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中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47 卷 第 5 期 2016 年 3 月 837 复 方 四 君 子 汤 的 化 学 成 分 和 药 理 作 用 研 究 进 展 综 述 * 纪 云 飞, 王 瑞 君, 李 晓 波 上 海 交 通 大 学 药 学 院, 上 海 200240 摘 要 : 四 君 子 汤 为 中 医 健 脾 益 气 的 代 表 方 剂, 由 人 参 白 术 茯 苓 炙 甘 草 4 味 药 组 成, 具 有 调 节 胃 肠 道 功 能 增 强 免 疫 力 促 进 癌 细 胞 凋 亡 抗 衰 老 作 用, 其 主 要 化 学 成 分 为 皂 苷 黄 酮 和 多 糖, 该 方 多 糖 成 分 药 效 物 质 基 础 研 究 较 少 总 结 了 四 君 子 汤 的 化 学 成 分 药 理 作 用 研 究 进 展, 为 深 入 研 究 四 君 子 汤 及 其 临 床 的 合 理 应 用 提 供 参 考 关 键 词 : 四 君 子 汤 ; 调 节 胃 肠 道 功 能 ; 增 强 免 疫 力 ; 皂 苷 ; 黄 酮 中 图 分 类 号 :R284;R285 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 :0253-2670(2016)05-0837 - 07 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.05.026 Research progress on chemical constituents and pharmacological effects of Sijunzi Decoction JI Yun-fei, WANG Rui-jun, LI Xiao-bo School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China Abstract: Sijunzi Decoction (SJZD) is a classical prescription for curing spleen deficiency in traditional Chinese medicine, consisting of Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodes Macrocephalae Rhizoma, Poria, and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparate cum Melle. Modern pharmacological experiments have proved that sponin, flavonoid, and polysaccharide are the most active ingredients in SJZD. SJZD has been used to regulate gastrointestinal function and enhance immunity ability. Effects on tumor cell apoptosis and anti-aging have also been reported. But few report on SJZD polysaccharide and its therapeutic basis research was found. This review is to give a comprehensive summary of information regarding the chemical constituents and pharmacological effects of SJZD to help us take the action for reasonable clinical utilization and further researches of SJZD. Key words: Sijunzi Decoction; regulation of gastrointestinal function; enhancement of immunity; sponin; flavonoid 四 君 子 汤 出 自 宋 代 太 平 惠 民 和 剂 局 方 [1], 由 人 参 白 术 茯 苓 和 炙 甘 草 4 味 药 组 成, 具 有 健 脾 养 胃 益 气 补 中 的 作 用 方 中 人 参 性 甘, 补 脾 胃 之 气, 为 君 药 ; 白 术 苦 温, 助 君 药 燥 湿 健 脾, 为 臣 药 ; 茯 苓 甘 淡, 渗 湿 利 尿, 为 佐 药 ; 炙 甘 草 甘 平, 和 中 益 气, 为 使 药 四 药 相 辅, 具 有 益 气 健 脾 之 功 效, 主 治 脾 