244 畜 牧 兽 医 学 报 40 卷 氟 苯 尼 考 (florfenicol) 又 名 氟 甲 砜 霉 素, 是 动 物 专 用 的 酰 胺 醇 类 广 谱 抗 生 素, 抗 菌 活 性 优 于 氯 霉 素 和 甲 砜 霉 素 由 于 氟 苯 尼 考 不 会 导 致 再 生 障 碍 性 贫 [

畜 牧 兽 医 学 报 2009,40(2):243 247 犃 犮 狋 犪 犞 犲 狋 犲 狉 犻 狀 犪 狉 犻 犪 犲 狋 犣 狅 狅 狋 犲 犮 犺 狀 犻 犮 犪 犛 犻 狀 犻 犮 犪 猪 半 体 内 氟 苯 尼 考 对 大 肠 杆 菌 的 药 动 学 药 效 学 同 步 关 系 研 究 1,2 杨 雨 辉, 杨 东 1, 丁 焕 中 1, 曾 振 灵 1 (1. 华 南 农 业 大 学 兽 医 学 院 广 东 省 兽 药 研 制 与 安 全 评 价 重 点 实 验 室, 广 州 510642; 2. 海 南 大 学 农 学 院, 海 口 570228) 摘 要 : 采 用 体 内 药 动 学 和 体 外 药 效 学 联 合 的 方 法, 研 究 氟 苯 尼 考 在 猪 半 体 内 抗 大 肠 杆 菌 的 活 性, 为 合 理 应 用 氟 苯 尼 考 治 疗 猪 大 肠 杆 菌 病 提 供 参 考 氟 苯 尼 考 在 MH 肉 汤 及 血 清 中 对 猪 大 肠 杆 菌 的 最 小 抑 菌 浓 度 (MIC) 分 别 为 3.25 和 8.75μg ml -1 猪 按 20mg kg -1 的 剂 量 肌 内 注 射 氟 苯 尼 考 后, 药 物 吸 收 缓 慢 且 不 规 则, 血 浆 药 物 达 峰 时 间 为 (3.60±1.52)h, 峰 浓 度 为 (5.28±1.48) μ g ml -1 氟 苯 尼 考 在 猪 体 内 消 除 缓 慢, 体 内 平 均 滞 留 时 间 为 (26.61±9.81)h, 消 除 半 衰 期 为 (17.49±8.04)h 半 效 浓 度 参 数 (EC50) 为 (7.76±4.53)h AUC0 24h/MIC 为 (7.69±1.48)h,Cmax/MIC 为 (0.60±0.17) 由 于 大 肠 杆 菌 对 氟 苯 尼 考 的 敏 感 性 较 差 和 氟 苯 尼 考 肌 内 注 射 药 动 学 特 征 的 限 制, 应 用 氟 苯 尼 考, 按 照 常 规 方 案 治 疗 猪 大 肠 杆 菌 病, 可 能 导 致 治 疗 失 败 关 键 词 : 氟 苯 尼 考 ; 药 动 学 药 效 学 同 步 关 系 ; 猪 ; 大 肠 杆 菌 ; 半 体 内 中 图 分 类 号 :S859.79 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 :0366 6964(2009)02 0243 05 犘 犺 犪 狉 犿 犪 犮 狅 犽 犻 狀 犲 狋 犻 犮 狊 / 犘 犺 犪 狉 犿 犪 犮 狅 犱 狔 狀 犪 犿 犻 犮 狊 犐 狀 狋 犲 犵 狉 犪 狋 犻 狅 狀 狅 犳 犉 犾 狅 狉 犳 犲 狀 犻 犮 狅 犾 犪 犵 犪 犻 狀 狊 狋 犈. 犮 狅 犾 犻 狀 犘 犻 犵 狊 犲 狓 狏 犻 狅 YANG Yu hui 1,2,YANG Dong 1,DING Huan zhong 1,ZENGZhen ling 1 (1. 犌 狌 犪 狀 犵 犱 狅 狀 犵 犘 狉 狅 狏 犻 狀 犮 犻 犪 犾 犓 犲 狔 犔 犪 犫 狅 狉 犪 狋 狅 狉 狔 狅 犳 犞 犲 狋 犲 狉 犻 狀 犪 狉 狔 犘 犺 犪 狉 犿 犪 犮 犲 狌 狋 犻 犮 狊 犇 犲 狏 犲 犾 狅 狆 犿 犲 狀 狋 犪 狀 犱 犛 犪 犳 犲 狋 狔 犈 狏 犪 犾 狌 犪 狋 犻 狅 狀, 犆 狅 犾 犲 犵 犲 狅 犳 犞 犲 狋 狉 犻 狀 犪 狉 狔 犕 犲 犱 犻 犮 犻 狀 犲, 犛 狅 狌 狋 犺 犆 犺 犻 狀 犪 犃 犵 狉 犻 犮 狌 犾 狋 狌 狉 犪 犾 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔, 犌 狌 犪 狀 犵 狕 犺 狅 狌 510642, 犆 犺 犻 狀 犪 ; 2. 