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1 乳化技术

2 普通乳 复 乳 乳剂 亚微乳 微 乳

3 第一节乳化技术在新剂型中的应用特点和进展 应用乳化技术制成乳剂作为药物载体的优点 : 1. 水与油可以广泛比例混合, 分剂量准确 2. 可控制乳剂的粒径及粒径分布, 适应临床的不同要求 3. 难溶性药物可溶于油相中, 油滴中的药物可减少水解, 增加稳定性 4. 可改善药物对粘膜 皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性 5. 可增加药物吸收, 提高生物利用度, 减少剂量, 降低毒副作用 6. 可使药物缓释 控释 延长药效 7. 可使药物具有靶向性, 提高靶部位浓度, 并具有淋巴亲和性

4 普通乳 复 乳 亚微乳 微 乳 微粒毫微粒制备过程的乳化技术

5 第二节乳化作用 一 乳化理论 乳化作用 : 乳化剂促进两种互不相溶的液相形成乳剂的效应 ( 一 ) 普通乳 单层膜理论 高分子膜理论 复合凝聚膜理论 固体微粒膜理论 液晶相膜理论

6 单层膜理论 表面活性剂作乳化剂时往往在油 水界面形成单层膜 (monolayer film), 并明显地降低界面张力或界面能, 有时可将界面能降低至无乳化剂的 1/60, 从而使系统的稳定性大为提高 ; 形成的单层膜在乳滴周围起机械性的保护作用, 膜上有电荷时又有电的斥力, 阻止乳滴的聚集合并使乳剂稳定

7 HLB 值 乳化剂分子中亲水基团和亲油基团所起作用的相对强弱可用 HLB 值来表示 HLB 值是一种相对值, 高的亲水性强, 低的亲油性强将完全无亲水基的石蜡的 HLB 值定为零, 将亲水性很强的聚乙二醇的 HLB 值定为 20 表面活性剂的 HLB 值大小不同, 可形成 O/W 或 W/O 型乳剂

8 高分子膜理论 天然的亲水高分子化合物在普通乳的油 水界面形成高分子膜 (high-molecular film) 其降低界面张力的能力不如小分子的表面活性剂显著一般形成 O/W 型普通乳这类乳化剂对乳剂的稳定作用主要不是来自界面能的降低, 而是来自在界面上形成的结实的高分子膜可阻止乳滴的聚集合并

9 复合凝聚膜理论 使用混合型乳化剂不仅可以调节 HLB 值, 也可形成更结实的复合凝聚膜 (complex condensed film) 由两种或两种以上的乳化剂组成的密集的界面膜, 这两种乳化剂可以分别处于界面的两边 (a), 也可混合组成界面膜 (b)

10 固体微粒膜理论 固体粉末可作为乳化剂, 形成固体微粒膜条件 : 固体微粒为细粉 ( 设想为球形 ), 重力很小, 不会破坏它在界面的平衡, 且液 / 液界面与固 / 液界面可形成稳定 的接触角 BS AS AB cos γ 表示界面张力, 脚标 ABS 分别表示两液相及固体微粒三相,θ 表示从 A 相 ( 较易润湿固体微粒的液相, 微粒大部分处在该相中 ) 中测量的两液相界面与固 / 液界面间的夹角 (<90º) 即稳定的接触角

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12 ( 二 ) 复乳初乳 ( 一级乳 ) 进一步乳化, 可形成 W/O/W 型 ( 或 O/W/O 型 ) 的复乳 (multiple emulsion), 形成的油滴中有一个或多个微水珠, 水珠和油滴外都各有一层乳化剂膜 两次普通乳形成的过程

13 W/O/W 依次叫内水相 油相和外水相内外水相的组成可以相同, 称为二组分二级乳, 组成不同则成为三组分二级乳, 可用 W 1 /O/W 2 表示普通乳在乳化的过程中, 一般都可能同时产生少量的 不稳定的复乳在相体积分数很大 (>0.74) 的乳剂中, 常可观察到复乳的存在普通乳发生相转变 ( 如 O/W 型转变为 W/O 型 ) 的过渡阶段, 也可能产生复乳

14 一般的复乳除分为 W/O/W 型和 O/W/O 型外, W/O/W 型 复乳又可分为 3 种类型 : A 型 : 油滴中基本上只含有一个较大的水珠, 这种油滴较小 ; B 型 : 油滴基本上都含数目不太多的微水珠 (<50 个 ), 这种油滴较大, 而其中的水珠比 A 型的小, 水珠之间有明显的距离 ; C 型 : 油滴基本上都含较多的 大小不等的水珠, 他们拥挤在一起无法分辩, 通常仅能对油滴进行研究