胃 虚 弱 言 语 低 微 四 肢 无 力 舌 色 淡 脉 弱 细 无 力 食 欲 锐 减 满 腹 肠 鸣 伴 有 寒 证 者 [2] 近 年 来, 国 内 外 对 该 方 化 学 成 分 和 药 理 作 用 研 究 广 泛 关 注, 本 文 将 对 四 君 子 汤 的 化 学 成 分 和 药 理 作 用 研 究 进 展 进 行 综 述 1 复 方 四 君 子 汤 化 学 成 分 研 究 四 君 子 汤 组 方 中 的 人 参 Ginseng Radix et Rhizoma 茯 苓 Poria 白 术 Atractylodis Macrocephalae Rhizoma 炙 甘 草 Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparate cum Melle 均 为 常 用 药, 其 化 学 成 分 研 究 报 道 较 多, 但 对 于 四 君 子 汤 复 方 化 学 成 分 报 道 较 少 单 味 药 中 的 化 学 成 分 在 复 方 煎 煮 过 程 中 可 能 发 生 变 化, 或 各 化 学 成 分 之 间 产 生 相 互 作 用, 使 得 复 方 药 理 作 用 强 于 单 味 药 [3], 因 此 复 方 的 化 学 成 分 研 究 意 义 重 大 四 君 子 汤 水 煎 液 主 要 含 有 黄 酮 类 皂 苷 类 多 收 稿 日 期 :2015-09-14 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 : 四 君 子 汤 多 糖 的 肠 道 菌 群 介 导 免 疫 作 用 发 挥 机 制 及 物 质 基 础 研 究 (81473318); 四 君 子 汤 药 效 作 用 物 质 群 及 其 相 关 功 能 菌 组 的 研 究 (30973962) 作 者 简 介 : 纪 云 飞, 研 究 生, 研 究 方 向 为 生 药 学 Tel: (021)34204805 E-mail: jiyunfei_@sjtu.edu.cn * 通 信 作 者 李 晓 波 Tel: (021)34204806 Fax: (021)34204804 E-mail: xbli@sjtu.edu.cn

838 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47 卷 第 5 期 2016 年 3 月 糖 等 成 分, 还 包 括 一 些 生 物 碱 类 和 挥 发 油 其 主 要 成 分 人 参 皂 苷 和 黄 酮 来 源 于 复 方 中 的 人 参 和 甘 草 [4] 四 君 子 汤 多 糖 具 有 调 节 脾 胃 功 能 增 强 免 疫 力 的 作 用, 但 相 关 化 学 研 究 报 道 甚 少 1.1 皂 苷 类 成 分 四 君 子 汤 中 皂 苷 类 成 分 主 要 来 源 于 人 参 和 甘 草 [5] Liu 等 采 用 HPLC-MS 分 析 四 君 子 汤 主 要 化 学 成 分, 通 过 对 照 品 比 对 或 特 征 谱 图 的 鉴 别, 共 鉴 定 出 人 参 皂 苷 Rb 1 Rb 2 Rc Rd Re Rf Rg 1 Ro [6] 和 甘 草 酸 Huang 等 采 用 HPLC-DAD-ELSD 对 四 君 子 汤 水 煎 液 成 分 进 行 分 析, 通 过 峰 值 保 留 时 间 紫 外 光 谱 和 质 谱 数 据 鉴 别 出 人 参 皂 苷 Rb 1 Rb 2 Rc Re Rg 1 Rg 2 Ro 和 5 个 甘 草 皂 苷 甘 草 酸 欧 亚 甘 草 皂 苷 A 3 22β- 乙 酰 基 甘 草 酸 欧 亚 甘 草 苷 G 2 云 甘 苷 E 2 1.2 黄 酮 类 成 分 四 君 子 汤 中 的 黄 酮 类 成 分 主 要 来 源 于 甘 草 [7] Zhang 等 利 用 UPLC-PDA 检 测 四 君 子 汤 中 的 化 学 成 分, 鉴 别 出 甘 草 苷 甘 草 素 毛 蕊 异 黄 酮 异 甘 [5] 草 素 芒 柄 花 黄 素 Liu 等 从 四 君 子 汤 中 鉴 定 出 甘 草 素 -7,4 -O- 二 葡 萄 糖 苷 甘 草 素 -4 -O- 芹 糖 基 -(1 [6] 2)- 葡 萄 糖 苷 Huang 等 检 测 到 芹 糖 甘 草 苷 甘 草 苷 芹 糖 异 甘 草 苷 异 甘 草 苷 芒 柄 花 苷 甘 草 素 异 甘 草 素 芒 柄 花 黄 素 和 黄 甘 草 苷 9 个 甘 草 黄 酮 1.3 其 他 [7] Zhang 等 从 四 君 子 汤 中 还 鉴 定 出 没 食 子 酸 [6] 苯 甲 酸 白 术 内 酯 III Huang 等 也 检 测 出 白 术 内 [4] 酯 I 白 术 内 酯 III Wang 等 通 过 UPLC-Q-TOF- MS/MS 从 四 君 子 汤 中 指 认 出 甘 草 香 豆 素 2 复 方 四 君 子 汤 药 理 作 用 研 究 四 君 子 汤 作 为 补 脾 益 气 的 代 表 方 剂, 主 要 