第六章半固体制剂 软膏剂 眼膏剂 凝胶剂 栓剂不属于半固体制剂 ( 是固体制剂 ) 软膏剂 1 1
概述 * 常用基质 ( 重点 ) 软膏剂中的附加剂 软膏剂的制备及举例 *( 重点 ) 软膏剂的质量检查 软膏剂 1 2
第一节软膏剂 一 概述 软膏剂 (ointments) 是将药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂 广义上软膏剂指具有一定稠度的半固体状制剂 软膏剂 1 3
软膏剂的分类 按分散系统分 : 溶液型乳膏剂 药物溶解在基质中 混悬型乳膏剂 药物细粉均匀分散在基质中 乳膏剂 (creams) 药物溶解或均匀分散于乳浊液型基质中 按基质的性质和特殊用途分 : 油膏剂 乳膏剂 凝胶剂 糊剂 ( 大量的固体粉末 (25% 以上 ) 均匀分散在适宜基质中形成的半固体外用制剂 ) 眼膏剂 ( 眼用灭菌软膏剂 ) 软膏剂 1 4
主要作用 保护创面 润滑皮肤和局部治疗作用 抗感染, 消毒, 止痒, 止痛, 麻醉等 作用于表皮和表皮下, 不期望产生全身作用 有些软膏剂中的药物透皮吸收后, 能产生全身治疗作用 雌二醇软膏用于更年期综合症, 硝酸甘油软膏用于预防心绞痛 ( 在药剂学 Ⅱ 中介绍 ) 软膏剂 1 5
软膏剂的发展 我国传统使用动植物油脂为基质, 国外早期则多用淀粉 甘油 凡士林和羊毛脂 近代, 新基质和新型高效皮肤渗透剂不断涌现, 药物透皮吸收途径与机理研究的逐步深入, 促使软膏剂有很大的发展 出现了以脂质体 (liposome) 和传递体 (transfersome) 为载体的新型局部外用制剂 软膏剂 1 6
软膏剂的基本组成 药物 基质 其他附加剂 根据需要可加入抗氧剂 防腐剂 保湿剂 增稠剂 透皮促进剂等附加剂 软膏剂 1 7
软膏剂的质量要求 均匀 细腻 涂于皮肤上无刺激性 ; 具有适宜黏稠性, 易涂布于皮肤黏膜 ; 性质稳定, 无酸败, 异臭, 变色, 变硬和油水分离等现象 ; 无刺激性, 过敏性及其他不良反应 ; 用于创面或大面积烧伤时, 应无菌 ; 眼用软膏应在无菌条件下配制 软膏剂 1 8
二 软膏剂的基质 基质 (bases) 是软膏形成和发挥药效的重要组成部分, 是药物的载体, 对软膏剂的外观 质量及其药物释放与药效有重要影响 常用基质类型 : 油脂性基质, 乳剂型基质, 亲水或水溶性基质 软膏剂 1 9
理想基质的要求 润滑无刺激, 稠度适宜, 易于涂布 ; 性质稳定, 与主药不发生配伍变化 具吸水性, 能吸收伤口分泌物 ; 不妨碍皮肤正常功能, 具有良好的释药性能 ; 易洗除, 不污染衣服 无一基质符合要求, 实际应用时, 应根据基质性质具体分析, 有时需要几种基质材料合用, 以改善单一基质的性能 软膏剂 1 10
( 一 ) 油脂性基质 包括动植物油脂 类脂 烃类及硅酮类等疏水性物质 优点 润滑, 无刺激性, 软化保护作用比其它基质强 ( 形成封闭性油膜, 促进皮肤水合作用 ) 能与较多药物配伍, 主要用于遇水不稳定药物软膏 不易长菌 软膏剂 1 11
油脂性基质的特点 ( 续 ) 缺点 疏水性强, 吸水性较差, 与分泌物不易混合, 不适用于有渗出液的皮肤 释药性差 油腻性大, 不易洗除 油脂性基质一般不单独用于制备软膏, 可加入表面活性剂或制成乳剂型基质 软膏剂 1 12
1. 烃类 石油中得到的高级烃的混合物, 大部分为饱和烃 品种 凡士林 固体石蜡 液状石蜡 软膏剂 1 13
凡士林 (vaseline) 又称软石蜡, 是液体烃类与固体烃类的半固体混合物, 熔程 38~60 有黄 白两种, 后者系前者漂白而得 性质稳定, 无刺激性, 特别适用于遇水不稳定的药物如某些抗生素等 有适宜的黏度和涂展性, 可单独用作软膏基质 软膏剂 1 14
