藥物新知 肺動脈高壓治療新進展 Sildenafil (Revatio ) 蔡玉娟藥師撰寫 蔡佩凌藥師審閱 前言肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 為肺小動脈疾病, 因血管增生和血管重塑 (remodeling) 造成肺血管阻力增加, 最後右心衰竭和死亡 造成肺血管阻力增加主要有三大因素, 包括血管收縮 血管內皮細胞重塑及肺小動脈與微動脈的栓塞 肺動脈高壓的病理變化與肺部內皮細胞失去功能而引起血管放鬆與收縮不平衡有關, 研究發現肺動脈高壓患者的 thromboxane 製造增加 內皮素 (endothelin I) 過度表現 prostacyclin 1,3 合成及 nitric oxide( 簡稱 NO) 減少等 經右心導管檢查, 於休息時平均肺動脈壓高於 25 mmhg 或在運動時高於 30 mmhg, 即稱為肺高壓 (pulmonary hypertension) 2 臨床分類與表徵世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 之肺高壓分類 ( 表一 ) 的第一類為肺動脈高壓, 包括原發性肺動脈高壓 (idiopathic PAH, IPAH) 家族性肺動脈高壓 某些疾病伴隨之肺動脈高壓 ( 如 : 膠原血管疾病 先天性肺血管分流 門脈高壓 HIV 感染以及過去暴露在特殊的毒素與藥物等 ) 4 多數病人初期會出現用力或運動時因為無法增加心輸出量而呼吸困難 昏睡 疲倦等臨床表徵, 隨著疾病惡化並發展成右心衰竭時, 患者可能發生用力時胸痛 昏厥及下肢水腫等症狀 依據紐約心臟協會功能性分級 (New York Association function class, NYHA) ( 表二 ) 或 WHO 功能分級 ( 表三 ) 將病人的症狀加以分類, 三到四級之預後較差 因病情越晚期治療效果越差, 故建議早期介入治療
第二版 藥物治療治療目的為改善血液動力學 NYHA 功能性 5,6 分級 六分鐘步行距離及存活率 目前臨床上藥物治療有 prostacyclin analogue( 如 :iloprost) 內皮素拮抗劑 (endothelin receptor antagonists, 如 :bosentan) 及 phosphodiesterase inhibitor( 如 : sildenafil), 此三類藥物皆具有擴張肺血管與抗細 3,7 胞增生作用 Revatio (sildenafil,20 mg/ 錠 ) 為美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 及行政院衛生署核准用於治療肺動脈高壓之 phosphodiesterase inhibitor 類藥物, 作用機轉為穩定 cyclic guanosine monophosphate( 簡稱 cgmp), 而增加和延長 NO 相關的血管作用 NO 為一強力內生性 內皮衍生舒張因子 (endothelium-derived vasodilator), 能活化 guanylate cyclase, 進而增加 cgmp 的產生,cGMP 可使血管平滑肌鬆弛 當 cgmp 被分解成非活性型之 GMP 後即失去功能, 而 phosphodiesterase type 5 (PDE 5) 負責分解 cgmp 由於肺動脈高壓與 NO 製造缺乏有關, Revatio 是一強效且具高度選擇性的 PDE5 抑制劑, 可阻斷 cgmp 被分解成 GMP, 增加 cgmp 作 3 用在肺血管平滑肌細胞, 以達到血管擴張效果 Revatio 除了使肺血管擴張外, 亦有小程度全身血 8 管擴張作用 8,9 為期 12 週之研究結果顯示 :Revatio 用於 NYHA 功能性分類為二至三級的肺動脈高壓 ( 包括原發性 硬皮症或紅斑性狼瘡等結締組織疾病有關之肺動脈高壓及手術修復 S-P 分流先天性心臟病 ), 皆顯著改善六分鐘行走距離 降低平均肺動脈壓力及改善 NYHA 功能性分級, 但不同劑量 (20 40 80 mg 一天三次 ) 對改善結果並無差異, 於臨床惡化發生率與安慰劑相比亦無顯著不同 針對 sildenafil 80 mg 一天三次進行一年之延長試 驗, 發現 sildenafil 能改善肺部血液動力學和運動能力, 但對於死亡率則需進一步適當評估 Revatio 行政院衛生署核准的適應症為肺動脈高血壓 (WHO Group I) 之治療以改善運動能力, 給藥後 30 分鐘產生藥效, 絕對身體可用率為 40%, 血漿蛋白質結合率為 96%, 主要經由肝臟 cytochrome P450 (CYP) 3A4 代謝 少部份經 CYP2C9 代謝, 半衰期 4 小時, 空腹使用後 30 至 120 分鐘達最高血中濃度,80% 由糞便排除 13% 由尿液排泄 懷孕分級為 B 級 常見副作用有頭痛 腹瀉 皮膚潮紅 失眠和鼻出血等, 罕見副作用有血尿及複視 短暫視力喪失 視力模糊 視覺異常等不良反應 與葡萄柚汁併用會延緩吸收並增加身體可用率, 與硝酸鹽類藥物同時服用 ( 如 : nitroglycerin, amyl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate) 