通 过 调 节 胃 肠 功 能 增 强 机 体 免 疫 力 发 挥 作 用 研 究 表 明 四 君 子 汤 可 能 通 过 其 多 糖 成 分 调 节 肠 道 菌 群 激 活 肠 道 局 部 免 疫 从 而 影 响 系 统 免 疫, 发 挥 健 脾 益 气 的 作 用 此 外, 四 君 子 汤 还 具 有 抗 衰 老 抗 肿 瘤 促 进 代 谢 等 作 用 2.1 调 节 胃 肠 机 能 2.1.1 调 节 胃 肠 运 动 胃 肠 运 动 对 消 化 吸 收 功 能 非 常 重 要 四 君 子 汤 通 过 调 节 胃 肠 蠕 动 作 用 而 治 疗 胃 [8] 肠 运 动 紊 乱 引 起 的 疾 病 封 吉 化 等 研 究 表 明, 四 君 子 汤 对 脾 虚 动 物 胃 肠 异 常 运 动 的 调 节, 主 要 是 调 整 胃 肠 紊 乱 的 电 活 动 节 律 和 振 幅, 改 善 胃 肠 电 活 动, [9] 进 而 调 节 胃 肠 运 动 的 速 度 方 向 和 节 律 宋 文 朗 通 过 临 床 疗 效 观 察 发 现, 经 四 君 子 汤 干 预 治 疗 慢 性 胃 炎 脾 虚 证 患 者, 其 胃 排 空 率 及 胃 电 节 律 等 胃 动 力 指 标 明 显 改 善 (P<0.01), 且 效 果 明 显 优 于 阳 性 药 莫 沙 必 利 [10] 王 汝 俊 等 利 用 不 同 溶 剂 提 取 分 离 四 君 子 汤, 观 察 其 对 家 兔 离 体 十 二 指 肠 肠 管 运 动 的 影 响, 结 果 提 示 四 君 子 汤 对 肠 管 运 动 呈 抑 制 作 用 的 有 效 部 位 主 要 是 脂 溶 性 部 位 和 中 等 极 性 以 上 部 位, 而 兴 奋 肠 管 的 部 位 主 要 是 水 溶 性 部 位 和 中 等 极 性 以 上 部 位 巫 [11] 燕 莉 等 采 用 自 动 平 衡 记 录 仪 记 录 肠 管 运 动 的 曲 线, 观 察 四 君 子 汤 各 单 味 药 对 家 兔 离 体 小 肠 肠 管 自 发 活 动, 乙 酰 胆 碱 氯 化 钡 引 起 肠 管 强 直 性 收 缩 和 肾 上 腺 素 引 起 肠 管 收 缩 的 影 响 结 果 发 现 党 参 白 术 炙 甘 草 对 肠 管 自 发 活 动 有 抑 制 作 用, 并 可 一 定 程 度 地 对 抗 乙 酰 胆 碱 氯 化 钡 和 肾 上 腺 素 的 作 用, 但 作 用 强 度 有 所 不 同, 而 茯 苓 的 作 用 不 明 显 张 曼 [12] 等 在 对 大 鼠 离 体 胃 进 行 相 似 实 验 研 究 时, 亦 得 到 相 似 的 结 果, 即 四 君 子 汤 组 分 A 对 离 体 大 鼠 胃 运 动 表 现 为 兴 奋 性 作 用, 组 分 B 则 具 有 抑 制 性 调 节 作 用, 并 推 断 不 同 组 分 对 胃 运 动 的 调 节 作 用 是 通 过 M 受 体 作 用 机 制 而 起 效 上 述 研 究 提 示 四 君 子 汤 活 性 成 分 对 胃 肠 运 动 均 有 兴 奋 和 抑 制 的 双 重 调 节 作 用, 进 而 达 到 对 脾 虚 证 的 治 疗 作 用 2.1.2 调 节 消 化 液 分 泌 分 泌 消 化 酶 和 消 化 液 是 消 化 器 官 的 主 要 功 能, 四 君 子 汤 可 以 明 显 促 进 脾 虚 证 动 物 消 化 液 分 泌 和 提 高 消 化 吸 收 机 能, 而 对 正 常 动 物 的 消 化 液 分 泌 具 有 抑 制 作 用 或 影 响 不 大 [13] 高 云 芳 等 研 究 证 明 低 (50%) 中 (100%) 高 (150%)3 种 浓 度 的 四 君 子 汤 对 ig 大 黄 汤 制 备 的 脾 虚 模 型 小 鼠 的 胃 酸 分 泌 具 有 显 著 的 刺 激 作 用, 并 有 明 显 的 量 效 关 系, 证 明 四 君 子 汤 能 刺 激 胃 酸 分 泌, 提 高 动 物 消 化 吸 收 功 能, 发 挥 健 脾 益 气 作 用 陈 玉 [14] 龙 等 研 究 发 现, 采 用 大 鼠 sc 利 血 平 制 备 脾 虚 动 物 模 型, 经 四 君 子 汤 治 疗 后 脾 虚 大 鼠 的 唾 液 淀 粉 酶 活 性 和 酶 原 颗 粒 基 本 恢 复 正 常 说 明 四 君 子 汤 对 利 血 平 所 致 脾 虚 大 鼠 唾 液 淀 粉 酶 分 泌 障 碍 有 明 显 治 疗 作 用 ; 继 续 研 究 还 发 现 其 作 用 机 制 可 能 是 通 过 恢 复 脾 虚 大 鼠 腮 腺 细 胞 VIP-cAMP 信 号 通 路 改 变 起 到 治 疗 作 用, 包 括 提 高 人 血 管 活 性 肠 肽 (VIP) 量 和 突 触 相 关 蛋 白 -23 ( SNAP-23 ) 小 泡 相 关 膜 蛋 白 -8 (VAMP-8) 表 达 水 平 [15] 2.1.3 调 节 胃 肠 激 素 分 泌 胃 肠 机 能 受 神 经 体 液 调 节, 其 中 体 液 调 节 主 要 受 胃 肠 激 素 的 调 控, 胃 肠