凡士林 油腻性大, 吸水性差 (5%), 不适用于急性而且有多量渗出液的患处 加入适量羊毛脂, 胆固醇或高级醇类可增加吸水性 加入适量表面活性剂也可增加吸水性 水值 表示基质的吸水性能, 常温下每 100 克基质所能吸收的水的克数, 可估算以凡士林为基质时吸收药物水溶液的量 软膏剂 1 15
石蜡 (paraffin) 与液状石蜡 (liquid paraffin) 石蜡 : 固体饱和烃混合物, 熔程 50~ 65 液状石蜡 : 为液体饱和烃 作用 : 调节基质稠度, 石蜡的结构比较均匀, 与其它基质融合后不易单独析出 如乳膏剂处方, 夏天气温高, 可增加石蜡用量, 冬天气温低可增加液状石蜡用量, 使黏稠度保持不变 软膏剂 1 16
2. 类脂类 高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物 物理性质与脂肪相似, 化学性质更稳定 有一定吸水性和表面活性作用, 常与烃类合用 常用品种 : 羊毛脂 蜂蜡和鲸蜡 硅酮 软膏剂 1 17
羊毛脂 (wool fat) 一般指无水羊毛脂, 淡棕黄色黏稠微具特殊臭味的半固体, 是羊毛上的脂肪性物质的混合物, 主要成分为胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类, 熔程 :36~42 特点 : 良好吸水性, 可吸收约 2 倍其重量的水分形成 W/O 型乳剂, 含 30% 水分的羊毛脂称含水羊毛脂 过于黏稠不宜单独用作基质, 常与凡士林合用并可改善凡士林吸水性 软膏剂 1 18
蜂蜡 (beeswax) 与鲸蜡 (spermaceti) 熔程 : 蜂蜡 62~67, 鲸蜡 42~50 主要成分 : 蜂蜡 : 棕榈酸蜂蜡醇酯鲸蜡 : 棕榈酸鲸蜡醇脂少量游离高级脂肪醇, 具有一定表面活性作用 特点 : 较弱 W/O 乳化剂, 在 O / W 型乳剂型基质中作稳定剂 作用 : 增加乳剂基质的稠度和稳定性 软膏剂 1 19
二甲硅油 (dimethicone) 简称硅油或硅酮 (silicones) 不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称无色或淡黄色透明油状液体, 无臭 无味, 黏度随分子量增加而增大 特点 : 无毒性, 无皮肤刺激性, 滑润易于涂布, 不沾污衣物, 在应用温度范围内黏度变化极小, 化学性质稳定 软膏剂 1 20
二甲硅油 ( 续 ) 乳膏中用作润滑剂 疏水性强, 表面张力小, 润滑易涂布 常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏, 保护皮肤对抗水溶性刺激剂的刺激性 软膏剂 1 21
( 二 ) 乳剂型基质 固体的油相加热熔化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化, 最后在室稳下形成为半固体的基质 与乳剂相似, 常用的油相多数为固体, 分 W/O( 又称冷霜 ) 和 O/W( 又称雪花膏 ) 型乳剂基质 软膏剂 1 22
乳剂型基质的特点 ( 优点 ) 易于涂布, 油腻性小, 易洗除 乳化剂的表面活性作用促进药物与表皮的接触, 一般 O/W 型基质释药和透皮吸收较其它基质快 不阻止皮肤表面分泌物分泌和水分蒸发, 对皮肤正常功能影响小 软膏剂 1 23
乳剂型基质的特点 ( 缺点 ) 不宜用于遇水不稳定的药物 ( 如金霉素 ) O/W 型 易长菌 需加防腐剂 易失水变硬 需加保湿剂, 如甘油, 丙二醇, 山梨醇 不能用于糜烂 溃疡 水疱及化脓性创面, 否则引起渗出液反方向吸收 软膏剂 1 24
