!"#$ %&" 制药物原则上药物的剂型及规格应与原研药物完全一致在考虑专利因素的基础上处方设计也应尽量保持一致对于改变给药途径增加规格等变更应对药物的临床用药合理性进行说明必要时进行相应的体内外乃至大规模临床研究皮肤科药物的特点在于包括浓度规格和装量规格种体系一般推荐的表述方式

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筵岭穆
5 years ago
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网络出版时间 01-10-19 1:3:30 网络出版地址 http:knscnkinetkcmsdetail11850r01101913038html! "#$%&% ()$+ (- % 0)1& 345 849 : #新药申报与审评技术# 皮肤科药物研发中的若干问题解析张星一"田!娜! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心"北京 $###3#!!! 摘要"!

1 网络出版时间 :3:30 网络出版地址 "#$%&% ()$+ (- % 0)1& : #新药申报与审评技术# 皮肤科药物研发中的若干问题解析张星一"田!娜! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心"北京 $###3#!!! 摘要"! 皮肤外用制剂多为半固体制剂"具有多相$热力学不稳定等特点"辅料多样且筛选过程复杂" 多需进行体外透皮吸收试验加以评价"与常规注射$固体制剂的评价有显著差异% 本文结合实际审评经验" 对局部外用皮肤科药物的科学处方开发$原辅料的来源和控制$杂质分析的特点和技术要求$透皮吸收试验的设计与评价$稳定性研究的特点等技术关键点进行汇总和分析" 希望有助于当前皮肤科药物的研发和评价%! 关键词"!皮肤科&外用药物&透皮吸收! 中图分类号" 8(9!!! 文献标志码" Q!!! 文章编号" $##3 ;3%3<!"#$%#$ ;"$%$ ;#& 5" +& (% & (% >"" " # +?" (%)"?% # 1 iyqxth1 I " N> QXX!!" #$ " %& %(% ) + - )-$ #"!0 #- 1 -# (% ) 34 # 5 $ % -$ #" " # $###3"!0 #-# % $ % %!c G 1 E + IE G E H H 1 " LG G G G $ 34 G + HG " G + EI I" 1+ H 1 1E L E H E G G +H G G H +J 1 H E 5U + G + 1 E 1 E + G 1 GLG 0 EI" 1 + G E E + IE ] E 1 + G 1 + E E + 1E 1d 0 Gg IH 1 G 1 E H+ 1 E + IE + " G + E 1 5> 1 G " " G 1 G+H " GE 1 1E E + " 1E GH I H 1 G 0 I L ++ J E" 1 H E 1E 1 I J E5 $ 5" 0 %!E + I& 1 E & 1 E +!!皮肤科疾病的药物治疗"包括外用药局部治疗因素众多"在设计)制造)贮存和运输等多个环节均及内服药全身治疗外用药主要用于局部抗菌)消存在较大的挑战本文对局部外用皮肤科药物的特炎)湿疹及祛斑等治疗"是皮肤病的主要治疗手段点及在药学研发中的主要问题进行阐述"重点对乳外用药物剂型主要包括乳膏剂)软膏剂)凝胶剂)粉膏剂)软膏剂)凝胶剂等复杂制剂在药物开发中的相剂)水剂和洗剂等其中"乳膏剂)软膏剂及凝胶剂关问题进行汇总和分析"希望有助于工业界和研发处方组成复杂"多为半固体制剂"涉及油相)水相及者提高对外用制剂的复杂性的认识"在研发和申报油包水 R 水包油等热力学不稳定体系"使用多种不同过程中少走弯路"以推动我国外用药的制剂水平踏性质的辅料! 