學術專論 慢性B 型肝炎抗病毒藥物治療的概述慢性 B 型肝炎抗病毒藥物治療的概述 學術專論 中國醫藥大學附屬醫院台北分院胃腸肝膽科譚健民 前言 B 型肝炎病毒感染是全球性的公共衛生議題, 目前全球大約有 20 億人曾經感染過 B 型肝炎病毒, 其中約有 3.5 億人處於慢性 B 型肝炎病毒感染狀態 1 ; 而眾所周知, 由流行病學的探討, 顯示 B 型肝炎病毒的慢性感染及其持續複製狀態, 是導致慢性 B 型肝炎進一步衍生肝硬化以及肝細胞癌的最主要原因 ; 因此, 抗病毒藥物治療對慢性 B 型肝炎罹患者而言是很重要的措施 由於 B 型肝炎病毒持續生存的主要原因是其共價閉合環狀 (covalently closed circular DNA, cccdna) 不易被藥物所清除, 故目前慢性 B 型肝炎抗病毒藥物治療的最大終極目標, 僅止於長期抑制 B 型肝炎病毒本身的複製階段而已 1,2 近 2 0 餘年來, 由於有干擾素及核苷類藥物兩大抗 B 型肝炎病毒藥物陸續上市, 使得 B 型肝炎帶原者治療有了長足的進步 近年來, 2 0 0 8 年亞太肝臟研究學會 ( A s i a Pacific Association for the Study of the Liver, APASL) 2009 年歐洲肝臟研究學會 (European Association for the Study of the Liver, EASL) 及 2 0 1 0 年美國肝病研究學會 ( A m e r i c a n Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 更陸續更新各自的慢性 B 型肝炎防治指引 2 本文則掌握各相關指引的要點及其精髓, 來闡述慢性 B 型肝炎治療的思考途徑 慢性 B 型肝炎的自然病史以往, 臨床醫師以 HBeAg 陰陽與否以及陰轉的發生, 來劃分 B 型肝炎病情的發展與過程, 但自從學者認定 B 型肝炎感染與免疫反應有關, 而將其病程主要劃分為以下三個階段 3-5 : 第一階段為免疫耐受期 (immune tolerant phase) B 型肝炎帶原者的免疫系統對 B 型肝炎病毒辨識不清, 因而不會對病毒有免疫清除舉動 ; 而在此階段的罹患者本身病毒複製較為旺盛, 但肝臟病理組織切片卻未呈現炎症反應, 或僅存有輕微炎症變化而已, 此時血清轉氨酶大多在正常範圍以內, 其中嬰幼兒及青少年帶原者多處於此類病況 個體處於非活動性 HBsAg 帶原狀態時, 雖然其肝臟炎症壞死反應很輕微, 肝硬化及肝癌發生率也較低, 因而大多數都是所謂的健康 HBsAg 帶原不需要刻意以藥物治療 但臨床上, 對處於任何病況的 B 型肝炎帶原者而言, 都應定期監測肝細胞癌的存在與否, 其中包括有肝功能檢查 ( 每 1-3 個月 ) 血清甲型胎兒蛋白以及肝臟超音波描檢查 ( 每 4-6 個月 ) 第二階段為免疫廓清期 (immune clearance phase), 亦即病毒清除期 在此階段的 B 型肝炎帶原者的免疫系統逐漸成熟, 對 B 型肝炎病毒的辨識能力亦逐漸增強, 個體開始對病毒引發免疫清除作用的進行 ; 一旦個體免疫功能處於正常時, 受感染肝細胞被免疫細胞遭受攻擊而破壞, 在臨床上則或許會呈現肝功能惡化現象, 成年帶原者多屬於此類病況, 而大部分罹患者在此階段亦會有徹底清除 B 型肝炎病毒而得以痊癒的機會 ; 但一旦當個體免疫功能不足, 或有免疫反應不當情況如不完全免疫耐受 自體免疫反應產生或 B 型肝炎病毒基因發生突變以逃避免疫清除等情況之下, 病毒未能被徹底清除, 則肝細胞持續受到損害, 亦可因而步入慢性肝炎階段, 此時因肝臟炎症活動持 2012 年第 56 卷第 8 期台北市醫師公會會刊 37