乳剂型基质常用乳化剂及稳定剂 皂类 *( 重点 ) 脂肪醇硫酸 ( 酯 ) 钠类 高级脂肪醇及多元醇酯类 聚氧乙烯醚衍生物 软膏剂 1 25
1. 皂类 ( 一价皂 ) 一价金属离子钠, 钾, 铵的氢氧化物或硼酸盐 三乙醇胺 三异丙胺等有机碱 脂肪酸 ( 硬脂酸或油酸 ) 70 ~80 新生一价皂 (O/W 型乳化剂 )HLB=15~18 硬脂酸钠, 硬脂酸钾, 硬脂酸铵, 三乙醇胺皂 ( 有机胺皂 ) 等 软膏剂 1 26
(1) 一价皂 碳原子数 18 的硬脂酸为常用脂肪酸 处方量 15%~25% 的硬脂酸与碱反应生成肥皂, 未皂化的硬脂酸被乳化形成分散相 ( 油相成分 ), 可增加基质的稠度 制成的 O/W 型乳剂基质无油腻感, 水分蒸发后留有一层硬脂酸薄膜具有保护作用 软膏剂 1 27
一价皂 ( 续 ) 钠皂制成的乳剂基质较硬, 钾皂 ( 软皂 ) 为乳化剂成品较软, 新生有机胺皂基质较细腻, 光亮美观 易被酸 碱 钙 镁离子或其它电解质破坏 软膏剂 1 28
一价皂 ( 续 ) 制备用水应为蒸馏水或离子交换水 忌与阳离子型表面活性剂及阳离子型药物如硫酸新霉素 硫酸庆大霉素 醋酸洗必泰等配伍 软膏剂 1 29
一价皂类基质处方举例 油相 硬脂酸 120g 凡士林 10g 液状石蜡 60 g 单硬脂酸甘油酯 35g 羊毛脂 50g 水相 三乙醇胺 4g 甘油 50g 尼泊金乙酯 1.5g 蒸馏水加至 1000g 软膏剂 1 30
制剂注解 处方中三乙醇胺与部分硬脂酸形成 O/W 型乳化剂三乙醇胺皂 三乙醇胺碱性较弱, 适用于药用制剂, 生成的皂 HLB 值为 12 单硬脂酸甘油酯能增加油相吸水能力, 在 O/W 型乳剂基质中作为稳定剂 O/W 型乳剂基质, 需加入防腐剂 ( 尼泊金乙酯 ) 和保湿剂 ( 甘油 ) 软膏剂 1 31
(2) 多价皂 二价, 三价金属 ( 钙, 镁, 锌, 铝 ) 氧化物 脂肪酸 ( 硬脂酸 ) 加热至 80-85 新生多价皂 (HLB 值 <6,W/O 型乳化剂 ) 硬脂酸钙, 硬脂酸镁, 硬脂酸铝 软膏剂 1 32
多价皂 制法简便, 原料易得 新生多价皂易形成 比一价皂形成的乳剂型基质稳定 软膏剂 1 33
含多价皂的乳剂型基质 硬脂酸 12.5 g 单硬脂酸甘油酯 17.0g 蜂蜡 5.0g 地蜡 75.0g 液状石蜡 410.0ml 白凡士林 67.0g 双硬脂酸铝 10.0g 氢氧化钙 1.0g 羟苯乙酯 1.0g 蒸馏水 401.5ml 软膏剂 1 34
注解 处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用生成钙皂 W/O 型乳化剂 双硬脂酸铝 ( 铝皂 ) W/O 型乳化剂 制备时将油相加热至 85, 另将水相也加热至 85, 将水相逐渐加入油相中, 边加边搅, 直至冷凝 软膏剂 1 35
2. 脂肪醇硫酸 ( 酯 ) 钠类 常用十二烷基硫酸钠, 又称月桂醇硫酸钠 (sodium lauryl sulfate) 阴离子型表面活性剂, 形成 O/W 型乳剂基质, 用量 0.5-2%, 水溶液呈中性, 对皮肤刺激性较小 软膏剂 1 36
十二烷基硫酸钠 HLB 值 40, 常与辅助乳化剂 W/O 乳化剂 ( 如十六醇, 十八醇 ) 合用降低 HLB, 以达到油相所需范围 可与阳离子表面活性剂及药物作用, 形成沉淀 乳化作用的适宜 ph 为 6~7, 不应小于 4 或大于 8 软膏剂 1 37
