視覺模糊 頭痛 頭昏眼花 嘔吐 癲癇 @. 685 小孩被送上救護車大部分人在送醫途中恢復正常 150 小孩需要住院觀察 2 人需住院超過二星期 1
4~14 歲的小孩中, 大約每 1000 人有 8 個人會有這種危險的症狀發生! 生物 vs 無生物 2
Response to environment 辨識系統 接受器 Physical Factors: Sound Light Heat Gravity Chemical Factors: Taste Odor Drugs 3
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2004 "for their discoveries of odorant receptors and the organization of the olfactory system" Richard Axel USA Columbia University New York, NY, USA; Howard Hughes Medical Institute Linda B. Buck USA b. 1946 b. 1947 Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA; Howard Hughes Medical Institute Olfactory tract Olfactory bulb Bone Nasal cavity ~5 million olfactory neurons are located in the olfactory epithelium on the wall of the nasal cavity 4
The cilia of the olfactory neuron have specific receptors for odorants & the signal transduction machinery needed to amplify sensory signals Olfactory bulb 4. the signals are transmitted to higher regions of the brain bone 3. the signals are relayed in glomerus Olfactory receptor cells 2. Olfactory receptor cells are activated & send electrical signals 1. Ordorants bind to receptors 5
神經細胞是沙咪碗糕呢? 6
一般來說, 每個神經元的寬度大約是 10 微米, 相當的小 也就是說一公分的長度相當於 1000 個神經元並排, 那一千億個神經元細胞有多長呢? 並排起來可以達到 1000 公里那麼遠呢! 100,000,000,000 1300 克 體重的 2% Neurons are the oldest and longest cells in the body! 神經細胞和身體其他的細胞有何差異呢? 神經細胞有特殊的形狀及大小 Neurons have diverse forms 神經細胞彼此會藉由形成突觸而互相聯繫 Neurons communicate with each other at synapses 神經細胞具有產生細胞電性差異的能力 Neurons have ability to generate electricity 神經細胞具有極高的代謝活動 Neurons have high rate of metabolic activity 神經細胞具有有效的運輸系統 Neurons have an efficient transport system.. 族繁, 不及備載 7
樹突與細胞體主要負責接收外界的傳入訊號 軸突主要負責將興奮的訊號傳遞到軸突末梢 軸突末梢主要負責將興奮的訊號傳遞給後面的動器 ( 如另一個神經細胞或肌肉細胞 ) The Somato-dendritic Tree 細胞體形狀 : 多樣化的錐狀 ( 大腦皮質及海馬回中的 Pyramidal neurons) 軟圓形 ( 小腦皮質的 Purkinje neurons) 紡垂狀的 (pallidal complex 中的神經元細胞 ) 星狀的 ( 脊髓中的 Motoneuron) 一般來說, 每個細胞體約可延伸出 1~9 條一級樹突, 而後每條一級樹突在繼續分支而形成樹突樹 (dendritic tree); 樹突的形狀較不規則, 剛由細胞體分出時最粗, 然後隨著延伸的距離越長會便得越細 在樹突樹突之上可以看到許多向外突出的卵圓形突出物, 稱為 dendritic spine, 每個神經元細胞上 dendrite spine 的數目不盡相同, 有的高達 4 萬 ~10 萬個 (spiny), 有的則只有極少數的 dendrite spine (smooth) 8
The Dendritic Spine The Dendrite Spine 9
THE Dendrite Spine increase the surface area available for new synapses to form Dendritic Spine 在樹突樹突之上可以看到許多向外突出的卵圓形突出物, 稱為 dendritic spine, 每個神經元細胞上 dendritic spine 的數目不盡相同, 有的高達 4 萬 ~10 萬個 (spiny), 有的則只有極少數的 dendritic spine (smooth) 10
Normal and Abnormal Dendrite Long-term potentiation (LTP) or learning induces morphological changes in dendritic spines. Most excitatory synapses in the brain terminate on dendritic spines 11