術專論 慢性B 型肝炎抗病毒藥物治療的概述HBV DNA 2 10 3 IU/mL(10 4 copies/ml) 者 學續存在, 而使血清轉氨酶呈現高幅度波動, 少數個案則或許會併發猛爆性肝炎, 此時若病毒又處於強烈複製之下, 則更易衍生肝纖維化甚至併發肝硬化 第三階段稱為不活動殘餘期 ( re s i d u a l phase), 也稱免疫控制期 此階段帶原者對病毒發生持續免疫反應作用, 其對病毒持續清除, 因此罹患者的 B 型肝炎病毒載量較低, 甚至在檢測不到範圍以下, 此時罹患者的肝臟炎症反應程度較輕, 而血清轉氨酶大多數仍處於正常範圍以內 3 B 型肝炎治療抗病毒藥物治療時機的適應症對慢性 B 型肝炎帶原者而言, 只有在清除或長期抑制 B 型肝炎病毒複製之下, 才能遏止慢性 B 型肝炎的急性惡化及其併發症的衍生 6 ; 但嚴格掌握抗病毒藥物治療的時機是很重要的, 如此才能得到更好的病毒學反應 基本上, 唯有在病毒處於複製活躍中的免疫廓清期, 同時其血清轉氨酶在正常值上限 (upper limit of normal, ULN) 兩倍以上時, 才考慮進行抗病毒藥物治療, 方能達到較好的療效 ; 而在不同時機來合理使用抗病毒藥物治療, 對 B 型肝炎病情的控制是十分重要的 7 基本上, 慢性 B 型肝炎防治的目標是希望能經由抗病毒藥物的服用, 以達到最佳長期抑制 B 型肝炎病毒的複製, 並進一步減輕肝細胞炎症壞死以及肝纖維化的進行, 因而進一步延緩及減少罹患者本身衍生肝功能失償 肝硬化甚至肝癌等併發症, 而達到改善生活品質及延長罹患者存活期為目的 因此, 在臨床治療上希望能達成病毒學 組織學甚至臨床上的終點目標 理論上,B 型肝炎病毒載量與疾病進展有明顯因果關係, 因此希望由抗 B 型肝炎病毒藥物的治療能夠有效清除病毒, 並使所有處於 B 型肝炎病毒活動複製狀態的罹患者, 在給與抗病毒藥物治療後, 能避免肝硬化及肝癌的衍生 反之, 並非所有高病毒載量的 B 型肝炎者罹患者, 均會發展成肝硬化或肝癌 ; 而抗病毒藥物治療也不是對所有罹患者都能發揮持續作用的效果, 因此如何審慎選擇治療對象及其適應症, 以達到滿意治療的目的也是很重要的 現有的抗病毒藥物只能有效抑制 B 型肝炎病毒複製, 不能徹底清除 B 型肝炎病毒 理論上, 處於免疫耐受期個體的體內 B 型肝炎病毒複製雖然活躍, 但無明顯肝臟炎症壞死或很輕微的病理變化 ; 而根據流行病學探討, 在免疫耐受期的罹患者不需要接受抗 B 型肝炎病毒藥物治療, 再者在此階段其對現有抗病毒藥物的反應亦不佳 ( 因 HBeAg 血清學轉換率低 ), 因此對此類病患僅須密切觀察, 以等待下次治療時機 8 在免疫廓清期時, 病毒及個體免疫系統的相互作用, 其 HBV DNA 載量較高, 並同時丙氨酸轉氨酶 (ALT) 有明顯異常者, 會導致慢性 B 型肝炎持續進展, 因而是選擇急需接受治療的重要時機 同時, 免疫清除反應又可進一步加強抗病毒藥物治療以取得持續作用的條件基礎, 更是抗病毒藥物治療的最佳時機 現今台灣地區國健局所制定的抗 B 型肝炎病毒藥物治療的適應證為 ALT 2 倍正常值上限 (upper limit of normal),hbeag 陽性其 HBV DNA 2 10 4 IU/mL(10 5 copies/ml) 者, 或 HBeAg 陰性其 38 2012 年第 56 卷第 8 期台北市醫師公會會刊