中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47 卷 第 5 期 2016 年 3 月 839 机 能 紊 乱 与 胃 肠 激 素 分 泌 机 能 异 常 密 切 相 关 四 君 子 汤 对 胃 肠 激 素 分 泌 具 有 调 节 作 用, 从 而 调 节 胃 肠 功 能 [16] 魏 彦 明 等 研 究 结 果 表 明 脾 虚 时 的 消 化 吸 收 机 能 障 碍 和 胃 肠 动 力 学 的 改 变 与 胃 泌 素 (GAS) 和 胃 动 素 (MOT) 的 分 泌 减 少 密 切 相 关 ; 四 君 子 汤 能 够 提 高 血 浆 GAS 和 MOT 量, 有 效 改 善 脾 虚 证 的 胃 [17-18] 肠 功 能 甘 静 宜 等 研 究 也 发 现 四 君 子 汤 治 疗 后 胃 排 空 率 升 高, 肠 推 进 率 下 降, 胃 电 振 幅 和 频 率 均 回 升, 调 节 胃 肠 道 MOT 和 GAS 量, 并 间 接 降 低 了 胃 酸 和 胃 蛋 白 酶 过 量 分 泌 四 君 子 汤 从 多 层 面 改 善 胃 肠 功 能, 可 能 是 四 君 子 汤 通 过 健 脾 作 用 加 强 运 [19] 化 水 谷 的 机 制 段 永 强 等 以 番 泻 叶 煎 剂 溶 液 建 立 脾 虚 腹 泻 型 肠 易 激 综 合 征 (D-IBS) 大 鼠 模 型, 经 四 君 子 汤 干 预 后, 与 模 型 组 比 较, 四 君 子 汤 能 显 著 降 低 小 肠 组 织 生 长 抑 素 水 平 (P<0.05), 升 高 血 浆 和 小 肠 组 织 GAS 水 平 (P<0.05) 说 明 四 君 子 汤 能 调 节 D-IBS 大 鼠 小 肠 生 长 抑 素 胃 泌 素 水 平, 揭 示 恢 复 脾 之 阳 气 是 中 医 药 治 疗 D-IBS 的 作 用 途 径 之 一 [20] 2.1.4 保 护 胃 肠 黏 膜 李 岩 等 采 用 复 合 因 素 造 模 法 复 制 脾 虚 证 动 物 模 型, 用 Western boltting 方 法 检 测 观 察 各 组 大 鼠 胃 组 织 中 胃 黏 膜 黏 液 凝 胶 黏 蛋 白 (MUC5AC) 表 达 的 变 化 揭 示 四 君 子 汤 可 通 过 增 加 胃 黏 膜 表 面 的 黏 蛋 白 数 量, 改 善 胃 黏 膜 屏 障 功 能, [21] 从 而 对 脾 虚 证 起 到 治 疗 作 用 姚 永 莉 等 研 究 表 明 利 血 平 致 脾 虚 证 模 型 大 鼠 的 胃 肠 黏 膜 出 现 糜 烂 破 溃 的 状 态, 经 四 君 子 汤 预 防 及 治 疗 后 得 到 明 显 改 善, 明 显 优 于 脾 虚 自 然 恢 复 大 鼠 [22] 韩 凌 等 以 大 鼠 小 肠 上 皮 细 胞 株 IEC-6 为 研 究 对 象, 发 现 四 君 子 汤 总 多 糖 及 各 单 味 药 多 糖 能 促 进 该 细 胞 增 殖 和 迁 移, 保 护 胃 肠 黏 膜 但 各 多 糖 的 作 用 存 在 差 异, 各 单 味 药 多 糖 与 总 多 糖 相 比, 总 多 糖 的 效 用 优 于 各 单 味 药 多 糖 结 果 说 明 四 君 子 汤 总 多 糖 的 作 用 可 能 是 各 种 单 味 药 多 糖 综 合 作 用 的 结 果, 也 提 示 中 药 复 方 用 药 具 有 一 定 的 合 理 性 Liu [23] 等 发 现 四 君 子 汤 多 糖 能 促 进 损 伤 的 IEC-6 细 胞 的 迁 移 和 细 胞 增 殖 ; 并 利 用 RT-PCR 在 分 子 水 平 上 发 现 治 疗 后 的 IEC-6 细 胞 离 子 通 道 和 转 运 蛋 白 的 编 码 基 因 表 达 增 加, 发 现 一 种 可 能 的 去 上 皮 化 的 机 制 为 四 君 子 汤 对 小 肠 损 伤 恢 复 作 用 的 机 制 提 供 一 种 新 的 视 角 2.1.5 提 高 肠 道 黏 膜 免 疫 机 能 肠 黏 膜 免 疫 系 统 是 机 体 免 疫 系 统 的 重 要 组 成 在 肠 道 黏 膜 免 疫 系 统 中 Peyer s 结 和 黏 膜 相 关 的 淋 巴 细 胞 等 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 直 接 参 与 了 肠 道 抗 原 的 识 别 呈 递 和 免 疫 效 应, 它 们 的 功 能 和 状 态 直 接 反 映 了 肠 道 黏 膜 免 疫 系 统 的 功 能 和 状 态 [24] [25] 张 博 等 发 现 四 君 子 汤 治 疗 后 脾 虚 老 龄 大 鼠 肠 黏 膜 siga 分 泌 及 CD3 CD8 细 胞 百 分 率 增 多, 效 果 优 于 造 模 恢 复 组 (P<0.05 0.01) 证 明 肠 黏 膜 局 部 免 疫 功 能 紊 乱 可 能 是 脾 虚 的 重 要 病 理 