異 臺 大 醫 院 復 健 部 葉 天 忻 王 薏 茜 引 言 異 (heterotopic ossification, HO), 是 在 骼 以 外 的 組 織 出 現 成 熟 的 小 樑 (trabecular bone) 堆 積, 若 堆 積 在 肌 肉 內, 亦 可 稱 之 為 肌 炎 (myositis ossificans); 起 始 症 狀 可 能 包 括 疼 痛 發 燒 白 血 球 上 升 關 節 活 動 度 受 限 等, 且 可 能 與 蜂 窩 組 織 炎 壞 死 筋 膜 炎 等 難 以 區 別 以 下 簡 介 之 病 理 生 理 異 的 形 成 需 三 要 素 : 一 造 前 驅 細 胞 (osteogenic precursor cells), 二 誘 導 物 質 三 適 當 環 境 在 肌 肉 或 軟 組 織 創 傷 或 撕 裂 傷 後, 出 血 所 帶 來 的 間 葉 細 胞 ( mesenchymal cells ) 便 存 在 於 這 些 軟 組 織 中, 為 日 後 異 埋 下 種 子 這 些 間 葉 細 胞 有 潛 力 發 育 成 為 各 類 細 胞 ( 如 : 軟 肌 肉 或 疤 痕 組 織 ), 以 幫 助 組 織 修 復 ; 但 此 時 若 遇 上 誘 導 其 成 為 骼 的 物 質 (inducing agents, 如 : bone morphogenetic proteins, BMP), 又 搭 配 上 適 當 環 境, 如 偏 鹼 的 環 境 缺 氧 的 組 織 等, 間 葉 細 胞 即 可 能 分 為 造 細 胞 (osteoblast) 和 其 他 骼 形 成 所 需 要 的 細 胞, 開 始 形 成 骼 組 織, 也 就 是 異 由 一 開 始 類 質 間 質 (osteoid matrix) 的 產 生, 至 完 成, 形 成 成 熟 質, 約 需 兩 個 月 左 右 時 間 除 了 創 傷 ( 包 括 : 折 肌 肉 拉 傷 關 節 脫 手 等 ), 一 些 神 經 疾 病 患 者 亦 有 較 高 的 發 生 率, 如 : 脊 髓 損 傷 ( 發 生 於 20-30% 病 人 ) 創 傷 腦 損 傷 (traumatic brain injury) 格 林 - 巴 利 症 候 群 (Guillain-Barre syndrome) 腦 瘤 脊 髓 腫 瘤 或 感 染 等 但 單 純 中 風 腦 麻 痺 ( 無 合 併 手 或 其 他 創 傷 ), 則 不 會 提 高 其 發 生 率 其 他 危 險 因 子 尚 包 括 基 因 HLA-B27 陽 男 (23%; 相 較 於 女 為 10%) 過 長 的 昏 迷 時 間 等 好 發 部 異 通 常 發 生 於 神 經 損 傷 側 (neurologically impaired side), 且 痙 攣 型 癱 瘓 (spastic paralysis) 比 無 力 型 癱 瘓 (flaccid paralysis) 更 好 發 異 在 脊 髓 損 傷 病 人 中, 好 發 關 節 依 序 為 : 髖 關 節 (90%) 膝 關 節 及 肘 關 節 肩 關 節 創 傷 腦 損 傷 病 人 中, 一 樣 以 髖 關 節 最 為 常 見, 肘 肩 與 膝 關 節 次 之 而 周 邊 小 關 節 如 : 腕 踝 及 手 部 足 部 關 節, 則 幾 乎 很 少 發 生 另 據 研 究 統 計, 不 同 病 因 造 成 髖 關 節 異 的 好 發 置 亦 有 所 差 異, 如 創 傷 腦 損 傷 較 常 發 生 於 髖 關 節 前 外 側 與 下 內 側 脊 髓 損 傷 於 髖 關 節 前 內 側 手 相 關 則 可 能 出 現 於 外 展 肌 附 近 等 臨 床 表 現 異 好 發 於 局 部 創 傷 之 後 兩 個 月 左 右, 但 亦 可 能 在 創 傷 後 1 2 個 月 才 出 現 大 多 數 案 例 較 輕 微 無 臨 床 徵 兆 (subclinical presentation); 若 是 產 生 症 狀, 起 始 症 狀 常 為 疼 痛 關 節 周 圍 局 部 發 熱 腫 脹, 之 後 患 肢 可 能 出 現 更 進 一 步 的 水 腫 病 人 可 能 發 燒 關 節 活 動 度 逐 漸 受 限 異 病 人 中, 約 10% 關 節 活 動 度 明 顯 受 限, 而 妨 礙 病 人 日 常 生 活 自 理 與 行 動 疾 病 初 期, 需 與 深 部 靜 脈 栓 塞 (deep vein thrombosis) 感 染 創 傷 及 壓 瘡 等 作 鑑 別 診 斷 實 驗 室 檢 查 方 面, 若 患 者 無 合 併 折 與 肝 臟 疾 病, 則 鹼 磷 酸 酶 (alkaline 24 2012 年 第 56 卷 第 2 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊
A 圖 一 A: 症 狀 出 現 當 天, X 光 未 能 顯 現 異 常 B: 症 狀 出 現 後 約 三 個 月,X 光 可 見 異 質 生 成 phosphatase, ALP) 是 一 項 可 參 考 的 指 標 在 異 患 者 血 液 中, 受 傷 後 約 三 週 左 右 ALP 開 始 上 升 超 過 正 常 值 上 限, 受 傷 後 十 周 達 顛 峰, 可 達 正 常 上 限 之 3.5 倍 亦 有 研 究 指 出 肌 酸 激 酶 (creatine kinase, CK) 有 預 測 HO 發 生 的 價 值 而 血 中 鈣 磷 值 則 與 疾 病 無 相 關 影 像 檢 查 B 因 異 為 動 態 發 展 的 過 程, 隨 疾 病 進 展, 組 織 也 逐 漸 成 熟, 可 看 到 不 同 的 影 像 表 現 1. X 光 : 疾 病 初 期,X 光 無 法 顯 示 病 灶 ( 圖 一 A); 疾 病 中 期 可 見 未 成 熟 骼 ; 末 期 則 可 見 成 熟 骼 ( 圖 一 B), 平 均 在 臨 床 症 狀 出 現 後 約 23 天, 才 開 始 在 X 光 上 顯 影, 一 般 在 四 到 八 週 時 有 較 明 顯 的 顯 影, 因 此 較 適 用 於 疾 病 後 期 但 因 其 方 便, 價 格 便 宜, 一 般 仍 會 用 來 做 初 步 評 估, 排 除 其 他 可 能 問 題 異 在 X- 光 上 的 影 像 分 類 (Brooker classification) 如 表 一 髖 關 節 大 轉 子 (Greater trochanter) 異 分 類 (Brooker Classification) Class I 新 生 質 形 成 分 離 的 島 ( b o n e island) Class II 新 生 質 形 成 互 相 靠 近 的 刺 ( Bone Spur ), 相 距 1cm Class III 兩 側 刺 ( Bone Spur ) 相 距 <1cm Class IV 刺 相 連 以 致 於 關 節 黏 連 (Ankylosis) 表 一 ( 編 譯 自 J Am Acad Orthop Sur. 2009; 17(11): 689-97) 2. 三 相 骼 掃 描 (three phase bone scan): 一 般 視 為 早 期 偵 測 異 的 標 準 檢 查 (standard criterion) 利 用 Tc-99m methylene diphosphonate 會 堆 積 在 骼 代 謝 較 快 及 造 細 胞 活 較 高 之 區 域 的 特 來 顯 像 在 注 射 顯 影 劑 後 三 個 時 間 點 照 相 : 一 血 流 相 (blood flow phase, 又 名 arterial phase): 注 射 顯 影 劑 後 立 即 照 相, 若 局 部 血 流 灌 注 量 增 多, 則 在 此 相 可 見 ; 二 血 池 相 (blood pool phase, 又 名 venous phase): 注 射 後 15 分 鐘 照 相, 若 有 局 部 血 液 堆 積, 則 此 相 會 有 較 明 顯 顯 影 ; 三 延 遲 相 (delayed image, 又 名 metabolic phase): 注 射 後 4 小 時 照 相, 骼 代 謝 率 升 高 的 部 會 顯 影 血 流 相 與 血 池 相 一 般 在 受 傷 後 2 週 左 右 便 可 見 訊 號 不 正 常 上 升, 而 延 遲 相 則 約 在 受 傷 後 三 週 可 見 訊 號 上 升, 數 月 後 達 顛 峰 隨 漸 達 成 熟, 血 流 相 與 血 池 相 逐 漸 回 復 正 常 ; 而 延 遲 相 則 在 成 熟 後 (6-12 月 ) 逐 漸 下 降 故 在 追 蹤 時, 若 看 到 活 比 率 (activity ratio) 已 達 顛 峰, 且 之 後 逐 漸 降 低, 則 代 表 HO 已 達 成 熟, 可 做 為 日 後 決 定 開 刀 時 機 之 參 考 2012 年 第 56 卷 第 2 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊 25
圖 二 病 人 於 症 狀 出 現 後 約 兩 週 之 核 磁 共 振 影 像, 箭 頭 所 示 為 顯 影 區 中 出 現 一 明 顯 無 顯 影 區 3. 核 磁 共 振 (MRI): 以 往 認 為 核 磁 共 振 較 常 應 用 在 疾 病 末 期 的 檢 查, 以 用 於 開 刀 前 評 估 解 剖 構 造, 但 近 年 來 一 些 研 究 指 出,MRI 顯 影 平 均 於 症 狀 出 現 後 第 13.4 18.3 天 出 現, 許 多 肌 群 有 顯 影 劑 增 強 (contrast enhancement) 的 現 象, 伴 隨 廣 泛 水 腫 (diffuse edema) 其 中, 尤 以 顯 影 區 中 出 現 一 明 顯 無 顯 影 區 (sharply defined lack of enhancement areas) 為 異 的 特 徵 ( 圖 二 ), 平 均 大 小 為 2 3.5 5.8 cm, 此 區 代 表 局 部 肌 肉 壞 死 與 出 血 4. 