油相)水相)表面活性剂)矫味剂)清凉上新的高度剂)抑菌剂等 # 相对于传统的注射剂和片剂等剂!!基于科学的处方开发型"其制备和稳定性过程中的动力学和热力学影响 8剂型与规格按现行药事管理法规分类"药品应分为新药和! 作者简介"!张星一!男!博士!高级审评员&副主任药师!研究方向" 仿制药两大类对于创新药及改良型新药"应根据药学 :c:审评# 联系电话" $ #$# % &9$9<3! ) + "J G 1 I4 E 5 药物的临床用药特点)临床用药的安全性)有效性及 5 1# 患者依从性"设计药物的处方)剂型及规格对于仿!$ "("! 中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 $ 期

2 !"#$ %&" 制药物原则上药物的剂型及规格应与原研药物完全一致在考虑专利因素的基础上处方设计也应尽量保持一致对于改变给药途径增加规格等变更应对药物的临床用药合理性进行说明必要时进行相应的体内外乃至大规模临床研究皮肤科药物的特点在于包括浓度规格和装量规格种体系一般推荐的表述方式为浓度装量但目前市售产品有些批准较早说明书未能及时修订仍沿用原批准的单独的浓度规格或装量规格建议在仿制上述药品时对其规格按现行技术要求加以描述 $ ; $%& 处方研究 $##$ 原研处方解析国内申报的皮肤科用药多为仿制品目前申报创新的皮肤药物的情况还比较少见原研的处方构成可以为处方设计提供有效的依据需要强调的是由于皮肤科药物处方一般比较复杂多含数种甚至余种辅料有些辅料随着用量不同其在处方中所起到的作用也会发生改变因此在处方设计时不但要考虑辅料的种类对原研品中各辅料的实际用量还应采取相应的技术手段加以解析以保证处方的功能性与原研接近理化性质原料药的关键理化指标应包括 0; 值粒度溶解度油 4 水分配系数等可能对制剂质量及制剂生产造成影响的原料药理化性质还包括色泽嗅味 0 晶型比旋度光学异构体熔点水分溶剂化 4 或水合状态等以及原料药在固态和 4 或溶液状态下在光热湿氧等条件下的稳定性情况在软膏剂 4 乳膏剂凝胶剂等局部外用皮肤科制剂的剂型设计中药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能液体中的混悬性以及制剂的含量均匀性有时还会对生物利用度释放度及临床疗效产生显著影响对于原料药在不同溶剂中的转晶等行为应有相应的考察对于工艺中的搅拌加热等因素对药物的有关物质晶型等的影响亦应加以关注在外用制剂的处方研究过程中还可以通过体外释放和 4 或体外透皮吸收试验考察不同粒度原料药处方制剂的体外释放和 4 或体外透皮吸收行为为原料药的粒度控制提供依据生物学性质原料药生物学性质包括对对皮肤的通透性在生理环境下的稳定性原料药的吸收分布代谢消除等药动学性质以及药物的毒副作用和治疗窗等在局部外用皮肤科药物制剂中原料药的皮肤通透性可以通过制剂的体外释放及体外透皮吸收试验进行考察详见透皮吸收试验的设计与评价部分 $## 辅料皮肤科药物多为半固体制剂在制备油包水 4 水包油等复杂热力学不稳定体系中所使用的辅料包括油脂性基质水溶性基质乳化剂抗氧剂防腐剂等辅料种类的选择所用辅料不应与主药发生不良相互作用应不影响制剂的含量测定及有关物质的重要检查辅料需有合法来源且符合药用标准要求可通过前期调研了解辅料与辅料间辅料与药物间的相互作用情况对于缺乏研究数据的可参照化学药物制剂研究基本技术指导原则中相容性部分内容进行原辅料相容性研究也可在处方筛选过程中根据辅料的理化性质及其在制剂中的作用选择合适的指标通过影响因素试验进行考察来佐证原辅料的相容性对于仿制药药品申请人可以以原研制剂处方为基础进行详尽的处方筛选辅料用量的选择可通过检索 