生 理 学 改 变 之 一, 四 君 子 汤 治 疗 脾 虚 证 的 一 条 重 要 途 径 可 能 是 通 过 调 节 肠 黏 膜 局 部 免 疫 功 能 来 实 现 的 [26] Yu 等 通 过 研 究 家 兔 肠 梗 阻 模 型, 发 现 四 君 子 汤 治 疗 组 能 降 低 肠 道 黏 膜 CD3 + CD8 + T 细 胞 百 分 率, 升 高 CD4 + T 细 胞 数 量, 从 而 调 节 适 应 性 免 疫 反 应 证 明 四 君 子 汤 能 提 高 肠 道 免 疫 机 能 并 减 少 肠 黏 膜 损 伤, 从 而 调 节 肠 道 内 稳 态, 促 进 肠 梗 阻 后 肠 道 功 [27] 能 的 恢 复 刘 良 等 通 过 环 磷 酰 胺 所 致 小 鼠 肠 道 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 损 伤 模 型 研 究 四 君 子 汤 复 方 总 多 糖 对 肠 道 黏 膜 免 疫 的 影 响 发 现 ig 四 君 子 汤 复 方 总 多 糖 使 环 磷 酰 胺 处 理 的 小 鼠 Peyer s 结 的 数 目 Peyer s 结 内 细 胞 总 数 增 加, 肠 黏 膜 内 CD3 + IgA + 细 胞 数 量 恢 复, 细 胞 凋 亡 程 度 也 明 显 减 轻 说 明 四 君 子 汤 复 方 总 多 糖 可 对 抗 环 磷 酰 胺 诱 导 的 小 鼠 肠 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 损 伤, 可 能 对 肠 道 黏 膜 免 疫 [28] 具 有 改 善 作 用 张 大 鹏 等 也 发 现 四 君 子 汤 总 多 糖 和 去 蛋 白 多 糖 可 明 显 对 抗 环 磷 酰 胺 引 起 的 肠 道 siga 浓 度 的 下 降, 使 Peyer s 结 细 胞 表 型 趋 近 正 常 水 平, 从 而 发 挥 其 免 疫 调 节 作 用 2.1.6 调 节 肠 道 微 生 态 平 衡 肠 道 菌 群 是 机 体 最 庞 大 最 重 要 的 微 生 态 系 统, 对 宿 主 肠 道 的 形 态 黏 膜 分 泌 活 动 营 养 物 质 的 消 化 代 谢 以 及 免 疫 功 能 都 有 着 重 要 的 影 响, 且 能 够 促 进 免 疫 系 统 的 发 育 及 维 持 正 常 免 疫 功 能, 与 多 种 疾 病 过 程 密 切 相 关 任 [29] 光 友 等 研 究 发 现, 四 君 子 汤 能 使 大 黄 ig 引 起 的 肠 道 菌 群 失 调 的 小 鼠 肠 道 双 歧 杆 菌 和 乳 酸 杆 菌 菌 量 明 显 增 加, 从 而 调 节 肠 道 菌 群 失 调, 表 明 四 君 子 汤 能 [30] 调 节 肠 道 菌 群 紊 乱 从 而 治 疗 脾 虚 证 王 卓 等 通 过 ERIC-PCR 指 纹 图 谱 作 为 脾 虚 证 肠 道 菌 群 评 价 的 分 子 指 标, 研 究 四 君 子 汤 对 番 泻 叶 和 大 黄 致 脾 虚 模 型 大 鼠 肠 道 菌 群 紊 乱 的 影 响 发 现 2 种 脾 虚 型 大 鼠 肠 道 菌 群 多 样 性 指 数 均 显 著 性 增 加, 治 疗 后 恢 复 到 造 [31] 模 前 水 平 彭 颖 等 利 用 运 动 疲 劳 兼 饥 饱 失 常 法 复 制 大 鼠 脾 虚 证 模 型, 利 用 ERIC-PCR 指 纹 图 谱 分 析 健 脾 补 气 方 药 对 脾 虚 证 大 鼠 肠 道 菌 群 的 影 响, 发 现

840 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47 卷 第 5 期 2016 年 3 月 四 君 子 汤 治 疗 后 指 纹 图 谱 多 样 性 指 数 有 所 回 升, 与 健 康 时 期 的 相 似 性 系 数 与 模 型 组 相 比 显 著 升 高 邬 [32] 燕 文 等 也 发 现 四 君 子 汤 治 疗 后 的 醋 酸 胃 溃 疡 模 型 脾 虚 大 鼠 ERIC-PCR 指 纹 图 谱 特 征 条 带 净 面 积 显 著 性 降 低, 相 似 性 系 数 与 模 型 组 相 比 显 著 性 增 加, [33] 疗 效 较 好 孟 良 艳 等 通 过 16S rdna 测 序 法 分 析 脾 虚 大 鼠 肠 道 菌 群 多 样 性 变 化, 发 现 四 君 子 汤 治 疗 组 中 的 肠 道 菌 群 多 样 性 明 显 升 高, 但 与 化 学 药 组 中 的 肠 道 菌 群 多 样 性 仍 有 差 异 说 明 四 君 子 汤 能 通 过 改 善 肠 道 菌 群 的 多 样 性 调 理 脾 虚 证 以 上 研 究 均 表 明 四 君 子 汤 对 肠 道 菌 群 具 有 一 定 的 调 节 作 用, 其 对 肠 道 菌 群 的 调 节 可 能 是 其 治 疗 脾 虚 证 的 作 用 机 制 之 [34] 一 鞠 宝 玲 等 采 用 ig 林 可 