15 ( 三 ) 微乳 微乳 (microemulsion) 是粒径为 10~100nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统, 外观上是透明液体 ; 微乳乳滴多为球形, 间或有圆柱型, 大小比较均匀, 始终保持均匀透明 ; 经加热或离心不能使之分层, 多属于热力学稳定系统

16 关于微乳的本质和形成机制, 目前尚无统一的认识 : 1. 界面张力起重要作用, 在乳化剂即助乳剂的作用下, 微乳中不仅出现超低界面张力, 而且出现负的界面张力, 因而微乳极其稳定 ; 2. 微乳是介于普通乳和胶团溶液之间的一种稳定的胶体分散系统, 又称为胶团乳

17 根据微乳是胶团乳的看法, 可解释微乳组成上的如下特点 : (1) 微乳中的乳化剂的用量大, 一般为油量的 20%~ 30%, 而普通乳中乳化剂多低于油量的 10%, 这与微乳乳滴比普通乳界面大, 需要更多的乳化剂才能包被乳滴有关 (2) 制备微乳通常都需要加入链长约为乳化剂链长一半的极性有机物 ( 中等链长的醇类或 HLB 值适宜非离子型表面活性剂, 如正丁醇 正己醇 乙二醇 丙二醇 甘油等 ) 作为助乳化剂, 它既可增大膜的柔顺性, 有利微乳乳滴界面膜的形成, 又可增大乳化剂的溶解度, 进一步降低界面张力, 有利于微乳的稳定

18 二 常用的乳化剂 ( 一 ) 天然乳化剂天然的亲水高分子常在药剂中用作乳化剂, 来源于植物或动物, 如多糖类的阿拉伯胶 纤维素衍生物 海藻酸盐和蛋白质类的动物胶 白蛋白和酪蛋白等这些高分子降低界面张力的能力不强, 但它们易形成高分子膜而使乳剂稳定

19 阿拉伯胶阿拉伯胶由糖苷酸及阿拉伯酸的钾 钙 镁盐组成阿拉伯酸是支链型的多糖, 分子中含有一个羧基其溶液一直到 500g/L 都是牛顿型流体, 表明其分子基本上是各向等径的 ( 球型 ) 在油 / 水界面上阿拉伯胶形成具有粘弹性的高分子膜, 由于羧基电离, 其界面带负电, 因而有机械的及电的阻力, 可防止聚集合并阿拉伯胶乳剂从 ph2~ph10 都是稳定的, 电介质也不易破坏阿拉伯胶乳剂, 除非电介质的浓度大到足以引起盐析

20 大豆磷脂及卵磷脂 由大豆油中分离出的全豆磷脂, 简称豆磷脂, 其组成以卵磷脂为主, 能溶于乙醚 氯仿 环己烷 脂肪油 矿物油 分子中含有磷酸根和胆碱基等极性基而具有亲水性, 也含有烃链而具有亲脂性, 故有良好的乳化性能, 比其他磷脂稳定 毒性小, 常用量为 10~30g/L, 其制品可供内服或外用 精制的豆磷脂或卵磷脂可与 Pluronic F68 合用, 效果更好, 常用于制备静脉脂肪乳 卵磷脂在贮放过程中由于光 空气及湿度的影响而变质, 产生能溶血的有害物质

21 其他动物胶在乳滴界面上也产生粘弹性的高分子膜, 由于它是蛋白质, 其带电状况受溶液 ph 的影响, 在其等电点时稳定性最小水溶性的海藻酸盐也在界面形成粘性的高分子膜, 但膜的稳定性较差, 可能这是它的乳化性能不佳的原因, 而且海藻酸的钙盐不溶于水, 故膜可因遇硬水而受到破坏

22 ( 二 ) 合成乳化剂 合成的乳化剂可分为离子型和非离子型两大类, 药 剂中常用非离子型的作乳化剂 脱水三梨醇酯类与聚氧乙烯脱水三梨醇酯类 脱水三梨醇酯类 ( 商品名称为 Span, 为亲油性 ) 聚氧乙烯脱水三梨醇酯类 ( 商品名称为 Tween, 为亲水性 ), 溶血作用的顺序为 : Tween20> Tween60> Tween40> Tween80

23 聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯蓖麻油缩合物, 商品名 Cremophor EL, 为亮黄色的油状液体, 其毒性低,HLB 值 12~14, 水中的溶解度随温度的升高而减小聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物, 商品名 Cremophor RH 平平加 (Paregal O), 通式为 RO(CH 2 OCH 2 ) n H, 非离子型 O/W 型乳化剂, 为白色膏状物, 易溶于水, 有良好的乳化 分散性能 性质稳定, 耐酸 碱 热 硬水 金属盐 其用量一般为油相重量的 5%~10% ( 一般搅拌 ) 或 2%~5%( 高速搅拌 ), 不宜与某些羟基酸或羧酸类药物配伍