3 等国内外权威数据库了解所考察的辅料在上市药品中的合理使用情况在辅料合理用量范围内通过处方筛选及优化过程确定辅料用量对于某些具有生理活性的辅料超出常规用量且无文献支持的辅料以及改变给药途径的辅料需考察其药理活性是否达到药用标准如果达到了构成复方制剂的标准则应相应地按有效成分加以控制如低于治疗用量则可按辅料加以控制还应提供必要的安全性试验 $## 处方设计在前期对药物和辅料研究的基础上根据该类制剂的剂型特点及临床应用需要制定合理的处方筛选方案一般推荐采用科学优化方法如正交设计和析因设计等以得到最优处方除基本处方组成外油相基质水溶性基质乳化剂抗氧剂抑菌剂等还需要考虑药物和辅料的性质对于难溶性药物可考虑使用适量增加药物溶解度的辅料对于某些稳定性差的药物处方中可考虑使用适量的抗氧剂金属离子络合剂等对于治疗上需要主药进入真皮层的药物以及病变后的增厚皮肤需结合临床需求和药物的全身给药安全性信息考虑是否加入透皮吸收剂以及透皮吸收剂的种类和用量对于用于烧伤等需要保持无菌的创面

3 !"#$ %&" 皮肤用药需采用无菌工艺制备并考虑使用过程中的无菌保证 $## 处方筛选及优化原料药通过前期对原料药的理化性质生物学特性的了解及研究可以初步确定溶解原料药所用溶剂原料药溶解温度适合开发制剂的原料药粒度等信息为后期处方及工艺参数的确定提供依据基质及乳化剂筛选皮肤科药物制剂所用辅料通常包括油脂性基质水溶性基质乳化剂抗氧剂防腐剂等在处方筛选及优化过程中如在研制剂是国内外已生产并在临床上使用的品种所采用的处方与已有品种的原料药辅料种类规格及用量完全一致则已有品种处方的可靠资料可作为在研制剂处方的参考如在研制剂为创新药或虽为仿制药物但所采用辅料的种类及用量与国内外已上市品种不一致则可以根据辅料的理化性质辅料在制剂中的作用等设计合理的考察条件和考察指标由于皮肤科用药多为多种辅料不同用量水平的复杂处方可采用经典比较法正交设计均匀设计或其他数学优化的方法进行处方筛选和优化以得到全局最优的处方设计根据该类制剂的剂型特点为相混合物在处方筛选过程中可采用膏体的均匀性黏稠度涂展性锥入度黏度和分层现象等为指标进行考察此外在处方筛选过程中还应对膏体进行耐热和耐寒试验考察以考察在高温及低温条件下是否有分层现象制剂是否变质等对于难溶性药物必要时可通过体外释放试验对处方进行筛选优化在皮肤科药用制剂中常用辅料还包括抗氧剂和防腐剂等其筛选考虑如下抗氧剂在抗氧剂种类及用量筛选过程中申请人可以根据原料药的理化性质及其稳定性制剂制备过程中所用设备材质等选择合适的指标进行考察例如原料药被氧化后颜色发生变化则可以性状等为指标进行考察若原料药氧化变质则应主要以有关物质为指标进行考察抑菌剂乳膏剂 4 软膏剂一般均为多剂量制剂开启包装后可多次使用而其基质中通常有水性和油性物质甚至蛋白质等这些基质易受细菌和真菌的侵袭使制剂受到污染从而导致制剂产生潜在的安全性问题为保证制剂及其在使用过程中的安全性通常需加入适量抑菌剂抑菌剂的种类应结合制剂所用原料及其他辅料种类进行确定并通过抑菌效力试验对不同浓度抑菌剂的抑菌效力进行考察一般应选择最低有效抑菌浓度作为处方中抑菌剂的用量对于仿制药物抑菌剂的种类及用量可以参考原研制剂进行确定但亦须通过抑菌效力试验对不同抑菌剂的抑菌效力进行考察对于不添加抑菌剂的该类制剂需对不加抑菌剂的制剂处方进行抑菌效力试验并需对制剂进行使用中产品稳定性考察其微生物限度应符合相应制剂通则的规定限度初步确定制剂处方后可考虑选择个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