學術專論 慢性B 型肝炎抗病毒藥物治療的概述表 1 B 型肝炎抗病毒藥物治療的適應症 10,11 主要是因為此類罹患者較易發展為肝硬化或肝 癌, 有明顯肝臟炎症壞死證據者, 對抗病毒藥 物治療反應更好, 尤其 HBeAg 的血清轉換率較 高 病況 B 型肝炎帶原者所處病期治療適應症說明 第一類病況 HBsAg(+) 已發生肝代償不全者 第二類病況 第三類病況 第四類病況 另一情況是有些罹患者長期 HBV DNA 陽性, 但 ALT 正常或波動於 1-2 倍 ULN, 但 這些罹患者在接受肝切片組織病理學檢查 後, 在肝組織學上顯示 Knodell 炎症活動指 數 (HAI) 4, 或炎症壞死 G2 或纖維化程度 S2 者 ; 此類罹患者中有 1/3-1/2 存有中等程度 以上的肝纖維化及炎症壞死現象, 特別是年齡 超過 40 歲 有肝癌家族史的男性罹患者以及 40 歲之後才發生 HBeAg 血清轉換的罹患者, 其衍 生肝硬化或肝細胞癌的可能性更大 因此, 即 應對其進行抗病毒藥物治療 不活動殘餘期罹患者一般則不需要接受抗 病毒藥物治療, 尤其本身僅是一個非活動性 B 型肝炎帶原者 ; 反之, 有部分終末期肝病罹患 者仍有某些程度的病毒複製, 也應及時進行抗 病毒藥物治療 9 H B s A g ( + ) 超過 6 個月及 HBeAg(+) 超過 3 個月者 H B s A g ( + ) 超過 6 個月及 HBeAg(+) 超過 3 個月者 H B s A g ( + ) 超過 6 個月及 HBeAg(-) 超過 3 個月者 肝代償不全條件為 :1. 凝血酶原時間延長 3 秒 ; 2. 或總膽紅素 2.0mg/dL ALT 值必需 正常值上限 5 倍以上者 1.ALT 值介於正常值上限 2 至 5 倍之間者 ;2. 且血清 HBV DNA 病毒載量必需 20,000 IU/mL 者 1.ALT(GPT) 值半年有兩次以上 ( 每次間隔 3 個月 ) 大於或等於正常值上限 2 倍以上者 ;2. 且血清 HBV DNA 病毒載量必需 2,000 IU/mL 者 附註 : 上述慢性 B 型肝炎帶原者處於失償期或急性惡化期, 必需在經由肝膽專科醫師評估之下, 方能接受療程在 12-36 個月的抗病毒藥物治療 B 型肝炎抗病毒藥物的選擇 截至目前為止, 在臨床上對於 B 型肝炎 病毒治療尚未能開發出一種能夠完全達到 疾病痊癒 的特效藥物, 目前公認有效 的抗病毒藥物主要包括有注射細胞激素的 干擾素 (interferon) 口服核苷類 (nucleoside/ nucleotide analogue, NUC) 藥物以及免疫調節 或增強劑, 但在臨床實務上也僅能達到抑制 B 型肝炎病毒複製目標而已 12 干擾素類藥物 又有傳統干擾素 (interferon-α, INF-α) 及聚 乙二醇化干擾素 (pegylated interferon-α, peg INF-α) 13,14,17 ; 口服核苷類藥物可分類為 : L- 核苷類 (L-nucleosides) 如 lamivudine( 干安 能 ) telbivudine( 喜必福 ) 以及 emtricitabine, 去氧鳥苷類似物 (deoxyguanosine analogues) 如 entecavir ( 貝樂克 ) 以及開環磷酸核苷類藥物 (acyclic nucleoside phosphonate) 如 adeofovir( 干 適能 ) 及 tenofovir( 惠立妥 ), 以上藥物亦先後由 美國食品藥物管理局核準上市使用於臨床上, 在台灣地區本士亦有上述藥物的治療 2,5,16 2012 年第 56 卷第 8 期台北市醫師公會會刊 39