24 烷基酚聚氧乙烯醚类 通式为 R-Ph-O(CH 2 OCH 2 ) n H, 常用的是壬烷基酚聚氧乙烯醚 (OP), 为黄色膏状物, 易溶于水, 乳化力强, 用量一般为油相重量的 2%~10%, 耐酸 碱 盐类 还原剂和氧化剂等, 但水溶液中有大量金属离子时其表面活性降低 聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间, 如果分子中聚氧乙烯部分增加, 则其水溶性增加, 聚氧丙稀部分增加, 则其水溶性下降 随聚氧乙烯基和聚氧丙稀基的聚合度的不同, 可以为液态 半固态或固态, 分别用字母 L P F 表示这三种状态

25 蔗糖脂肪酸酯类 简称蔗糖酯 (sugar ester, 商品名 suges) 因脂肪酸的含量不同分为两类 : 1) 蔗糖单脂肪酸酯, 亲水性较强, 可溶于热水, HLB 值 ) 蔗糖双脂肪酸酯或多脂肪酸酯, 亲油性较强, 难溶于水 HLB 值 2-5 因脂肪酸的种类不同, 有不同的单脂肪酸酯 双脂 肪酸酯和多脂肪酸酯, 均为白色固体, 毒性低, 可 供静脉注射用, 在体内可降解为脂肪酸与糖, 可作 为 O/W 或 W/O 型普通乳或复乳的乳化剂 通常与 Span Tween 或单硬脂酸甘油酯等合用

26 硬脂酸甘油酯 硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状腊状固体,HLB 值 3.8, 不溶于水, 可作为 O/W 型或 W/O 型的乳化剂或稳定剂 ; 硬脂酸双甘油酯, 可制备亚微乳 阴离子型乳化剂 常用的有十二烷基硫酸钠 (SDS), 为白色片状或粉状固体, 可降低水的表面张力, 用于制备内服或外用的 O/W 型乳剂, 常用量为 10g/L 纤维素衍生物 属半合成的乳化剂, 在界面上的行为与阿拉伯胶或动物胶相似, 但粘弹性不太显著, 乳化能力不强, 常用量为 10~15g/L

27 ( 三 ) 固体乳化剂 分类 : I. O/W 型固体乳化剂 : 高岭土 氢氧化铝 膨润土 II. W/O 型固体乳化剂 : 滑石 硬脂酸镁 甘油 三硬脂酸酯和碳黑 固体乳化剂可与表面活性剂或与增加粘度的高分子 物质配合用

28 ( 四 ) 混合型乳化剂 1.HLB 值的计算 (1)Davies 的基团常数法 : 常见基团的基团常数如下 : 再由下式计算乳化剂的 HLB 值 : HLB= 所有基团的基团常数和 +7

29 上式适用于阴离子型和非离子型表面活性剂, 但对聚氧乙烯醚类的计算结果往往偏低 例 试计算非离子型表面活性剂鲸腊醇 (C 16 H 33 OH) 的 HLB 值 解 : HLB= (-0.475)+7=1.3

30 (2) 含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的 HLB 值计算 HLB=20 亲水基重量 /( 亲水基重量 + 亲油基重量 ) 例 试计算 Tx-10, 分子式 C 6 H 17 C 6 H 4 -O(C 2 H 4 O) 10 的 HLB 值 解 : 短线左方的基团为亲油基团 ( 重量为 189), 短线右边的基团为亲水基团 ( 重量为 457), 则 : HLB=20 457/( )=14.1

31 HLB 值 根据需要, 可根据 HLB 值选择合适的表面活性剂 例如 :HLB 值在 2~6 之间, 可作油包水型的乳化剂 ;8~10 之间作润湿剂 ;12~18 之间作为水包油型乳化剂 HLB 值 石蜡 W/O 乳化剂润湿剂洗涤剂增溶剂 聚乙二醇 O/W 乳化剂

32 2. HLB 值的实验测定通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定 HLB 值 (1) 溶解度法 ( 浊度法 ) 在室温下将待测的表面活性剂加入水中, 根据其分散或溶解的程度, 可确定 HLB 近似值

33 (2) 核磁共振法以核磁共振法测非离子型表面活性剂的 HLB 值, 建立求 HLB 值的方程式 : HLB=18.24R+1.80 式中 R= H(w)/[ H(w)+ H(o)], 称为亲水性质子的积分曲线高度的相对比值, 而 H(w) 和 H(o) 分别是亲水性基团中亲水质子和亲油性基团中亲油质子的相对积分曲线高度 该法无破坏性, 需样品量少