察根据外观均匀性分层现象有关物质及含量等制剂关键项目考察结果筛选出相对满意的处方对于国内外已有上市产品的制剂在处方初步确定后可与原研产品关键项目进行质量对比进一步确定处方的可行性上述影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价根据该类制剂的剂型特点多为油相水相及乳化剂制成的半固体制剂在温度改变时可能会发生两相分离因此在该类制剂的稳定性试验中一般需进行冻融试验根据该类制剂临床用药特点开启包装后可以多次使用因此一般需进行使用中产品稳定性研究并重点对产品的微生物进行考察原辅料的来源和有效控制 %$& 原料药原料药应为有药用批准文号产品且应为药用级别质量标准应执行现行版国内外药典标准及同品种原料药标准中的最新要求 %& 辅料原则上辅料应为药用辅料级别且应有药用辅料批准文号质量标准应至少执行现行版国内药典标准对于国内没有上市而采用食品级化妆品级辅料加以替代的情况可在保证辅料质量符合国内外药典标准的前提下由申请人制定该辅料的药用内控标准并作为制剂产品标准的附件附在制剂标准之后对于关键的功能性辅料建议在处方筛选过程中通过体外释放试验考察不同用量辅料对药物释放度的影响对于对原研处方中关键功能性辅料采用有药用批准文号的功能相同或相近的其他辅料加以替代的情况应提供严密的对比研究资料以保证自研产品与原研产品在制剂形态层面和治疗效果层面均保持一致

4 !"#$ %&" & 杂质分析的特点和技术要求应参考化学药物杂质研究技术指导原则对该类制剂进行杂质研究应结合原料药合成工艺原料及制剂降解途径稳定性试验研究结果对制剂中杂质来源进行分析及研究对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究确定其来源推测其可能的结构进而判断该杂质对药物安全性的影响对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质则应进行结构确证和安全性验证在质量标准中应对皮肤科药物制剂的特定杂质未知单杂及总杂进行控制对于仿制药在参考化学药物杂质研究技术指导原则基础上杂质控制水平应不低于原研产品及国内同类产品的杂质控制水平在皮肤制剂的杂质分析中需考虑由于乳膏剂同时存在油相和水相种溶剂系统对原料药在的稳定性均应予以考虑和研究并考察在热力学不稳定体系的逐渐衰减过程中主药在油相 4 水相中的分布变化趋势所带来的药物降解的规律的影响以全面评估药物的稳定性透皮吸收试验的设计与评价局部外用皮肤科药物通常在皮肤表面给药一般的小分子化学药物由于具有一定的亲油亲脂的特性可能会有部分剂量的药物透过皮肤达到皮肤底部的血管丛从而微量进入体循环产生全身作用由于研究显示个别药物如丙酸氯贝他索在进入体循环后可能会产生严重的肾不良反应因此仅可用于体外给药在相关制剂的开发过程中通常需进行体外透皮吸收试验以确定药物的透皮吸收行为并为药物的临床用药安全提供一定的支持 %$& 透皮吸收的影响因素及危险性表皮的来源组成表皮的完整性及药物本身的特性均可影响药物的透皮吸收如婴儿及早产儿角质层其屏障特性弱易吸收经皮肤给药的药物而达到全身效果故必须严格控制剂量谨慎从事表皮损伤或患有疾病的患者对药物透皮吸收增强例如湿疹皮肤对药物的透入往比正常皮肤要大! 