術專論 慢性B 型肝炎抗病毒藥物治療的概述在臨床實務經驗上, 對 HBeAg 陽性者達到學干擾素本身療程相對短而固定, 無明顯抗藥性,HBeAg 血清學轉換率較高, 而且停藥後療效較持久, 但需注射給藥, 不良反應也較多, 更不適於失償期或肝硬化罹患者使用 ; 而口服抗病毒藥物的抗病毒活性強, 無明顯不良反應, 但療程長且不固定,HBeAg 血清學轉換率較低, 其在停藥後療效不持久, 長期使用存有抗藥性的風險 ; 其中 adefovir 療效低於 tenofovir, 其抗藥性發生率亦較高, 價格也比較貴 ;telbivudine 能強力抑制 HBV DNA 複製, 但其對病毒的抗藥性基因屏障 (genetic barrier to resistance) 較低, 罹患者在接受治療 24 週後, 病毒仍能檢測出, 因其病毒抗藥性發生率較高 ; 而 lamivudine 是一種較便宜的藥物, 但在單藥治療 (monotherapy) 中其病毒抗藥性發生率亦較高 17 在臨床上, 選擇干擾素類還是核苷類藥物類物的抗病毒藥物治療主要取決於臨床醫師個人的經驗及罹患者的意願 但總體來說, HBeAg 陽性 年齡較輕 ALT 較高 HBV DNA 相對較低 近期有婚育計畫或因其他原因僅可接受短期有限療程者, 可能更適合干擾素治療 ; 而 HBeAg 陰性 年齡較大 已發生肝硬化特別是已進展到失代償性肝硬化者 已結婚生育或短期內無婚育計畫者 不能或不能耐受干擾素不良反應者, 可能適合口服核苷類藥物的治療 各指引則明確優先推薦 i n t e r f e r o n entecavir 及 tenofovir 做為第一線藥物的優先選擇 14, 而條件許可則建議儘量優先使用高效能及低抗藥性藥物 因此, 在實際臨床治療上, 應由藥物本身的抗病毒活性 抗藥性發生率以 及醫療費用來做綜合性考量, 並選擇合適的治療方案, 如此才能保證治療的規範性, 以及確定其長期藥物服用的連續性及成效 B 型肝炎治療終點 (end-points of therapy) 的定義一旦病毒學 生化學甚至組織學指標改善, 即表示治療已達到目標或近期目標, 以期更能達到遠期目標甚至根本目標如肝硬化 肝癌減少及改善生活品質與延長罹患者存活期的目的 因此, 指引亦闡述下述三個層次的終點目標, 以作為臨床治療終點的參考依據 2 : 三 基本終點目標對於未能達到血清轉換的 HBeAg 陽性罹患者以及 HBeAg 陰性罹患者而言, 採用核苷類藥物長期治療, 可保持 HBV DNA 載量低於檢測下限是必要的基本終點 二 滿意終點目標對 HBeAg 陽性罹患者達到 HBeAg 血清轉換 抗病毒藥物治療可以加速 HBeAg 血清轉換發生並改善肝功能異常, 以期達到持續降低 HBV DNA, 由此減輕纖維化 減少肝硬化衍以及降低肝炎復發率 一 理想終點目標 B 型肝炎帶原者達到 HBsAg 消失 在臨床實務經驗上, 即便是採用 HBsAg 血清轉換率最高的 interferon 治療後, 其年轉換率僅為 3% 上下,4 年累積轉換率也僅不到 10%; 反之, 接受核苷類藥物治療者, 其 HBsAg 消失率更低 因此, 目前多數 B 型肝炎帶原者仍無法達到這此一理想治療終點目標 40 2012 年第 56 卷第 8 期台北市醫師公會會刊