霉 素 建 立 小 鼠 肠 道 菌 群 失 调 模 型, 然 后 应 用 四 君 子 汤 水 提 液 进 行 治 疗 结 果 治 疗 后 小 鼠 肠 道 双 歧 杆 菌 乳 酸 杆 菌 肠 杆 菌 数 量 明 显 上 升, 血 中 乙 酸 量 增 高 且 肠 内 容 物 ph 值 下 降 证 明 四 君 子 汤 能 促 进 正 常 菌 群 生 长, 其 机 制 可 能 与 正 常 菌 群 代 谢 产 物 乙 酸 量 增 加 有 关 [35] 吴 秀 研 究 发 现, 经 1 2 g/kg 四 君 子 汤 多 糖 治 疗 后, 小 鼠 肠 道 双 歧 杆 菌 乳 酸 杆 菌 脆 弱 拟 杆 菌 及 大 肠 杆 菌 数 量 均 有 一 定 的 下 降 趋 势 且 定 植 抗 力 ( 双 歧 杆 菌 / 大 肠 杆 菌 ) 上 升 ; 外 周 血 中 性 粒 细 胞 及 单 核 细 胞 比 例 降 低, 淋 巴 细 胞 比 例 升 高 ; 肠 道 siga 浓 度 显 著 提 高, 各 项 指 标 均 恢 复 到 接 近 正 常 水 平 表 明 四 君 子 汤 多 糖 在 纠 正 脾 虚 小 鼠 肠 道 菌 群 失 调 的 同 时, 恢 复 脾 虚 的 免 疫 状 态 提 示 四 君 子 汤 通 过 激 活 肠 道 局 部 免 疫 影 响 系 统 免 疫 的 作 用 机 制 可 能 是 通 过 其 多 糖 成 分 调 节 肠 道 菌 群 水 平 实 现 的 2.2 增 强 机 体 免 疫 功 能 四 君 子 汤 为 益 气 健 脾 的 经 典 方, 具 有 免 疫 调 节 作 用, 不 仅 可 改 善 胸 腺 与 脾 脏 的 萎 缩, 提 高 胸 腺 与 脾 脏 指 数 [36], 还 对 机 体 的 细 胞 免 疫 体 液 免 疫 神 经 内 分 泌 系 统 有 广 泛 的 作 用, 对 各 种 原 因 引 起 的 免 疫 功 能 低 下 有 明 显 的 提 升 作 用 实 验 研 究 及 临 床 研 究 表 明, 四 君 子 汤 能 促 进 正 常 小 鼠 大 鼠 白 细 胞 介 素 -2(IL-2) 的 分 泌 和 增 加 血 虚 机 体 IL-2 的 分 泌 [37] 四 君 子 汤 可 能 是 通 过 促 进 IL-2 分 泌 或 增 强 IL-2 活 性, 参 与 机 体 免 疫 反 应 [38] 的 调 控 廖 乐 乐 等 通 过 大 黄 诱 导 的 小 鼠 脾 虚 模 型, 观 察 四 君 子 汤 对 脾 虚 模 型 小 鼠 基 本 机 能 状 态 脾 脏 指 数 胸 腺 指 数 以 及 相 关 病 理 形 态 学 的 影 响 结 果 表 明, 四 君 子 汤 各 剂 量 治 疗 组 小 鼠 脾 脏 指 数 胸 腺 指 数 均 显 著 高 于 脾 虚 模 型 组 说 明 四 君 子 汤 能 有 效 促 进 脾 虚 模 型 小 鼠 的 恢 复, 其 机 制 可 能 与 促 进 [39] 脾 脏 和 胸 腺 组 织 T 淋 巴 细 胞 修 复 有 关 Dai 等 也 发 现 脾 虚 模 型 大 鼠 T 淋 巴 细 胞 转 化 效 率 和 血 清 IgM 水 平 相 比 于 正 常 对 照 组 显 著 降 低, 四 君 子 汤 治 疗 后 T 淋 巴 细 胞 转 化 效 率 和 血 清 IgM 水 平 显 著 恢 [40] 复 Zhang 等 研 究 四 君 子 汤 对 利 血 平 致 脾 虚 大 鼠 小 肠 T 淋 巴 细 胞 亚 群 分 化 的 影 响, 发 现 各 剂 量 四 君 子 汤 均 能 使 大 鼠 小 肠 损 伤 的 恢 复, 促 进 CD3 + CD4 + T 淋 巴 细 胞 亚 群 分 化 以 及 细 胞 因 子 (IL-2 IFN-γ IL-10) 的 表 达 四 君 子 汤 能 改 善 脾 虚 症 状, CD4 + T 淋 巴 细 胞 和 T 淋 巴 细 胞 分 化 相 关 的 细 胞 因 [41] 子 可 能 是 治 疗 脾 虚 的 关 键 靶 点 魏 彦 明 等 分 别 用 利 血 平 和 小 承 气 汤 造 脾 虚 模 型, 采 用 四 君 子 汤 治 疗, 并 以 放 射 免 疫 法 测 定 IL-2 IL-6 和 肿 瘤 坏 死 因 子 (TNF) 水 平, 结 果 证 明 2 种 脾 虚 模 型 大 鼠 的 IL-2 IL-6 及 TNF 均 显 著 的 低 于 正 常 对 照 组 和 四 君 子 汤 治 疗 组 ; 四 君 子 汤 治 疗 组 与 正 常 组 之 间 上 述 细 胞 因 子 的 变 化 无 差 别, 甚 至 高 于 正 常 对 照 组 说 明 四 君 子 汤 能 够 提 高 脾 虚 大 鼠 产 生 细 胞 因 子 的 能 力, 从 而 [42] 达 到 健 脾 益 气, 调 整 机 体 的 免 疫 功 能 温 庆 祥 等 将 45 只 大 鼠 随 机 分 为 正 常 组 脾 虚 组 四 君 子 汤 治 疗 组, 用 放 射 免 疫 分 析 方 法 检 测 脾 虚 组 治 疗 组 大 鼠 血 清 GAS MOT IL-4 