34 3. 混合型乳化剂 HLB 值的计算 混合型乳化剂的 HLB 值具有加和性 将质量为 W a 的乳化剂 a 与质量为 W b 的乳化剂 b 组成混合型乳化剂, 则此混合型乳化剂的 HLB 值可由下式计算 : HLB ab =(HLB a W a + HLB b W b )/(W a + W b ) 如果混合型乳化剂是由两种以上的乳化剂组成, 其 HLB 值亦可由类似上式的方法计算得到, 即将各乳化剂的质量分别与其 HLB 值的乘积之和作分子, 将各乳化剂的质量之和作分母, 即得混合型乳化剂的 HLB 值 该法还可配制一定 HLB 值混合型乳化剂, 以适应特定乳剂的需要

35 例 制备注射用盐酸川芎嗪 W/O/W 型复乳时, 实验测得乳化剂 Ⅰ 的 HLB 值为 4.5 时, 油相为液体石蜡的 W/O 初乳最为稳定, 先将盐酸川芎嗪溶于 5g/L 明胶水溶液中, 以 Span80(HLB 值为 4.3) 和 Tween80( HLB 值为 15.0) 为混合型乳化剂 ( 用量为 100g/L), 试计算 : (1) 用于制备 100ml 的 W/O 型初乳, 需取 Span80 和 Tween80 各多少克? (2) 取初乳 50ml 制备 W/O/W 型复乳 100ml 时, 需用 HLB 值为 11.0 混合型乳化剂 Ⅱ( 用量为 50g/L) 时, 需取 Span80 和 Tween80 各多少克?

36 解 : (1) 制备 W/O 型初乳所需乳化剂的量为 0.1L 100g/L=10 g 设所需 Span80 的量为 x 克, 则 Tween 的量为 10-x x 15(10 x) 10 x=9.81 g 即所需 Span80 的量为 9.81 克, 则 Tween 的量为 0.19 克 (2) 制备 W/O/W 型复乳所需乳化剂的量为 0.1L 50g/L=5 g 设所需 Span80 的量为 y 克, 则 Tween 的量为 5-y 4.3y 11.0 y=1.87 g 15(5 5 y) 即所需 Span80 的量为 1.87 克, 则 Tween 的量为 3.13 克

37 HLB 值指导乳剂制备的局限性 : 1. 在界面上的分子缔合反应, 与溶液中其他成分的络合作用等, 会影响乳剂的形成 2. O/W 型乳剂的稳定性随界面膜的粘度和弹性的增加而增大 3. 动物胶与表面活性剂共用, 其降低界面张力的能力虽不如单独使用表面活性剂, 但可在油 / 水界面形成界面膜, 有利于乳剂的稳定 4. 卵磷脂和胆固醇这两种乳化剂的比值大于或等于 10.0 时, 形成 O/W 型乳剂, 等于或小于 6.0 时, 形成 W/O 型乳剂, 而且乳剂类型还与分散相所占的相体积分数有关

38 三 乳化设备

39 电动搅拌器 :1000r/min 以下, 剪切力不大, 普通乳粒径范围较宽 ; 胶体磨 : 依靠转子和定子之间产生的高速剪切力使液滴分散, 可用于制备比较粘的乳剂 ; 超声波乳化器 : 乳化时间短, 液滴细而匀 ; 高速搅拌器 : 包括旋桨搅拌器和组织捣碎器, 转速可达 1000~5000r/min; 高压乳匀机 : 可以一步完成, 也可二步完成

40 第三节乳剂制备技术及影响成乳的因素 一 普通乳 ( 一 ) 制备 : 一般可用机械搅拌的方法进行 ( 二 ) 影响成乳的因素 1. 乳化剂的性质 2. 乳化剂的用量乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关, 一般普通乳剂中的用量为 5-100g/L

41 3. 相体积分数乳剂的相体积分数 (phase volume fraction): 分散相占乳剂总体积的分数, 常用 φ 表示 φ 一般不超过 74%, 在 40%~60% 之间较适宜 由于小的乳滴可能嵌入大乳滴之间, 还由于乳滴可以变形, 故相体积分数大于 74% 也是可能的, 但通常还是把相体积分数 74% 作为乳剂能稳定存在的临界值 在不超过 74% 的条件下, 相体积分数越大, 乳滴间的平均自由途径越小, 对乳滴的聚集产生的阻力越大, 越有利于乳剂的稳定

42 通常相体积分数低于 20% 的乳剂不稳定, 而达 50% ( 体积比 1:1) 的就比较稳定, 因为接近疏堆积的相体积分数 52% 在相体积分数一定的条件下, 可通过减小乳滴来降低乳滴间的平均自由途径, 故较小的乳滴有利于乳剂的稳定 4. 乳化的温度和时间升高温度可降低连续相的粘度, 有利于剪切力的传递和乳剂的形成, 但升高温度界面膜会膨胀, 同时也增大了乳滴的动能, 因而乳滴易聚集合并, 乳剂的稳定性降低 通常乳化温度控制在 70ºC 左右 避免乳化时间过长