Morris water maze (by Richard Morris): spatial memory Hidden platform Wading pool Before learning After learning LTP (1 hr later) 12
The Somato-dendritic Tree is the neuron s Receptive Pole 功能 : 接受外來的訊號, 有的神經甚至可與傳入神經建立高達一萬個突觸!! 整合外界所傳來的興奮性 (EPSP) 或抑制性 (IPSP) 訊號, 若訊號總和超過一個特定的閥值, 則會引發動作電位 Soma: (neuronal cell body) the metabolic center 與身體其他細胞具有相同的胞器, 如細胞核 高基氏體 核糖體, 粒腺體 內質網等等, 可合成蛋白質, 為細胞的代謝中樞 13
The Axon & axonal collaterals 和樹突比較起來, 軸突具有平滑的外觀, 且整條軸突自 soma 起始端到末梢的直徑很均一 軸突的長度隨著神經的種類差異很大, 在某些神經其長度甚至可長達一公尺以上 有些神經的軸突會被膠質細胞 (glia cell) 所包覆而形成髓峭, 軸突在兩段髓峭間未被包覆的區域稱為蘭氏結 (Nodes of Ranvier) 神經軸突的末梢會特化成 synaptic buttons, 藉由這些特化組織, 軸突可以和其他神經或標的細胞 ( 如肌肉細胞 ) 形成突觸 (synapse), 達到聯繫的作用 軸突傳出 1000 1 樹突傳入 14
113Years Old VS. 15
Presynaptic Nerve Terminal Synaptic Cleft Postsynaptic Muscle Cell The Axon & axonal collaterals are the neuron s Transmitter Pole 功能 : 誘發動作電位 (Trigger action potential) 以不失真的方式來將動作電位傳遞到神經末梢特化的軸突末端可以感應動作電位的來臨而釋放出神經傳遞物質來影響突觸後的神經或標的細胞 16
~ 動作電位的產生 ~ 神經活性的誘導係因為神經本身細胞膜電位由於細胞外及細胞內各種離子經由離子通道的流動所引發而造成動作電位 動作電位 : 去極化 : 鈉離子流入細胞內再極化 : 鉀離子流出細胞外 17
Ion channel is. Hodgkin & Huxley, 1950s the fluxes of Na + and K + ions are through holes in the membrane Awardees of the 1963 Nobel Prize The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1963 "for their discoveries concerning the ionic mechanisms involved in excitation and inhibition in the peripheral and central portions of the nerve cell membrane" 18
The rapid opening of voltage-gated Na + channels allows rapid entry of Na +, moving membrane potential closer to the Na + equilibrium potential (+60 mv) The slower opening of voltage-gated K + channels allows K + exit, moving membrane potential closer to the K + equilibrium potential (-90 mv) 神經細胞如何能產生訊號以便將所接收的訊號往下傳達呢? 19
Ca 2+ Na + K + Ca 2+ Na + K + 大體來說, 離子通道對離子的通過是具有選擇性的 如 : Na + 離子通道打開時對 Na + 的通透性要比 K + 高 10~20 倍 ; 而 K + 離子通道打開時對 K + 的通透性要比 Na + 高 100 倍以上 What makes a channel selective? Pore size? 20
酵素藉由形成不同的結合位來辨識其受質, 離子通道用什麼方法來辨識各種離子呢? 例如具有相同形狀與相同電荷的 Na + 及 K + 呢? ACh receptor pore Na + channel pore K + channel pore H 2 O Na + K + (0.4 nm) Molecular Neurobiology, P.88 K + channel, 可以讓 K + (2.66) 通過, 卻不能讓 Na + (1.9) 通過呢? Selectivity cannot be based solely on the Diameter of the ion 21
Ions in solution are surrounded by waters of HYDRATION 鹽 (NaCl) 水 水分子 (H 2 O) 因水分子氫鍵的影響而使得 Na 與 Cl 間的離子鍵被打斷 氫鍵 Hydrogen bonds 離子鍵 (ionic bond) Na 與 Cl 之間因離子鍵形成而結合 22