IL-8 醛 固 酮 的 水 平 四 君 子 汤 治 疗 组 GAS MOT IL-4 IL-8 醛 固 酮 水 平 较 对 照 组 明 显 升 高 (P<0.01) 证 实 脾 虚 能 引 起 神 经 内 分 泌 免 疫 功 能 下 降, 四 君 子 汤 治 疗 后 可 提 高 神 经 内 分 泌 免 疫 功 能 [43] Chang 等 发 现 沙 门 氏 菌 感 染 的 小 鼠 模 型 中, 四 君 子 汤 能 显 著 降 低 感 染 后 器 官 和 血 液 中 的 菌 载 量, 并 能 缓 解 感 染 引 起 的 血 浆 和 组 织 中 γ 干 扰 素 (INF-γ) 水 平 以 及 小 肠 组 织 的 TNF-α 水 平 李 传 刚 [44] 等 研 究 发 现, 四 君 子 汤 可 使 膀 胱 癌 荷 瘤 小 鼠 免 疫 器 官 质 量 增 加, 血 白 细 胞 水 平 恢 复, 能 升 高 已 降 低 的 淋 巴 细 胞 转 化 率 和 NK 细 胞 活 性, 对 小 鼠 免 疫 功 [45] 能 具 有 增 强 作 用 王 丽 虹 等 研 究 发 现 四 君 子 汤 总 多 糖 能 促 进 化 疗 荷 瘤 小 鼠 肠 系 膜 淋 巴 细 胞 分 泌 IL-2, 增 加 肠 道 siga 的 分 泌 量, 对 化 疗 荷 瘤 小 鼠 所 致 胸 腺 指 数 脾 脏 指 数 外 周 血 淋 巴 细 胞 数 目 降 低 有 恢 复 作 用, 并 能 促 进 脾 脏 淋 巴 细 胞 分 泌 IL-2 (P<0.05 0.01) 说 明 四 君 子 汤 总 多 糖 可 通 过 调 节 化 疗 荷 瘤 小 鼠 肠 道 黏 膜 免 疫 和 整 体 免 疫 功 能, 改 善 [46] 化 疗 对 荷 瘤 小 鼠 所 致 的 免 疫 损 伤 肖 寒 等 将 大 肠 癌 患 者 随 机 分 为 对 照 组 和 四 君 子 汤 治 疗 组, 发 现 化

中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47 卷 第 5 期 2016 年 3 月 841 疗 后 对 照 组 CD4 CD4/CD8 水 平 降 低, 治 疗 组 CD3 CD4 和 CD4/CD8 水 平 显 著 升 高, 明 显 高 于 对 照 组 说 明 四 君 子 汤 可 提 高 大 肠 癌 化 疗 患 者 的 免 疫 功 能 和 生 活 质 量, 减 轻 化 疗 副 作 用 2.3 抗 肿 瘤 作 用 四 君 子 汤 通 过 诱 导 细 胞 凋 亡 以 达 到 抗 肿 瘤 作 [47] 用 罗 春 蕾 等 研 究 证 实 四 君 子 汤 能 明 显 下 调 H 22 肝 癌 小 鼠 血 清 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF) 水 平, 促 进 小 鼠 肝 癌 细 胞 凋 亡, 影 响 肿 瘤 细 胞 周 期, 发 [48] 挥 抑 瘤 作 用 赵 爱 光 等 发 现 四 君 子 汤 能 诱 导 裸 鼠 移 植 的 人 胃 癌 细 胞 系 SGC-7901 的 凋 亡, 肿 瘤 生 长 速 率 和 质 量 均 显 著 低 于 生 理 盐 水 组, 细 胞 凋 亡 速 率 也 明 显 高 于 生 理 盐 水 组 (P<0.01) 说 明 四 君 子 汤 可 诱 导 胃 癌 细 胞 凋 亡, 达 到 抗 肿 瘤 作 用 [49] 李 靖 等 也 发 现 四 君 子 汤 能 抑 制 胃 癌 细 胞 株 SGC-7901 的 侧 群 (SP) 细 胞 非 侧 群 (NSP) 细 胞 以 及 未 分 选 (Total) 细 胞 增 殖, 但 抑 制 程 度 有 所 不 同, 对 SP 细 胞 增 殖 的 抑 制 作 用 明 显 低 于 其 他 [50] 细 胞 (P<0.05) 陈 达 理 等 发 现 四 君 子 汤 能 显 著 抑 制 荷 瘤 小 鼠 SRS-82 肿 瘤 细 胞 的 增 殖, 证 明 有 明 显 的 抑 瘤 作 用 2.4 抗 衰 老 作 用 [51] 吴 正 平 等 研 究 发 现, 四 君 子 汤 可 明 显 提 高 D- 半 乳 糖 致 亚 急 性 衰 老 大 鼠 脾 脏 胸 腺 指 数 及 T B 淋 巴 细 胞 增 殖 能 力, 降 低 转 化 生 长 因 子 -β(tgf-β) 量 并 使 IFN-γ 量 升 高 说 明 四 君 子 汤 可 增 强 衰 老 大 [52] 鼠 免 疫 功 能, 具 有 延 缓 衰 老 作 用 梁 华 等 也 发 现 四 君 子 汤 组 小 鼠 的 IL-2 水 平 显 著 高 于 模 型 对 照 组 四 君 子 汤 可 显 著 升 高 D- 半 乳 糖 致 亚 急 性 衰 老 模 型 雄 性 小 鼠 免 疫 因 子 IL-2 水 平, 可 能 是 其 抗 衰 老 的 机 制 之 一 [53] 刘 君 星 等 采 用 ip D- 半 乳 糖 致 小 鼠 衰 老 肠 道 菌 群 失 调, 测 定 给 予 四 君 子 汤 前 后 衰 