43 二 亚微乳 ( 一 ) 静脉注射亚微乳的设计

44 静注的亚微乳要求 : 无菌 等张 无热源 无毒 可 生物降解 生物相容 理化性质稳定等 原辅料中应主要考虑油相和乳化剂 油相 : 植物来源的长链甘油三酯, 如大豆油 藏红花油 (safflower) 玉米油等中链甘油三酯 ( 由椰子油水解而得的游离脂肪酸分离得所需的脂肪酸, 再与甘油酯化而得 ) 乳化剂 : 常用的乳化剂是卵磷脂 大豆磷脂和 poloxamer, 有时也用乙酸单甘油酯 附加剂 : 常用盐酸或氢氧化钠调节 ph 值至 7~8, 甘油作等张剂

45 ( 二 ) 亚微乳的制备技术 制备步骤 : 1. 将药物和 / 或乳化剂溶入水相或油相 2. 将油相及水相于 70~80ºC 用组织捣碎机制得粗乳 3. 将粗乳迅速冷却至 20ºC 以下, 再用两步高压乳匀机乳化, 即得细分散的亚微乳 4. 调节 ph, 过滤除粗乳滴和碎片, 可进一步保证亚微乳的质量

46 三 复乳 ( 一 ) 复乳的制备技术 1. 一步乳化法如处方中含有两种药物, 一为脂溶性 一为水溶性, 可先分别配成油溶液和水溶液, 一次加入适当的水溶性和油溶性乳化剂, 一步乳化制得复乳 2. 二步乳化法用油溶性的非离子型乳化剂 Ⅰ 先制得 W/O 初乳, 再用水溶性的非离子型乳化剂 Ⅱ 的水溶液与初乳制得 W/O/W 型复乳

47 ( 二 ) 影响成乳的因素 1. 油相的选择 在药剂中常用的油均可用于制备复乳油相的粘度对复乳的稳定性及释药特性关系很大, 油的粘度在 0.05~0.12Pa s 范围内可制得粒径适宜 具塑性流体性质 稳定性高的复乳采用在体温下才熔化的固态油相制备 W/O/W 型复乳, 可能使复乳乳滴在室温呈固态很稳定, 在体温可融化释放药物

48 2. 乳化剂的影响 (1)HLB 值的影响 (2) 复乳乳滴的结构 W/O/W 型复乳乳滴结构取决于乳化剂 Ⅱ 的性质通常 B 型复乳的稳定性大于 A 型及 C 型 (3) 乳化剂的用量所用乳化剂在该相中一般是 1%~10% 乳化剂的用量除可由三元相图确定外, 也可从复乳产率与乳化剂用量的关系考虑

49 在固定油相种类和相体积分数的条件下, 可绘制水 - 乳 化剂 Ⅰ - 乳化剂 Ⅱ 三元相图, 初步确定乳化剂用量

50 3. 相体积分数 内水相在初乳中可占 5%~75%, 最好的范围是 25%~50% 4. 搅拌速率和搅拌时间 采用二步乳化法制备 W/O/W 型复乳, 成乳时应注意搅拌 速率及搅拌时间 第一步加入溶液宜慢, 搅拌速率应稍大 于第二步, 但也不应激烈, 否则会引起乳滴的破裂 5. 超声的影响 超声处理容易破坏复乳, 通常仅可用于制备初乳 6. 被包封药物的性质 表面活性的或能与表面活性剂反应的药物可降低复乳的稳定性 ; 药物还可能引起内外水相间的渗透压差, 从而影响乳剂的稳定性

51 ( 三 ) 复乳产率的测定 1. 电导法 Y(%)=100[S 1-20(S 2 -S 3 )/4.75]/S 1 2. 透析法内水相中用葡萄糖 ( 也可用 NaCl) 作指示物, 制得 W/O/W 型复乳后, 立即将一定量复乳对一定量纯水 进行透析直到达到平衡 对透析液中的指示物定量得 C(g/L), 如原内水相中有指示物 W(g), 复乳中 已外溢的内水相体积 外水相体积和透析用的纯水体 积分别为 V 1 V 2 V 3 (L), 则复乳的产率为 : Y(%)= C/[W/(V 1 +V 2 +V 3 )] 因已知配制时内水相得体积 V i, 则已外溢得内水相体 积 V 1 为 V 1 =C(V 2 +V 3 )/(W/V i -C)

52 ( 四 ) 提高复乳稳定性的措施 1. 稳定剂的应用在外水相中加入 PVP 溶液, 或加入增稠剂聚乙二醇, 或表面活性剂 Poloxamer, 可使复乳的粘度增大, 降低复乳乳滴的流动性, 有利于减少 W/O/W 型复乳的分层在 W/O/W 型复乳的内水相中加入亲水的高分子, 如明胶溶液或蛋白质溶液, 可增强油水界面膜的机械强度, 提高复乳的稳定性