The ease with which an ion moves in solution depends on its size together with the shell of water surrounding it Ions in solution are surrounded by waters of hydration Small ions have stronger effective electric fields Smaller ions attract water more strongly The smaller the ion, the lower its mobility Na + channel pore K + channel pore H 2 O Na + K + For K + 2.66 + n*2.8 > 3.3 (K channel) For Na + 1.9 + n*2.8 > 4 (Na channel) Principal of Neural Science p.106 The Nobel Prize in Chemistry 2003 "for discoveries concerning channels in cell membranes" Peter Agre Roderick MacKinnon USA USA Johns Hopkins University School Rockefeller University of Medicine New York, NY, USA; Howard Baltimore, MD, USA Hughes Medical Institute b. 1949 b. 1956 23
In 1998 Roderick MacKinnon for the first time determined at high resolution the structure of an ion channel. By showing what the protein looked like at the atomic level, he also realized how it functions. 24
離子在水中會有水合效應, 此時 size 比孔道大故通過孔道時必需先去水合 ( 速率 >10 9 /sec) 離子通道的選擇性決定於孔道的大小以及孔道中與離子的結合位 離子與離子通道中的特定結合位結合 離子濃度梯度與電荷差異所造成的驅動力克服打破離子與結合位的鍵結能, 而使得離子離開結合位通過孔道並再次水合 Na + binding site K + Na + Na + Extracellular side Membrane Cytoplasmic side Principal of Neural Science p.106 神經細胞如何能產生訊號以便將所接收的訊號往下傳達呢? 25
In case of K + channel Na + binding site K + Na + Na + Longest axon of a neuron= ~15 feet (Giraffe, from toe to neck) 26
Nucleus Input Zone Dendrites and Cell body Trigger Zone Axon hillock Conducting Zone Axon (may be from 1mm to more than 1m long) 神經非常的長, 當神經受刺激而興奮時, 如何將這種興奮性傳那麼遠的距離而不 失真呢? The Active Response Output Zone Axon terminals 能量在傳遞過程中會逐漸喪失! 27
不失真? 28
Passive Current Flow in an Axon Positive current injected Neuroscience p.62 Setting off firecrackers 29
Active Responses to large depolarizing stimuli More Positive current injected Neuroscience p.63 The Domino Effect 30
The Neuron p.58 Active response-- 鄰近的 Na + channel 打開 -- regenerate energy Passive response-- 鄰近的 Na + channel 不打開 --No regenerate energy 神經軸突所具有的 active spread 特性以及當他受到超過閥值的刺激後遵循 all or none 定律來引發動作電位的結果, 使得神經興 奮後可以將這種興奮性不失真的傳遞很遠, 直到神經末梢為止 All or None 動作電位的定律 31
當對神經的刺激強度高過某一臨界值時, 神經軸突對此刺激的反應會由被動反應轉成主動反應,threshold 的存在可以濾掉較小 突發性的膜電壓波動而不會產生為什麼要有 Threshold AP, 如此可以防止不具意義的神經興奮而造成誤傳 從接受刺激引發動作電位開始至達到動作電位波峰所需的時間, 會受到刺激強度大小所影響 Delay latency Delay latency 既然所產生的動作電位他們的 amplitude 都一樣大, 那神經如何區分所受刺激的強度大小呢? 32
刺激強度和動作電位的 amplitude 無關, 但會影響 AP 的 delay latency 及 refractory period 較高的刺激強度可以在同一時間內誘導神經產生較多的動作電位, 也就是神經被興奮的頻率增加了 Axon hillock 33
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青蛙的心臟其心跳速率會受迷走神經所控制, 刺激迷走神經其心跳速率會減慢 迷走神經受刺激之後會釋放出神經傳遞物質 Acetylcholine 來抑制心臟的收縮速率 The Nobel Prize in Chemistry 1936 "for their discoveries relating to chemical transmission of nerve impulses Sir Henry Hallett Dale Otto Loewi United Kingdom Austria National institute for Medical Graz University Research Graz, Austria London, United Kingdom 1875~1968 1873~1961 35