脂肪醇硫酸 ( 酯 ) 钠类基质 处方举例 十六醇 ( 或十八醇 ) 250g 十二烷基硫酸钠 10g 白凡士林 250g 丙二醇 ( 或甘油 )12g 尼泊金甲酯 0.25g 尼泊金丙酯 0.15g 蒸馏水加至 1000g 软膏剂 1 38
制剂注解 月桂醇硫酸钠为主要乳化剂 十六醇既是油相, 可增加基质稠度, 又起辅助乳化及稳定作用 丙二醇或甘油为保湿剂并有助于尼泊金类防腐剂溶解 在 O/W 基质中加入白凡士林, 以克服应用本类基质有干燥感的缺点 羟苯甲酯, 羟苯乙酯 ( 尼泊金 ) 为防腐剂 软膏剂 1 39
3. 高级脂肪醇及多元醇酯类 十六醇 : 鲸蜡醇 ( cetyl alcohol), 熔程 45~50 十八醇 : 硬脂醇 (stearyl alcohol), 溶程 56~60 性质稳定, 不酸败, 不溶于水, 但有一定吸水性, 吸水后形成 W/O 乳剂基质 常作为 O/W 型辅助乳化剂, 增加基质稠度和稳定性 软膏剂 1 40
硬脂酸甘油酯 又称单硬脂酸甘油酯 (glyceryl monostearate) 分子中甘油的羟基是亲水基 ( 较弱 ), 长链 ( 十八碳 ) 烃基为亲油基 ( 较强 ) 乳化能力弱, 是较弱的 W/O 型乳化剂, 与强 O/W 型乳化剂合用作为辅助乳化剂一般用作乳剂基质的稳定剂或增稠剂, 并使产品润滑 软膏剂 1 41
脂肪酸山梨坦与聚山梨酯 脂肪酸山梨坦 :spans 类,HLB 值 4.3~8.6, W/O 乳化剂 聚山梨酯类 :tweens 类,HLB 值 10.5~ 16.7,O/W 乳化剂 性质 : 非离子型表面活性剂, 无毒, 中性, 对热稳定, 刺激小, 可单独使用, 常与其它乳化剂合用调节 HLB( 同乳剂 ) 使用时, 必须加入适量防腐剂 软膏剂 1 42
脂肪酸山梨坦与聚山梨酯 吐温类能与某些碱类 重金属盐 酚类 及鞣质作用使乳剂破坏 吐温类易与某些防腐剂如尼泊金类 苯甲酸 山梨酸 苯扎氯铵络合, 使部分失活, 可多加防腐剂克服 举例 :P182 例 1( 标注 ), 例 2( 标注 ) 作业计算例 1 混合乳化剂 HLB 值, HLB 值 : 司盘 80=4.3, 吐温 80=15.0 软膏剂 1 43
4. 聚氧乙烯醚的衍生物 平平加 O ( 了解 ) - 以十八 ( 烯 ) 醇聚乙二醇 -800 醚为主要成分, 非离子型 O/W 型乳化剂,HLB 值 16.5, 不能单独制成乳剂型基质, 常与辅助乳化剂合用 软膏剂 1 44
乳化剂 OP( 了解 ) 以聚氧乙烯 (20) 月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物 非离子型 O/W 型乳化剂,HLB 值 14.5 可溶于水, 性质稳定 不宜与酚羟基类化合物配伍 ( 生成络合物 ) 软膏剂 1 45
( 三 ) 水溶性基质 由天然或合成的水溶性高分子物质所组成, 溶解后生成水凝胶 目前常用的主要是聚乙二醇 (PEG) 类高分子 药剂中常用平均分子量 300~6000 PEG 700 以下为液体 PEG 1000 1500 1540 为半固体 PEG2000~6000 为固体 固体与液体 PEG 配合使用可得到半固体软膏基质 软膏剂 1 46
水溶性基质 ( 续 ) 易溶于水, 能与组织渗出液混合, 多用于湿润 糜烂创面, 有利于分泌物的排除 耐高温不易霉败 吸水性强, 皮肤有刺激感, 久用皮肤有脱水干燥感 不宜用于水不稳定药物 软膏剂 1 47
含 PEG 的水溶性基质举例 PEG 3350 400g PEG 400 600g 制法 : 将两种 PEG 混合后, 在水浴上加热至 65, 搅拌至冷凝, 即得 软膏剂 1 48