53 2. 形成聚合凝胶与聚合膜 (1) 聚合凝胶 : 在内水相或外水相中形成聚合凝胶 (S) 以提高复乳的稳定性 ;( 丙烯酰胺 ) (2) 聚合膜 : 通过内水相中的蛋白质或聚丙烯酰胺与油相中的疏水性 Poloxamer 在界面作用, 再用射线辐射, 在界面形成聚合膜提高复乳的稳定性 3. 形成液晶相膜

54 四 微乳 ( 一 ) 微乳的制备油 乳化剂和助乳剂确定之后, 可通过三元相图找出微乳区域, 从而确定它们的用量 一般可把乳化剂及其用量固定, 水 油 助乳剂三个组分作三角形相图

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56 从相图确定合适的处方后, 将各成分按比例混合即可制得微乳, 且与各成分加入的次序无关 通常制备 W/O 型微乳比 O/W 型微乳容易 1) 制备 W/O 型微乳 : 先将亲水性乳化剂同助乳剂按要求的比例混合, 在一定温度下搅拌, 再加一定量的油相, 混合搅拌后, 用水滴定此混浊液至澄清, 即得 2) 制备 O/W 型微乳 : 可将选定的溶于油相的乳化剂以 10%~20% 的量溶于油相中, 再将此油相在搅拌下加入到适量的水相中去, 最后根据相图计算得知的助乳化剂量加入到以上混合物中, 可得透明的 O/W 型微乳

57 制备 O/W 型微乳的基本步骤 : 1. 选择油相及亲油性乳化剂, 将该乳化剂溶于油相中 2. 在搅拌下将有乳化剂的油相加入水相中, 如已知助乳化剂的用量, 则可将其加入水相中 3. 如不知助乳化剂的用量, 可用助乳化剂滴定油水混合物, 至形成透明的 O/W 型微乳为止

58 ( 二 ) 影响成乳的因素微乳的处方在组成上的一个特点是通常必须有助乳化剂 但少数离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂能使界面张力降到临界值, 不加助乳化剂也可形成 O/W 型微乳助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中, 形成复合凝聚膜, 提高膜的牢固性和柔顺性, 微小的乳滴才易形成

59 1. 助乳化剂的影响助乳化剂可调节乳化剂的 HLB 值, 使与油相的要求符合, 以利于微乳的形成 制备 W/O 型微乳时, 大体要求乳化剂的 HLB 值为 3~6, 制备 O/W 型微乳需用 HLB 值为 8~18 的乳化剂 助乳化剂对界面能和乳滴粒径也有影响 2. 乳化剂的修饰 修饰后的乳化剂使微乳稳定性提高

60 第四节乳剂的性质 一 流变性乳剂的流变性对乳剂的制备和使用的意义 : 1) 大规模生产中使用各种机械操作时所用的液体须有一定的流动性 ; 2) 口服乳剂须易于从容器中倾出 ; 3) 皮肤用药要有适宜的铺展性 ; 4) 注射剂要求乳剂能顺利通过针头

61 分散相的相体积分数 影响乳剂粘度的因素 分散介质的粘度 乳化剂的性质和用量 乳滴的大小和粒径分布

62 二 液晶相与膜的结构与性质 液晶相 : 随着乳剂中乳化剂浓度的增加, 乳剂的稳定性会突然上升, 并有油 水以外的第三相出现 液晶相多为乳化剂和水组成, 它在乳化剂 油和水分子的相互作用下, 形成粘度很大的 远程有序的缔合结构 液晶相结构可用 X 射线衍射测定 液晶相的出现, 乳剂的稳定性突然增大 改变油相的成分, 液晶相的形成会受影响, 普通乳的稳定性也会改变 液晶相使乳剂稳定的机制 : 液晶围绕乳滴形成的多层结构是很稳定的薄膜, 可阻止乳滴的合并

63 三 乳滴表面的电学性质用离子型乳化剂制备乳剂, 由于乳化剂带电荷的基团在乳滴表面的定向排列, 乳滴周围可形成双电层 ζ 电势是影响乳剂稳定性的重要因素, 乳滴间的斥力势能为 V=B 2 ζ 斥力势能从斥力角度反映出离子型表面活性剂对 O/W 型乳剂的稳定作用 对较浓的乳剂, 乳滴带电对稳定性的影响不如乳化剂膜的粘弹性重要 对 W/O 型乳剂, 由于连续相是油相, 不会提供足够的反离子, 电势梯度必然很弱, 双电层的斥力对稳定性影响通常很小