會導致血壓明顯下降, 故禁止併用 10,11 Revatio (20 mg/ 錠 ) 用法為口服一天三次, 每次 20 mg, 每錠藥費 258 元 ;Bosentan 口服一天二次, 每次一錠 (62.5mg/ 錠 125mg/ 錠 ), 每錠藥費 1,892 元, 懷孕分級為 X 級, 孕婦禁止使用, 中至重度肝功能不良者不建議使用 ;Iloprost (Ventavis ) 用法為吸入一天 6 至 9 次, 每次 2.5-5 µg, 每次吸用時間約為 5-10 分鐘, 每一吸入液 (20 µg/2ml) 藥費 8,11 1,105 元 ( 表四 ) Revatio 之健保規範限用於原發性肺動脈高血壓或結締組織病變導致之肺動脈高血壓之運動能力差 (WHO Functional Class III 及 IV) 患者, 且不得與任何有機硝酸鹽藥物 其他治療肺動脈高壓藥物 ( 如 :bosentan, iloprost) 合併使用 Bosentan (Tracleer ) 及 iloprost (Ventavis ) 則限原發性肺動脈高壓和功能分級三到四級患者使用 根據 2007 年美國胸腔醫師學會 (American College of Chest Physicians, ACCP) 肺動脈高壓治療
第三版 指引建議 sildenafil 可作為大部份功能分級第二級患者之首選用藥, 第三級患者建議口服 sildenafil 或 bosentan, 肝功能異常者最好給予 sildenafil, 而有眼睛疾病或經常鼻出血者可選用 bosentan, 比較嚴重的第三級患者建議 prostacyclin analogue( 如 : 吸入 iloprost 靜脈 epoprostenol, 靜脈 treprostinil), 至於最嚴重之第四級患者首選以靜脈給藥 epoprostenol 治療 合併不同作用機轉藥物可能有治療上額外益處, 但仍需更多研究以進一步證實 8 臨床療效 結論醫學研究的日益進展, 使大家更了解肺動脈高壓的病理和分子機轉, 而各種藥物治療的策略持續發展, 亦提供治療新希望 在治療選擇上亦需考量患者之心肺血液動力學 步行距離 右心衰竭症狀 藥物副作用 藥物交互作用及醫療花 3 費 Sildenafil (Revatio ) 可提供患者有效 口服方便性且節省費用的治療, 但未來仍需長期評估各種治療方式對於存活率和生活品質之影響 參考文獻 1.James R Runo, James E Loyd. Primary pulmonary hypertension. Lancet 2003;361:1533-44. 2.Barst, Robyn J, McGoon, M, Torbicki, A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:40S-47S. 3.Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004;354:1425-36. 4.Simonneau,G, Galie, N, Rubin, LJ, et al. Clinical classification of pulmomory hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:10S. 5.RuBin, L J. Diagonosis and management of pulmonary arterial hypertension; ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2004;126:7S-10S. 6.Macchia, A, Marchioli, R, Marfisi, R, et al. A metaanalysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J 2007;153:1037-47. 7.Rich, S. The value of approved therapies for pulmonary arterial hypertension. Am Heart J 2007; 153:889. 8.Badesch, DB, Abman, SH, Simonneau, G, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension; updated ACCP evidence-based clinical practice guideline. Chest 2007; 131:1917-1928. 9.Drug Package Insert. 10.Galie, N, Ghofrani, HA, Torbicki, A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353:2148-57. 11. USP DI 2007. 12. Micromedex Healthcare Series 2009.