超 音 波 : 亦 可 用 於 輔 助 早 期 診 斷, 且 由 於 方 便 價 格 合 宜 與 無 放 射 線 曝 露 之 疑 慮, 適 合 追 蹤 成 熟 狀 況 由 於 成 熟 為 離 心 方 向, 愈 外 側 愈 早 成 熟, 故 會 形 成 環 帶 現 象 (zone phenomenon, 圖 三 ), 由 內 而 外 分 別 為 : 一 低 回 音 區 (echo-poor zone), 代 表 壞 死 與 出 血 區 域 中 快 速 增 生 的 纖 維 母 細 胞 (fibroblast); 二 礦 組 織 環 (mineralized tissue ring), 代 表 近 乎 成 熟 的 (lamellar 機 轉 軟 組 織 發 炎 幹 細 胞 分 造 細 胞 基 質 形 成 礦 質 異 完 成 表 二 ( 編 譯 自 Teasell RW et al. Spinal Cord 2010; 1-10) bone) 區 ; 三 透 明 區 (lucent zone), 代 表 成 熟 骼 組 織 (lamellar bone) 與 肌 肉 組 織 之 空 隙 ; 四 正 常 肌 肉 層 (muscle layer) 請 參 見 Clinical Radiology 1991 (43), 190-196 一 文 所 附 圖 檔 綜 言 之, 症 狀 出 現 後 兩 週, 掃 描 與 超 音 波 可 發 現 異 常 ; 症 狀 出 現 後 2-4 週,MRI 有 異 常 發 現 ;X 光 則 約 需 4-8 週 後, 較 成 熟 時 才 清 楚 可 見 處 置 針 對 異 發 展 過 程 ( 表 二 ), 其 處 置 可 分 為 預 防 與 治 療 兩 層 面 一 預 防 治 療 1. 復 健 : 過 去 對 於 異 發 生 時, 是 否 可 以 繼 續 復 健 存 有 爭 議 ; 目 前 認 為, 早 期 開 始 作 適 度 關 節 活 動 運 動, 有 助 於 預 防 肌 肉 軟 組 織 攣 縮 與 關 節 僵 硬 1. 非 類 固 醇 消 炎 藥 2. 脈 衝 式 低 強 度 電 磁 場 域 3. 放 射 線 治 療 雙 磷 酸 鹽 手 切 除 26 2012 年 第 56 卷 第 2 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊
2. 非 類 固 醇 消 炎 藥 (NSAID):NSAIDs 中, Rofexocib 與 Indomethacin 對 於 預 防 異 的 形 成 有 第 一 級 證 據 (Level 1 evidence) 可 選 擇 Rofexocib (COX-2 inhibitor) 來 減 少 腸 胃 副 作 用 3. 脈 衝 式 低 強 度 電 磁 場 域 (pulse low-intensity electromagnetic field, PLIMF): 較 新 的 選 擇 ; 利 用 磁 場 來 增 加 局 部 血 流, 以 增 加 發 炎 物 質 代 謝 與 提 高 氧 含 量 亦 有 第 一 級 證 據 4. 放 射 線 治 療 (radiation therapy): 有 第 四 級 證 據 證 明 可 阻 止 原 發 與 繼 發 異 症 ( 於 異 切 除 手 後 24-36 小 時 給 予 ) 持 續 惡 5. 其 他 : 目 前 仍 在 試 驗 中 的 包 括 (A)Noggin: 能 抑 制 誘 導 異 形 成 的 BMP (bone morphogenetic proteins) (B) 自 由 基 清 除 劑 (free radical scavengers); 如 Allopurinol 及 N-acetylcysteine, 有 研 究 顯 示 比 安 慰 劑 與 indomethacin 更 能 抑 制 異 形 成 二 治 療 1. 雙 磷 酸 鹽 (bisphosphonate): 為 FDA 所 核 准, 如 disodium etidronate, 其 機 轉 乃 阻 擋 非 晶 體 磷 酸 鈣 轉 變 為 羥 基 磷 灰 石 晶 體 (hydroxyapatite crystal) 在 疾 病 初 期,X 光 下 尚 未 出 現 骼 組 織 前 給 予, 有 第 二 級 證 據 證 明 可 阻 止 異 的 進 展 若 在 X 光 已 發 現 異 常 才 給 予, 則 效 果 較 不 佳 ( 第 四 級 證 據 ) 2. 體 外 震 波 治 療 (extracorporeal shock wave therapy, ESWT): 短 期 可 顯 著 改 善 疼 痛 關 節 屈 曲 角 度 與 增 加 行 走 距 離 故 可 作 為 一 輔 助 治 療 3. 