64 四 稳定性 化学稳定性 乳剂的稳定性 分层 絮凝 物理稳定性 相转变 合并 破裂

65 ( 一 ) 物理稳定性破坏的表现分层 : 分散相乳滴集中或靠近絮凝 : 分散相集中在一起呈疏松团块的现象合并 破裂 : 不同于分层和絮凝, 是不可逆的变换, 此时乳滴的膜已被破坏或改组, 乳滴已合并变大, 直至分出透明的油滴或油层 相转变 : 由 O/W 型转变为 W/O 型或相反的变化 乳滴小而均匀, 可以得到很稳定的乳剂, 但并不是粒径愈小的乳滴愈稳定

66 ( 二 ) 复乳的稳定性 A 型复乳容易转变为普通乳 ( 油滴中的微水珠逐渐消失 ), 而 B 型的变化缓慢 如内水相含电解质, 用水稀释复乳时,A 型及 B 型的比较稳定, 而 C 型的发生内水相的合并及外溢 内外渗透压差 内水相为水, 而用电解质溶液稀释复乳,A 型及 C 型油膜破裂, 内水相外溢, 而 B 型仅内微水珠变小

67 W/O/W 型复乳破坏的可能途径

68 五 释药特性 吸收与靶向性 ( 一 ) 释药机制 1. 透过油相的扩散对药物溶于水相的 W/O 型乳剂, 其释药符合一级反应 速率 : dc dt kc kc 0 exp( kt) C 0 为水相中药物的初浓度,k 为乳剂中药物的消除速率常数, 且 : k ADP/ Vh 其中,A 为水滴的总表面积,D 是药物在油相中的扩散系数,P 是药物的油水分配系数,V 是水相的体积,h 是油相的厚度

69 如药物在 W/O/W 型复乳内水相 油相 ( 膜 ) 及外水相中的浓度分别为 C i C o C e, 药物透过膜的扩散符合一级动力学和 Fick 定律 : dc 因为 C e =C o /P, 则 dt DA( Co Ci )/ h 0 dc e dt ( 1 P) dc dt (1 P)( PC C o o i ) DA/ h 式中 D 为药物在油相中的扩散系数,A 为油膜与外水相间 的界面积,h 为油膜厚度,P 为药物在油相与外相间的分 配系数,t 为时间

70 2. 载体传递转运载体使亲水物质变为疏水性, 从而可透过油膜, 如用仅溶在油中的硬脂酸 (HSt) 作载体, 可通过以下反应使外水相中的 Cu 2+ 透过油膜进入含酸性缓冲系统的内水相 : Cu 2+ +2HSt=2H + +CuSt 2 外水相开始转走了 Cu 2+ 而交换得 2H +, 当 CuSt 2 透过油膜而到达内水相时, 发生逆反应, 将 Cu 2+ 交予内水相而将水相的 2H + 带入油相 ( 形成 2HSt), 而内水相的酸性缓冲溶液可提供相当量的 H +, 这样便可在较大的程度上实现 Cu 2+ 对抗其浓度梯度的连续转运

71 ( 二 ) 释药模型 Higuchi(1964) 将溶液中固态微粒溶解或增长的理论应用于乳剂的释药, 推导并证实了微米大小的乳滴受外相扩散控制的溶质转移速率理论 如乳滴 ( 粒径 1μm 左右或更小 ) 为一室型, 可因释药而缩小 ( 或因吸收溶质而增大 ), 则乳滴质量 m(= 4πr 3 ρ/3) 的变化速率为 dm dt t 时的乳滴半径 r 符合下式 : r 2 r r 2 ( dr / dt) 2D C t / 式中 ρ 为乳滴的密度,D 为溶质在外相中的扩散速率, C 为连续相中远离乳滴处同乳滴表面处 ( 连续相一侧 ) 的溶质质量浓度差,r 0 为时间 t=0 时的乳滴半径

72 ( 三 ) 影响乳剂释药特性与靶向性的因素 1. 界面的大小 O/W 型普通乳油滴愈小, 比界面愈大, 在其它条件相同的情况下, 释药愈快 2. 油相对释药的影响 O/W: 油的含量愈高释药愈慢, 油含量愈高小鼠 LD50 愈高, 即急性毒性愈低 W/O/W 型复乳 : 油相的粘度愈低, 物质从外相进入内相的速率愈高, 油膜也愈易破裂或形成漏隙

73 3. 乳化剂 [ 例 ] 聚氧乙烯 60 氢化蓖麻油 ( 乳化剂 ), 碘化罂粟油 ( 油相 ), 阿霉素 ( 药物 ) 4. 乳剂的类型 [ 例 ] 橄榄油, 氟尿嘧啶 5. 药物性质 释药性质的差异并非来自乳滴破损 ( 由显微镜观 察 ), 而是药物本身透过油相外溢 1) 基本上取决于药物的 M r 2) 如内 外水相都有药物, 则还与外水相的药 物浓度有密切关系