第四版 4 表一 World Health Organization (WHO) 之肺高壓分類 1. 肺動脈高壓 (PAH) 1.1. 不明原因肺動脈高壓 (Idiopathic, IPAH) 1.2. 家族性肺動脈高壓 (Familial, FPAH) 1.3. 與下列疾病相關之肺動脈高壓 (APAH) 1.3.1 膠原血管疾病 (collagen vascular disease) 1.3.2 先天性系統 - 肺血管分流 (systemic to pulmonary shunts) 1.3.3 門脈高壓 1.3.4 HIV 感染 1.3.5 藥物和毒素 1.3.6 其他 ( 如肝糖屯積症 高雪氏症 遺傳性出血性微血管擴張症 血紅素疾病 骨髓增生性疾病 脾臟切除 ) 1.4. 與特定靜脈或微血管相關之肺動脈高壓 1.4.1 肺靜脈阻塞性疾病 1.4.2 肺微血管瘤 1.5. 新生兒持續性肺高壓 2. 與左心疾病相關之肺靜脈高壓 2.1 左心房或心室心臟疾病 2.2 左側心臟瓣膜疾病 3. 與肺部疾病和 / 或缺氧血症相關之肺高壓 3.1 慢性阻塞性肺病 3.2 間質性肺病 3.3 睡眠呼吸障礙 3.4 肺泡換氣不足疾病 3.5 長期處於高海拔地區 3.6 生長發育異常 4. 慢性血栓和 / 或栓塞造成之肺高壓 4.1 近端肺動脈血栓性栓塞 4.2 遠端肺動脈血栓性栓塞 4.3 肺栓塞 ( 如腫瘤 寄生蟲 外來物質 ) 5. 其他類肉瘤 X 型組織球增多症 淋巴管瘤 肺血管受到壓迫 ( 如腺體病變 腫瘤 纖維化縱膈腔炎 ) 5 表二 紐約心臟協會 (NYHA) 之肺高壓功能性評估 分級第一級第二級第三級第四級 評估描述一般身體活動並不會造成症狀 一般身體活動有症狀, 活動輕微受到限制 少量一般身體活動有症狀, 活動明顯受到限制 任何的活動或甚至休息時皆有症狀
第五版 5 表三 世界衛生組織 (WHO) 之肺高壓功能性評估 分級第一級第二級第三級第四級 評估描述 不會限制身體活動, 一般身體活動並不會造成過度的呼吸困難 疲倦 胸痛或幾乎昏厥 輕微限制身體活動, 休息時無不適, 一般身體活動造成過度的呼吸困難 疲倦 胸痛或幾乎昏厥 明顯限制身體活動, 休息時無不適, 少量的一般身體活動造成過度的呼吸困難 疲倦 胸痛或幾乎昏厥 無法執行任何的身體活動, 病患表現右心衰竭的症狀 休息時也可能感到呼吸困難和 / 或疲倦, 任何身體活動增加不適症狀的發生 表四 本院治療肺動脈高壓藥物 分 類 Phosphodiesterase-5 inhibitor Endothelin-1 receptor A & B antagonist Prostacyclin analogue 藥品學名 Sildenafil Bosentan Iloprost 商品名 Revatio Tracleer Ventavis 含量 / 劑型 20 mg/tab 62.5 mg/tab 125 mg/tab 20 µg/ 2 ml nebuliser solution 健保藥費 258 元 1,892 元 1,892 元 1,105 元 用法用量 衛 生 署 適 應 症 oral, 20 mg tid 肺動脈高血壓 (WHO Group I) 之治療以改善運動能力 oral, 62.5 mg bid x 4 wk maintenance 125 mg bid 原發性肺動脈高血壓 inhalation, 2.5-5 µg 6 to 9 times/day (no more than every 2 hrs) 原發性肺動脈高血壓 懷孕分級 B X C