手 : 對 於 脊 髓 損 傷 病 人, 切 除 髖 關 節 異 有 第 四 級 證 據 證 明 可 改 善 關 節 活 動 度 通 常 待 異 成 熟 後 再 行 手 切 除, 其 手 併 發 症 與 後 復 發 率 較 低 手 適 應 症 為 :(1) 關 節 活 動 度 顯 著 受 限 (2) 非 急 期, 即 病 人 已 無 發 燒 紅 腫 等 (3) 掃 描 已 顯 示 達 成 熟 後 復 發 率 : 雖 80% 病 人 可 能 復 發, 但 只 有 17%-58% 有 臨 床 症 狀 結 由 於 異 症 的 處 理 方 式 與 其 他 類 似 表 現 疾 病 如 靜 脈 栓 塞 感 染 等 不 同, 臨 床 上 懷 疑 其 產 生 時, 初 期 可 先 照 X 光 排 除 其 他 可 能 問 題, 並 佐 以 軟 組 織 超 音 波 評 估 並 追 蹤 其 發 展 約 2 星 期 後, 掃 描 或 核 磁 共 振 可 偵 測 之 約 4-8 週, 則 可 在 X 光 上 見 成 熟 確 定 診 斷 後 若 能 早 期 適 當 預 防 或 治 療, 可 將 日 後 影 響 病 人 功 能 之 後 遺 症 減 至 最 低 參 考 文 獻 1. Teasell RW, Mehta S, Aubut JL: A systematic review of the therapeutic interventions for heterotopic ossification after spinal cord injury. Spinal Cord 2010; 1-10 2. C i p r i a n o C A, P i l l S G, K e e n a n M A : Heterotopic ossification following traumatic brain injury and spinal cord injury. J Am Acad Orthop Sur. 2009; 17(11): 689-97. 3. Ledermann HP, Schweitzer ME, Morrison WB: Pelvic heterotopic ossification: MR 2012 年 第 56 卷 第 2 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊 27
Imaging characteristics. Radiology 2002; 222: 189-95. 4. Fransen M, Neal B: Non-steroidal antiinflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthroplasty. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD001160. Review. 5. Casavant AM, Hastings H 2nd.: Heterotopic ossification about thee: a therapist's guide to evaluation and management. J Hand Ther. 2006 ; 19(2): 255-66. Review. 6. Chen HC, Yang JY, Chuang SS, Huang CY, Yang SY: Heterotopic ossification in burns: Our experience and literature reviews. Burns. 2009; 35(6): 857-62. Epub 7. Cullen N, Perera J: Heterotopic ossification: pharmacologic options. J Head Trauma Rehabil. 2009; 24(1): 69-71. 8. Durović A, Miljković D, Brdareski Z, Plavsić A, Jevtić M: Pulse low-intensity electromagnetic field as prophylaxis of heterotopic ossification in patients with traumatic spinal cord injury. Vojnosanit Pregl. 2009; 66(1): 22-8. 9. Kan L, Liu Y, McGuire TL, Berger DM, Awatramani RB: Dysregulation of local stem/progenitor cells as a common cellular mechanism for heterotopic ossification. Stem Cells. 2009; 27(1): 150-6. 10. Singh RS, Craig MC, Katholi CR, Jackson AB, Mountz JM: The predictive value of creatine phosphokinase and alkaline phosphatase in identification of heterotopic ossification in patients after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2003; 84(11): 1584-8. 