Carbamazepine Carbamazepine 敏 基 因 檢 測 提 示 機 制 公 林 口 長 庚 紀 念 醫 院 劑 部 師 盧 柏 先 鄭 吉 元 陳 琦 華 林 口 長 庚 紀 念 醫 院 檢 驗 醫 科 醫 檢 師 甯 孝 真 基 隆 長 庚 紀 念 醫 院 劑 科 師 陳 玉 瑩 摘 要 2011 7 HLA-B HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN (2011 1 1 2012 6 30 ) 2630 HLA-B*1502 232 (8.8%) 172 ( 28 / ) HLA-B*1502 18 (10.5%) carbamazepine SJS/TEN 3 2458 ( 204 / ) HLA-B*1502 214 (8.7%) carbamazepine SJS/TEN carbamazepine Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis HLA-B*1502 壹 前 言 Carbamazepine offlabel ( ) carbamazepine (Stevens-Johnson syndrome SJS) (toxic epidermal necrolysis TEN) 1 (Han Chinese) carbamazepine SJS/ TEN HLA-B*1502 2,3 2007 (FDA) HLA-B*1502 30 2 Jun. 30 2014 雜 誌 119 117
公 Hygiene Pharmacy and Pharmacy Administration carbamazepine 4 2010 6 1 carbamazepine HLA-B*1502 SJS/TEN IC 2011 8 1 carbamazepine HLA-B*1502 carbamazepine 2011 7 HLA-B HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN carbamazepine ( ) HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN 圖 一 敏 基 因 檢 測 提 示 機 制 之 醫 令 系 統 控 流 程 (2011 1 1 2012 6 30 ) HLA-B*1502 carbamazepine 貳 材 料 與 方 法 2011 7 ( ) carbamazepine ( ) HLA-B*1502 HLA-B*1502 ( ) HLA-B*1502 SJS 參 結 果 2630 HLA-B*1502 232 (8.8%) 2011 1 1 2011 6 30 172 ( 28 / ) HLA-B*1502 18 (10.5%) 2011 7 1 2012 6 30 2458 ( 204 / ) HLA-B*1502 214 (8.7%) 2012 1 (116 ) ( ) 118 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.30 No.2 Jun. 30 2014
Carbamazepine 公 圖 二 當 醫 師 開 立 carbamazepine 成 分 品 ( 含 多 種 不 同 劑 型 名 商 品 名 ) 時, 電 腦 會 自 動 比 對 是 否 有 HLA-B*1502 基 因 檢 測 記 錄, 若 無 檢 測 記 錄, 系 統 會 提 醒 醫 師 是 否 須 檢 測 HLA-B*1502 基 因, 並 自 動 帶 入 檢 驗 項 目 開 立 畫 面 圖 三 若 基 因 檢 測 結 果 為 HLA-B*1502 陽 性, 系 統 會 制 處 方 開 立 且 於 電 腦 畫 面 以 紅 底 白 字 跳 危 險 通 知 : 此 病 人 基 因 可 能 會 導 致 SJS 皮 膚 反 應, 規 定 不 得 開 立 品 carbamazepine SJS/TEN 3 3 SJS Naranjo scale 3 HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN 3 carbamazepine SJS/ TEN 肆 討 論 圖 四 2011 年 7 月 於 門 急 住 醫 囑 系 統, 建 置 敏 基 因 檢 測 提 示 機 制, 病 人 抽 血 檢 測 敏 基 因 件 數 有 顯 著 增 加 (SJS) (TEN) [SJS < 10% TEN > 30% SJS-TEN (SJS-TEN overlapping syndrome) ] SJS 1-5% TEN 30 2 Jun. 30 2014 雜 誌 119 119
公 Hygiene Pharmacy and Pharmacy Administration 25-35% 23 TEN 4877 carbamazepine 7.7% HLA-B*1502 5,6 carbamazepine SJS/TEN HLA-B*1502 carbamazepine 70-90% SJS/TEN SJS TEN 7 2-3 sulfonamides NSAID carbamazepine SJS/TEN phenobarbital carbamazepine 0.23% 10 SJS 5-6% SJS/TEN TEN (4120*0.23% 10 8 carbamazepine 4120 ) SJS/TEN 7 carbamazepine SJS/TEN HLA-B*1502 25-33% 1,2 SJS/TEN HLA-B*1502 HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN 2008 12 24 [odds ratio 1357 (95% FDA phenytoin 193-8838 P = 1.6 10-41 )] SJS/TEN HLA-B*1502 HLA-B*1502 (marker) HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN phenytoin 10 98.3% 95.8% carbamazepine HLA-B*1502 (maculopapular carbamazepine eruption) (hypersensitivity SJS/TEN syndrome) 5,6 2,3,7 HLA-B*1502 (8.6%) 0.4% 1 carbamazepine SJS/TEN (pharmacogenomic) Chen 2002 2004 carbamazepine 49703 carbamazepine SJS/TEN Carbamazepine SJS/TEN 115 (0.23%) 7 SJS/TEN 120 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.30 No.2 Jun. 30 2014
繼續教育 屬於嚴重甚至致命的不良反應 所造成的 此醫令系統的建置 本院一年內可避免約5 相關社會 醫療成本 害救濟相當高 位病人因使用 carbamazepine 引起 SJS/TEN 又倖存者往往有長期後遺症甚至永久傷害 (2458*0.23% 5) 又分析此次研究基因檢測 HLA-B*1502基因檢測已證實具有相當高敏 結果 HLA-B*1502陽性所佔比例為8.8% 感性和特異性 且全民健保已納入給付規 也與文獻資料 (8.6%) 相當 8,9 範 不需增加病人額外負擔 當檢測結果為 台灣自1999年開始實施害救濟 陽性時 也有多種療效相似且相對安全替代 讓病人在合用情況下若發無法預期 1 品可以使用 (例如 valproic acid) 公 Carbamazepine 敏基因檢測提示機制 之品不良反應 導致病人嚴重殘疾甚至 電腦醫令系統建置對於病人用安全 死亡時 以保障病人可以獲得及時救濟 有正面助益 可以降低處方輸入錯誤 劑型 不過 隨著物基因體進展與應用 例 錯誤 劑量錯誤 名錯誤 重覆用 給 如 HLA-B*1502與 carbamazepine 引起 SJS/ 頻率不當等疏失 並更進一步發展到包 TEN 之間的關聯性 使得害防治有著重 含提供知識如典 物交互作用警示 大進步 從過去只能消極地於害發後 比對病人物過敏紀錄 品極量提醒或 給予救濟 如今可以積極地轉變為用前 制等功能 如此可有效提升醫療品質 我 預防害發 台灣於2011年8月1日已將 們將 carbamazepine 敏基因 HLA-B*1502 HLA-B*1502基因檢測納入全民健保給付 檢測提示機制建置於醫令系統 來避免帶 範 我們可以利用醫令系統敏基因檢測提 有 HLA-B*1502基因者因使用該品而造 示機制 來及早檢測出帶有特殊物過敏基 成傷害 執行結果顯示醫令系統建置敏 因病人 以避免品不良反應發而導致住 基因檢測提示機制上線後一年內 沒有一 院 影響工作 甚至危害命 如此可避免 位病人因服用本院處方 carbamazepine 引 不必要之龐大醫療費用支出 (如延長住院天 起 SJS/TEN 若依台灣 carbamazepine 引 數 增加醫費用 害救濟等) 有效降 起 SJS/TEN 平均發率0.23%計算 由於 低社會成本 第 30 卷第 2 期 Jun. 30 2014 雜誌 第119冊 121