9 倍烧伤患者根据烧伤深度的不同皮肤对药物透入性也各不同但总的来说比正常皮肤大 9 倍用胶布剥脱角质后可使药物经皮肤吸收由 5 95 上升到 5 95 药物的相对分子质量低原子质量单位以下其水溶性和脂溶性很高故表皮透入性就大颗粒细的药物可因增加与皮肤的接触面积而促进吸收同时药物透皮吸收危险性的报道显示氨基糖苷类的新霉素与多黏菌素和杆菌肽三联制成的气溶胶喷雾剂用于损伤性皮肤很易引起听神经毒性新霉索霜或溶液用于烧伤的皮肤还可加剧由烧伤本身引起的肾毒性庆大霉素用于皮肤溃疡也可引起耳聋大面积硼酸湿敷引起酸中毒和死亡也早有报道因此通过在药物临床前研究中对药物质量进行控制可以在一定程度上保证药物的安全性在透皮吸收制剂处方与工艺开发中进行透皮吸收试验一方面可以测定药物的释放度及经皮吸收情况为处方及工艺筛选提供依据另一方面可以通过药物的透皮吸收行为对药物的安全性提供一定的依据 %& 受试皮肤种类的选择文献显示测定药物释放度及吸收的方法包括释放度检查法体外试验法包括离体皮肤法凝胶扩散法半透膜扩散法和微生物法以及体内试验法其中体外试验法中以离体皮肤法较接近应用的实际情况离体皮肤法是在扩散池常用 + 扩散池中将人或动物皮肤固定测定不同时间由供给池穿透皮肤到接受池溶液中的药物量计算药物对皮肤的渗透率因人的皮肤难得故透皮吸收试验通常采用动物皮肤进行罗世英等指出近十几年来常用于经皮渗透研究的动物可分为两大类即无毛动物和有毛动物无毛动物主要有无毛小鼠无毛大鼠和蛇等有毛动物有小鼠大鼠豚鼠猪和兔等有毛动物与无毛动物的皮肤在结构上的差异主要是附属器不同药物可以通过皮肤附属器吸收而且吸收速度较快但吸收面积只占整个皮肤的 #5 95 所以不是经皮吸收的主要途径有毛动物中猪和猴的皮肤渗透性与人的皮肤相近家兔大鼠和豚鼠的皮肤渗透性比人的皮肤大 ( 等报道猪和人的皮肤组织结构很相似用透射电镜观察猪皮肤表皮真皮连接的结构发现猪表皮真皮的交界与人相似并认为 9 周的英格兰汉普夏郡和约克郡猪的角质层与人相似猪皮肤对药物的渗透性较接近人体皮肤且 9! 月龄的小猪皮肤解剖生理特点最接近于人选择小猪皮肤作为透皮吸收研究模

5 !"#$ %&" 型较理想 % & 透皮吸收试验设计试验方法一般在扩散池常用 + 扩散池中将人或动物皮肤固定测定不同时间由供给池穿透皮肤到接受池溶液中的药物量计算药物对皮肤的渗透率在透皮试验中涉及透皮试验装置接受液离体动物皮肤等的选择和设计因此在试验设计中应根据药物的理化特性及生物学特性对接受液进行筛选通过试验设置合理的取样时间点明确试验所用动物来源种属及所取皮肤部位及其制备方法采用合适的方法测定透皮吸收药物量计算药物累积透过率并对该方法进行全面的方法学研究同时建议对皮肤的药物滞留量皮肤及设备装置中的药物残留量进行测定计算药物质量是否守恒 % & 透皮吸收试验的评价原则一般来讲皮肤外用制剂不要求药物穿透皮肤进入体内仅维持药物在局部的疗效即可以避免进入体循环后的安全性顾虑对于常规的外用制剂不包括专门的为避免受过效应提高释药速率而设计的透皮贴剂透皮吸收的目的是考察制剂在皮肤表面的作用过程随时间的变化规律由于采用多种水溶性脂溶性的辅料并结合到原料药自身的油水分配系数的不同在形成复杂的油包水 4 水包油的热力学动态不稳定体系之后其总体的皮肤渗透效应需要一个良好设计的透皮吸收试验来加以考察如果结果显示药物过多进入皮肤甚至透过真皮层到达底层血管则建议考虑对该制剂的处方设计进行修改以减少透皮性能从而保证药物仅在皮肤表面局部发挥作用一个良好的透皮吸收试验的设计应结合药物的特点和处方的特点选用合适的皮肤来源和溶剂系统以使得到的数据能准确客观地反映药物在人体皮肤的吸收特点和规律 ( ; & 皮肤科药物的稳定性研究特点皮肤科药物制剂的稳定性试验设计一般建议参考中国药典年版四部通则原料药物与制剂稳定性试验指导原则年月颁布的化学药物原料和制剂稳定性研究技术指导原则及 ; 相关指导原则进行要注意采用半透性包装塑料材质和金属管包装的不同前者需要设计低湿度条件此外相比于传统的注射剂片剂胶囊剂以及溶液剂等软膏剂有着更多的剂型相关特点及临床用药特点这些特性的变化又会与药物的释放等与疗效安全性等相关因素结合起来联动因此对皮肤科药物的稳定性试验从设计到实施应重点关注以下几个方面 %$& 试验条件冻融试验根据乳膏剂剂型特点该类制剂易发生相分离黏度降低析出等现象且在多相体系中结冰温度可能会发生变化如发生结冰现象冰晶会破坏乳粒的微观结构进而破坏乳剂外观形态可能会造成不可恢复的影响因此稳定性研究中根据产品特点应进行低温或冻融试验低温试验和冻融试验均应包括! 