外加 ACh 可以比擬刺激迷走神經所造成的心跳速率變慢現象, 顯示 ACh 是刺激迷走神經時所釋放出來而改變心跳速率的化學物質 Stimulate vagal nerve Increase AP interval AP is abolished 36
當突觸前神經受到刺激時在突觸會有神經傳遞物質釋放出來 動作電位經 Axon 傳到神經末梢造成神經末梢鈣離子通道的打開 鈣離子流入並造成突觸泡與細胞膜融合破裂而釋放出神經傳遞物質 神經傳遞物質結合並打開離子通道, 造成離子流動而促進或抑制突觸後細胞的興奮性 神經末梢突觸泡的循環 Endosome Targeting Docking Priming Fusion Endocytosis 37
Dock the Targeted Vesicles at Active Zone & Prime Them for Fusion SNARE complex SNAP-25 Syntaxin Synaptobrevin synaptophysin synaptobrevin N-Sec1 syntaxin SNAP-25 synaptotagmin 38
Synaptotagmin & Ca 2+ influx SNARE complex SNARE complex (Synaptobrevin, syntaxin, SNAP-25) 肉毒桿菌毒素 (Botulinum toxin) 視力減退 眼皮下垂 瞳孔散大 語言障礙 吞嚥障礙 唾液分泌障礙, 嚴重時會導致呼吸肌受到抑制呼吸衰竭而死亡 Clostridium botulinum 39
BOTOX Cosmetic Botulinum toxin type A The current understanding of peptides in cosmetic skincare is generally tied to applications for: Collagen stimulation Botox-like wrinkle-smoothing effects Journal of Cosmetic 40
Botox-like via SNARE inhibition (acetyl hexapeptide-3) 41
Int j cosmet sci 2002;24: 303 10 Dock the Targeted Vesicles at Active Zone & Prime Them for Fusion SNARE complex SNAP-25 Syntaxin Synaptobrevin Botox-like via SNARE inhibition 42
汞金屬離子中毒事件 時間 :1960 年左右地點 : 日本漁村 Minamata Bay 症狀 : 走路不穩 躺在床上抽動 智商下降等等 汞離子 : 日光燈 電池 鉛離子 : 油漆 報紙油墨 汽油. 兒童血鉛含量高於歐日 調查單位 : 高雄醫學大學 取樣來源 : 高雄市 32 所小學三年級某班共 935 人 結果 : 1. 血鉛濃度平均值 5.5 微克 /100 毫升, 高於臨界質 2.5 微克 /100 毫升 2. 學童血中鉛含量濃度越高者在班上成績名次越後面, 尤其與國語 社會等記憶性課程相關性顯著 鉛的危害 : 1. 鉛進入人體以後,90% 以上沈積及累積在骨骼系統中, 稍後可慢慢釋放到血液中, 其半衰期達 20 年 2. 對兒童最大的影響是中樞神經的發育 43
funnel web spider (Agelenopsis aperta) Cone snail w-conotoxin Agatoxin 當突觸前神經受到刺激時在突觸會有神經傳遞物質釋放出來 動作電位經 Axon 傳到神經末梢造成神經末梢鈣離子通道的打開 鈣離子流入並造成突觸泡與細胞膜融合破裂而釋放出神經傳遞物質 神經傳遞物質結合並打開離子通道, 造成離子流動而促進或抑制突觸後細胞的興奮性 44
可以結合神經傳遞物質而產生作用的 接受器 運動神經末梢 神經傳遞物質 可以水解神經傳遞物質而終止其作用的酵素 肌肉細胞 45
Nicotinic ACh Receptor (acetylcholine) 46
Strychnos Toxifera curare 神經傳導物質之去活化 擴散酵素代謝回收 ACh E A Ch 47
時間 :1995 年 3 月 20 日地點 : 東京地下鐵車站經過 : 奧姆真理教恐怖份子釋放沙林毒氣結果 :12 人死亡, 超過 5000 人中毒身體不適 時間 :1938 年 ; 世界第二次大戰地點 : 德國人物 : 德國科學家 Schrader, Ambros, Ririger 及 van der Linde 首次製造特性 : 無色無味致死劑量 : 吸入 0.075~0.1 克 ;15 分鐘內死亡! ( 相當於一顆米大小 ) 皮膚接觸 1~1.7 克 ;2 分鐘內死亡! 48
神經毒氣沙林作用機轉 神經末梢 E A Ch E S ACh ACh ACh ACh ACh 接受器 神經毒劑中毒症狀 肌肉麻痺 呼吸衰竭視覺模糊 噁心 嘔吐 盜汗頭痛 昏迷 癲癇發作 49
Atropine ACh 接受器 50
影響神經間訊息傳遞而造成毒性的生物 影響神經間訊息傳遞而造成毒性的生物 51
Switzerland based SYN -AKE is a small peptide that mimics the activity of Waglerin 1, a polypeptide that is found in the venom of the Tropidolaemus wagleri ( 韋氏竹葉青 ). 啥咪! 蛇毒也能治皺紋? 52
Torpedo Califonica 600 V! 53
Electrocyte cells from the electric organ 54