公 Hygiene Pharmacy and Pharmacy Administration Effectiveness of HLA-B*1502 Screening and Remindering System on Preventing Carbamazepine-Induced SJS/TEN Po-Hsien Lu 1, Chi-Yuan Cheng 1, Hsiao-Chen Ning 2, Yuk-Ying Chan 3, Chi-Hua Chen 1 Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou 1 Department of Laboratory Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou 2 Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Keelung Branch 3 Abstract Carbamazepine is the main cause of the Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) in Taiwan. Carbamazepine-induced SJS-TEN is strongly associated with the HLA-B*1502 allele. We integrated the HLA-B*1502 screening remindering system with physician order system in July 2011. The genetic test number and HLA-B*1502 positive number was collected from 2011 January (half year before system use) to 2012 June (one year after system use). Number of carbamazepine induced adverse event reported on adverse drug reaction database at the same period were also collected. The study included total 2630 patients take genetic test and of these 232 (8.8%) were HLA-B*1502 positive. After implementing the system, genetic test number increase from 28 patients per month to 204 patients per month. And there was no case taking carbamazepine induced SJS- TEN was reported. 參 考 資 料 : 1. Hung SI, Chung WH, Chen YT: HLA-B genotyping to detect carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome: implications for personalizing medicine. Personalized Medicine 2005;2:225-37. 2. Chung WH, Hung SL, Hong HS, et al: Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:486. 3. Hung SI, Chung WH, Jee SH, et al: Genetic susceptibility to carbamazepine- induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics 2006;16:297-306. 4. FDA alert: Information for Healthcare Professionals: Dangerous or Even Fatal Skin Reactions - Carbamazepine (marketed as Carbatrol, Equetro, Tegretol, and generics). Food and Drug Administration, December 12, 2007. Available from : http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124718.htm 5. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al: Medication use and the risk of Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N. Engl. J. Med 1995;333:1600-1608. 6. Harr T, French LE: Toxic epidermal necrolysis and Stevens- Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010;5:39-48. 7. Chen P, Lin JJ, Lu CS, et al: Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med 2011;364(12):1126-33. 8. Lim KS, Kwan P, Tan CT: Association of HLA-B*1502 allele and carbamazepine- induced severe adverse cutaneous drug reaction among Asians, a review. Neurol Asia 2008;13:15-21. 9. Chung WH, Hung SL: Recent advances in the genetics and immunology of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrosis. J Dermatol Sci. 2012;66(3):190-6 10. FDA alert: phenytoin and fosphenytoin information. Food and Drug Administration, November 24, 2008. Available from: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ ucm110259.htm 122 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.30 No.2 Jun. 30 2014