老 小 鼠 血 清 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD) 丙 二 醛 (MDA) 水 平 及 衰 老 小 鼠 肠 道 大 肠 杆 菌 肠 球 菌 双 歧 杆 菌 乳 酸 杆 菌 的 情 况 结 果 ig 四 君 子 汤 后 小 鼠 肠 道 菌 群 恢 复 正 常, 血 清 MDA 量 及 SOD 活 性 恢 复 至 正 常 水 平 说 明 四 君 子 汤 可 通 过 调 整 衰 老 小 鼠 肠 道 菌 群 来 达 到 抗 [54] 衰 老 的 作 用 陈 红 等 观 察 四 君 子 汤 对 D- 半 乳 糖 所 致 亚 急 性 衰 老 大 鼠 抗 氧 化 功 能 的 影 响, 发 现 四 君 子 汤 对 比 模 型 组 可 明 显 提 高 SOD 及 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶 (GSH-Px) 水 平, 同 时 使 MDA 量 明 显 降 低 说 明 四 君 子 汤 可 增 强 衰 老 大 鼠 机 体 抗 氧 化 功 能, 从 而 发 挥 延 缓 衰 老 作 用 2.5 其 他 作 用 [55] 另 外,Lee 等 发 现 四 君 子 汤 具 有 抗 辐 射 的 作 [56] 用,Hsu 等 也 发 现 四 君 子 汤 能 减 轻 全 身 辐 射 鼠 的 白 细 胞 红 细 胞 血 小 板 的 减 少, 对 其 造 血 系 统 有 恢 复 作 用 此 外, 四 君 子 汤 还 有 促 进 内 分 泌 腺 功 能 耐 缺 氧 抗 疲 劳 和 肝 脏 修 复 等 作 用 3 结 语 与 展 望 现 有 研 究 证 明, 复 方 四 君 子 汤 主 要 含 黄 酮 类 皂 苷 类 多 糖 等 成 分, 其 主 要 成 分 来 源 于 人 参 和 甘 草 ; 四 君 子 汤 具 有 调 节 胃 肠 道 功 能 增 强 免 疫 力 抗 肿 瘤 抗 衰 老 等 作 用 目 前 四 君 子 汤 质 量 控 制 的 指 标 性 成 分 多 为 人 参 皂 苷 甘 草 苷 和 甘 草 酸 复 方 的 研 究 是 中 医 药 现 代 化 的 重 要 组 成 部 分, 对 指 导 临 床 用 药 具 有 关 键 作 用 研 究 证 明 四 君 子 汤 复 方 的 疗 效 优 于 单 味 药, 说 明 复 方 配 伍 的 合 理 性 复 方 四 君 子 汤 的 化 学 成 分 研 究 较 薄 弱, 仅 局 限 于 小 分 子 化 合 物 其 多 糖 等 大 分 子 化 合 物 也 具 有 广 泛 的 生 物 活 性, 但 由 于 其 相 对 分 子 质 量 大 结 构 复 杂, 体 内 代 谢 研 究 困 难 等 因 素, 目 前 研 究 很 少 因 此 复 方 四 君 子 汤 的 多 糖 等 大 分 子 化 合 物 应 成 为 今 后 化 学 成 分 研 究 的 重 点 之 一 四 君 子 汤 药 理 作 用 涉 及 多 个 方 面, 是 通 过 多 系 统 多 因 素 共 同 作 用 来 发 挥 疗 效 因 此, 从 多 层 面 考 虑 其 交 互 效 应, 有 望 全 面 阐 明 其 药 理 作 用 机 制 在 将 来 的 研 究 中, 可 结 合 免 疫 肠 道 菌 调 节 作 用 等 多 指 标 考 察 复 方 四 君 子 汤 小 分 子 及 大 分 子 化 合 物 的 药 理 活 性, 追 踪 其 药 效 成 分 复 方 中 药 效 成 分 来 源 研 究 不 仅 可 以 揭 示 四 君 子 汤 的 药 效 物 质 基 础, 更 是 对 中 医 理 论 的 现 代 化 诠 释 四 君 子 汤 作 为 经 典 方 剂 流 传 至 今, 在 中 医 药 理 论 指 导 下, 结 合 新 的 研 究 方 法 和 技 术, 完 善 其 物 质 基 础 研 究 本 文 阐 述 的 关 于 四 君 子 汤 化 学 成 分 和 药 理 作 用 研 究 进 展, 将 更 好 地 为 四 君 子 汤 药 效 物 质 基 础 作 用 机 制 等 研 究, 以 及 临 床 应 用 提 供 参 考 参 考 文 献 [1] 陈 师 文. 太 平 惠 民 和 剂 局 方 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2007. [2] 吕 苑. 四 君 子 汤 的 药 理 研 究 和 临 床 应 用 [J]. 中 医 研 究, 2012, 25(1): 76-79. [3] 韩 凌, 王 培 训, 韩 冰. 四 君 子 汤 总 多 糖 及 各 单 味 药 多 糖 对 大 鼠 小 肠 上 皮 细 胞 株 IEC-6 细 胞 增 殖 的 影 响 [J]. 中 国 药 物 与 临 床, 2005, 5(7): 496-499. [4] Wang Y Y, He S, Cheng X C, et al.

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