11. Wilkinson JM, Stockley I, Hamer AJ, Barrington NA, Eastell R: Biochemical markers of bone turnover and development of heterotopic ossification after total hip arthroplasty. J Orthop Res. 2003; 21(3): 529-34. 12. H u d s o n S J, B r e t t S J : H e t e r o t o p i c ossification--a long-term consequence of prolonged immobility. Crit Care. 2006; 10(6): 174. 13. Argyropoulou MI, Kostandi E, Kosta P, Zikou AK, Kastani D, Galiatsou E, Kitsakos A, Nakos G: Heterotopic ossification of the knee joint in intensive care unit patients: early diagnosis with magnetic resonance imaging. Crit Care. 2006; 10(5): R152. 14. Wick L, Berger M, Knecht H, Glücker T, Ledermann HP: Magnetic resonance signal alterations in the acute onset of heterotopic ossification in patients with spinal cord injury. Eur Radiol. 2005; 15(9): 1867-75. 15. Garland DE: A clinical perspective on common forms of acquired heterotopic ossification. Clin Orthop Relat Res. 1991; (263): 13-29. 16. Thomas EA, Cassar-Pullicino VN, McCall 28 2012 年 第 56 卷 第 2 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊
IW: The role of ultrasound in the early diagnosis and management of heterotopic bone formation. Clin Radiol. 1991; 43(3): 190-6. 17. Shehab D, Elgazzar AH, Collier BD: Heterotopic ossification. J Nucl Med. 2002; 43(3): 346-53. 18. S t o ł t n y T, K o c z y B, Wa w r z y n e k W, Miszczyk L: Heterotopic ossification in patients after total hip replacement. Ortop Traumatol Rehabil. 2007; 9(3): 264-72. 19. G e n e t F, M a rm o r a t J L, L a u t r i d o u C, Schnitzler A, Mailhan L, Denormandie P: Impact of late surgical intervention on heterotopic ossification of the hip after traumatic neurological injury. J Bone Joint Surg Br. 2009; 91(11): 1493-8. 20. Brissot R, Lassalle A, Vincendeau S, Polard JL, Fouché M, Ninubona D, Mahieux G, Chaperon J, Lobel B: Treatment of heterotopic ossification by extracorporeal shock wave: 26 patients. Ann Readapt Med Phys. 2005; 48(8): 581-9. 2012 年 第 56 卷 第 2 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊 29