74 6. 电解质的影响 (1) 渗透效应内水相渗透压较高, 油滴可因膨胀而破裂, 也使 内水相外溢 复乳油膜愈薄, 愈可能发生因渗透压差而引起破 裂 A 型及 C 型复乳比 B 型复乳更易发生这种破裂 药物及其他附加剂 ( 在内水相或外水相 ) 也同样 产生渗透压, 可由于调节渗透压 (2) 界面效应 提高界面层的刚性, 增加了药物释放的阻力

75 7. 乳剂中药物靶向性的影响因素微小乳滴 (<1.3μm) 易被肝脏的细网状内皮系统摄取, 静注的乳剂乳滴在 0.1~0.5 μm 时, 则为肝 脾 肺和骨髓的网状内皮系统巨噬细胞所清除 静注 7~12 μm 的乳滴可被肺机械性滤取乳剂的类型及乳滴的表面性质的作用 :O/W 型乳剂静注后易蓄积于炎症部位 ; 带负电的 O/W 型乳剂的乳滴的 ζ 电势绝对值愈大, 静注后愈易被肝的网状内皮系统吸收而靶向于肝 ; 带正电荷的乳滴较易被肺毛细血管截留而靶向于肺 ;W/O 型乳剂经肌内 皮下或腹腔注射后, 易聚集于附近的淋巴器官

76 第五节乳剂质量评价 一 物理稳定性评价 ( 一 ) 测定乳剂的粒径及其分布 1. 对乳剂粒径的要求静脉乳产品一般粒径均匀, 平均小于 1μm, 无聚集合并现象 ; 在 1 滴乳剂液中 (0.05ml),10~15 μm 的乳滴不多于 2 颗, 无大于 15 μm 的乳滴 2. 测定乳滴粒径的方法显微镜法 TEM SEM Coulter 计数法..

77 ( 二 ) 离心法经离心后, 乳滴会上浮或下沉 将乳剂放在 3750 r/min 半径为 10cm 的离心机中离心 5 小时, 可相对于放置 1 年因密度不同产生的分层 絮凝或合并的结果 ( 三 ) 稳定指数法 ( 渗透率法 ) 复乳制得后测得产率 y 0, 贮放一定时间后, 由于内水相及其中的指示物可因油膜破裂或透过油膜外溢, 产率下降, 再测得 y 1, 则稳定指数 R: R=(y 0 -y 1 )/y 0 =(1-y 1 /y 0 ) 100% R 愈大, 稳定性愈差

78 ( 四 ) 浊度法浊度 (turbidity): 将一束入射光的光强度降到 1/e 的光程的倒数 比浊度与乳剂粒径呈反比, 乳剂浊度变小时表明粒径变大, 可用于评价乳剂的稳定性 ( 五 ) 加速试验 我国对制剂的加速试验规定为 : 采用上市包装, 于 40 及 60 两种温度 相对湿度 75%, 分别贮放 3 个月 ; 如制剂不够稳定, 可分别降低温度 湿度继续试验, 同时可考虑改良包装等 可供乳剂参考 ( 六 ) 粘度法 相对粘度随时间降低速率愈高, 复乳的稳定性愈小

79 三 化学测定法 ( 一 )ph 值脂肪乳的主要降解途径是其中的磷脂及甘油三酯的水解, 从而引起介质的 ph 值降低 ( 二 ) 药物含量乳剂中的药物可因氧化 水解 光解等化学反应而变质, 也可因乳化剂形成胶团的催化作用而加速分解, 故常需了解药物在乳剂中的化学稳定性

80 四 体外释药的动力学试验方法 1. 透析袋扩散法药物从乳剂中进入透析袋内溶解的速率, 小于从透析袋内透析出来的速率, 袋内外的药物浓度梯度较小, 这是本法测得的释药速率往往显著偏小的原因 2. 总体液平衡反向透析法为了避免将乳剂封闭在透析袋内, 本法将 O/W 型乳剂直接放入一定体积的释放介质内于 37 搅拌 这时释放介质成为油滴的分散介质 药物从油滴中释放入释放介质, 仅受到油滴和新的外水相之间的真实的浓度梯度控制, 符合无限稀释的条件

81 3. 离心超滤法 在离心管中用有超滤膜隔开的封闭管, 可在离心 条件下将若干微升的水分散介质中的毫微粒分离 4. 低压下超滤法将乳剂置入带搅拌的超滤池, 池中有适量 (30~ 200ml 或 200~1000ml) 的释放介质, 隔一定时间将一定量此介质通过超滤膜过滤 ( 用小于 50kPa 的低压氮气 ), 再测定滤液中的药物含量

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