次循环低温试验的每次循环是先于 9 放置 - 再在放置 - 取样检测冻融试验的每次循环是先于 9 放置 - 再在放置 - 取样检测加速试验按中国药典年版药典通则规定对于乳膏剂软膏剂凝胶剂等加速试验宜直接采用温度! I 相对湿度 I 5 的条件进行试验使用中产品稳定性根据乳膏剂 4 软膏剂临床应用特点需开包装后多次使用因此在稳定性研究中进行使用中产品稳定性试验主要对制剂的微生物进行考察以保证产品在使用过程中未被环境细菌及真菌污染 %& 考察项目皮肤科药物既包括软膏剂等均相半固体制剂也包括乳膏剂等多相热不稳定体系其稳定性考察除关注药物的杂质含量等变化情况还要关注热不稳定体系的演变及破坏过程如随时间而分层大部分主药可能会迁移到与其极性相似的相体系中造成主药在制剂中分布不均匀粒度的增加制备过程中强剪切力形成的多相微粒体系随时间增加而丧失表面能逐渐合并聚集成大颗粒此外还要关注由于多样辅料带来的微生物滋生的情况因此其稳定性考察的关注点应包括有关物质含量均匀性分层现象和粒度等小结与展望皮肤外用制剂包括了从单相的软膏剂凝胶剂到多相的乳膏剂热力学体系从稳定到不稳定体系是常用药品中涉及到的物理化学变化因素较多的制剂之一总体来说皮肤科药物有着更多的制剂学特点在制剂设计和科学考察以及评价等多方面都提出了独有的挑战相关制剂研发和设计人员应紧密结合药物的产品特点通过专有设计和

6 !"#$ %&" 考察来向消费者提供合格的有效药品由于皮肤科药物多在 8 渠道销售价格低总研发预算少在产品设计制造过程中在研发的深度和广度上有着不同程度的弱化现象带来了皮肤科注册申请的退审多发补多审批时间长等现状本文对皮肤类制剂在处方设计及筛选原辅料控制杂质控制及稳定性研究等方面需重点关注的问题进行的说明以期帮助工业界和研发者提高对外用制剂的复杂性的认识引发业内人士更多地关注皮肤科药物研发规律性和内涵从科学角度更深刻地认识皮肤科用药从生产流通监管等多个角度全过程加以审视和管控以为消费者提供更加种类丰富多样临床适用疗效显著的外用药品参考文献! 国家食品药品监督管理局 # 化学药物杂质研究技术指导原则 ## 徐维黎苏习刚李克娜 # 药物透皮吸收及临床应用 > # 中国医药指南 # 罗世英陈华萍 # 透皮吸收常用的几种实验动物 > # 中国药业! # (?8:3 8 & # 0)+$ )% %+0 % 0 )0 -)+ ) )+ ) %-) %+ > # " " #?8: 3?3 (3 ; ; # )0 ) 0)+ ) %-) %0)+$ )% 0)+ ) % ) - )%)+ % > #(1 "! #!! # 国家食品药品监督管理总局 # 化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则 ## 国家药典委员会 # 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 # # 国家食品药品监督管理局 # 化学药物制剂研究基本技术指导原则 ## 崔德福 # 药剂学? # 北京人民卫生出版社 # 编辑罗娟 4 接受日期

人工抗原的鉴定

人工抗原的鉴定生物技术通报张海棠王自良刘耀东传统的理化分析方法在食品污染检测方面发挥了重要的作用但均存在一定的缺陷急需建立快速高效的检测方法食品污染免疫检测是一种新型的分析方法与理化分析方法相比具有省时省力费用低廉便