Immunoglobulin M 免 疫 球 蛋 白 M International normalized ratio 国 际 标 准 化 比 值 International units per milliliter 国 际 单 位 每 毫 升 (WHO 推 荐 HBV DNA 滴 度 标 准 ) Lower limit of detection 低 于 检 测 限 Mother-to-child transmission 母 婴 传 播 Nucleoside analogue 核 苷 类 似 物 Nonalcoholic fatty liver disease 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 Nonalcoholic steatohepatitis 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 National Institute for Care and Health Excellence 国 家 护 理 与 健 康 研 究 所 Nonsteroidal anti-inflammatory drug 非 甾 体 类 抗 炎 药 Polymerase chain reaction 聚 合 酶 链 式 反 应 Peginterferon 聚 乙 二 醇 干 扰 素 Randomized controlled trial 随 机 对 照 试 验 Relative risk 相 对 危 险 度 Systemic corticosteroids 系 统 性 皮 质 类 激 素 Upper limit of normal 正 常 上 限 World Gastroenterology Organisation 世 界 胃 肠 病 组 织 World Health Organization 世 界 卫 生 组 织 对 于 常 用 术 语 的 定 义, 可 以 参 照 2012 APASL 指 南 的 533 页 [4].

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