學術專論 慢性B 型肝炎抗病毒藥物治療的概述HBeAg 血清學轉換後, 再接受鞏固治療 1 年, 其療程 2 年時, 可以考慮停藥 ; 而對 HBeAg 陰性者達到 HBV DNA 轉陰及 ALT 恢復正常後, 再鞏固 1 年半, 且在療程 2 年半時, 則亦可考慮停藥 ; 但有些學者則認為其並不一定必須要停止服用抗病毒藥物治療, 因延長療程有助於減少 B 型肝炎衍生急性惡化的機會 18 後語及未來展望總之, 不同藥物或不同病程的病患治療結果及其達終點目標也不太一致, 在臨床上除了期盼帶原者肝功能恢復正常值之外, 對 HBeAg 陽性慢性 B 型肝炎罹患者的治療終點, 是以達到 HBeAg 血清學轉換為目標 ; 而 HBeAg 陰性慢性 B 型肝炎罹患者的最基本治療終點是以其 HBV DNA 病毒量持續陰轉, 或檢測不到為原則, 雖然目前尚未有一種藥物能在短時間內徹底根除慢性 B 型肝炎, 但罹患者在接受長期抗病毒藥物治療後, 亦可藉由長期抑制 B 型肝炎病毒的複製, 來達到遏止病情衍生肝硬化及肝癌的目的 因此, 慢性 B 型肝炎治療仍將是臨床醫師極具挑戰性的課題 以目前而言, 臨床醫師應正確瞭解及把握相關指引的實質精神所在, 並依據本身的專業知識及經驗, 充分考慮罹患者本身的意願及醫療健保資源的利用, 並遵循個體化的診療決策, 以實現最大療效及病患最大利益為目的 事實上, 2 2 屆亞太肝臟醫學年會已將於 2 0 1 2 年 2 月 1 6-1 9 日在台灣臺北舉行, 其中新的抗病毒藥物的進展與評估更是會議中的一項重頭好戲, 而新開發的核苷類抗病毒藥物如 e m t r i c i t a b i n e ( 一種 c y t o s i n e nucleoside analogues, 其結構與 lamivudine 相類似 ) clevudine( 一種 pyrimidine nucleoside analogues) 19 vltorcitabine MIV-210(3 - fluoro-2,3 -dideoxyguanosine 前藥 ) 以及 LB80380( 結構類似 tenofovir 及 adefovir) 也展現其臨床使用的成果 20 總而言之, 現今已進入一個慢性 B 型病毒性肝炎治療的新世紀, 臨床醫師所採取的慢性 B 型肝炎藥物治療中, 不論其是抗病毒藥物 免疫調節藥物 改善肝功能及抗纖維化的綜合藥物治療, 其中則以抗病毒藥物治療是最重要的治療措施 雖然, 抗病毒藥物治療本身還尚存有療效不一及容易復發的盲點, 但新的藥物亦會針對此盲點來繼續研發新的藥物 此外, 單一藥物在沒有抗病毒免疫機制參與的情況下, 很難將肝細胞內的病毒完全根除 ; 因此, 免疫調節劑與核苷類似物的聯合治療 (combination therapy) 或序貫治療 (sequential treatment), 可能是提高療效的重要途徑之一 因此, 今後針對不同抗病毒靶位及機制進行藥物的聯合或序貫治療亦應展開深入的研究, 這也是當今降低抗藥性出現率及提高抗病毒療效的重要研究課題 參考文獻 1. Liang X, Bi S, Yang W, et al: Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine 2009; 27: 6550-7. 2. 譚健民 : 慢性 B 型肝炎治療的今日觀 : 由 2009 年 EASL 肝病世界年會談起, 台灣醫界,2009; 52: 507-13. 3. Chu CM, Liaw YF: HBsAg seroclearance in 2012 年第 56 卷第 8 期台北市醫師公會會刊 41
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