犎 犪 犻 狀 犪 狀 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔 狅 犳 犃 犵 狉 犻 犮 狌 犾 狋 狌 狉 犲, 犎 犪 犻 犽 狅 狌 570228, 犆 犺 犻 狀 犪 ) 犃 犫 狊 狋 狉 犪 犮 狋 :Fortherationalusageofflorfenicoltotreatthecolibacilosisofpigs,theintegrationof pharmacokinetics 犻 狀 狏 犻 狏 狅 andpharmacodynamics 犻 狀 狏 犻 狋 狉 狅 wasusedtostudytheantibacterialactiv ityofflorfenicolagainst 犈. 犮 狅 犾 犻 inpigserum 犲 狓 狏 犻 狏 狅.TheaccurateMICofflorfenicolagainst 犈. 犮 狅 犾 犻 in MH brothandserum was3.25and8.75μg ml -1,respectively.Florfenicolwasab sorbedslowlyandanomalyinpigsafterintramuscularadministration(20 mg kg -1 ).TheC max was(5.28±1.48) μ g ml -1 at(3.60±1.52)h.theeliminationofflorfenicolwasslowinpigs. Meanresidencetime(MRT)was (26.61±9.81)h.Eliminationhalf life(t ) 1/2 β was (17.49± 8.04)h.EC 50 was(7.76±4.53)h.auc 0 24 /MICwas(7.69±1.48)handC max /MICwas(0.60 ±0.17).Becauseofthepooractivityofflorfenicolagainst 犈. 犮 狅 犾 犻 andthelowerplasmac maxof florfenicolinpigs,itmayfailtogetdesirabletreatmentresultwhencuringtheinfectionof 犈. 犮 狅 犾 犻 inpigsbytheroutineregimen. 犓 犲 狔 狑 狅 狉 犱 狊 :florfenicol;pharmacokinetics/pharmacodynamicsintergration;pigs; 犈. 犮 狅 犾 犻 ; 犲 狓 狏 犻 狏 狅 收 稿 日 期 :2008 02 26 基 金 项 目 : 广 东 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 (06105470) 作 者 简 介 : 杨 雨 辉 (1971 ), 男, 黑 龙 江 绥 化 人, 副 教 授, 博 士, 从 事 兽 医 药 理 学 与 毒 理 学 的 教 学 科 研 工 作 通 讯 作 者 : 曾 振 灵 (1963 ), 广 东 兴 宁 人, 教 授, 博 士, 博 士 生 导 师,E mail:zlzeng@scau.edu.cn

244 畜 牧 兽 医 学 报 40 卷 氟 苯 尼 考 (florfenicol) 又 名 氟 甲 砜 霉 素, 是 动 物 专 用 的 酰 胺 醇 类 广 谱 抗 生 素, 抗 菌 活 性 优 于 氯 霉 素 和 甲 砜 霉 素 由 于 氟 苯 尼 考 不 会 导 致 再 生 障 碍 性 贫 [1] 血 等 不 良 反 应, 因 此 被 应 用 于 多 种 食 品 动 物 的 疾 病 防 治 近 年 来 研 究 表 明, 氟 苯 尼 考 可 用 于 猪 多 种 [2 3] 细 菌 性 疾 病 的 治 疗 兽 医 临 床 确 定 抗 菌 药 物 合 理 的 给 药 方 案, 不 仅 可 以 取 得 最 佳 的 治 疗 效 果, 而 且 可 以 减 少 耐 药 性 的 产 生, 延 长 抗 菌 药 物 的 使 用 寿 命 传 统 给 药 方 案 的 确 定 一 般 是 综 合 考 虑 抗 菌 药 物 体 外 MIC 和 体 内 药 动 学 特 征, 根 据 体 内 药 物 浓 度 超 过 MIC 的 时 间 来 确 定 给 药 间 隔, 这 样 的 方 法 在 大 多 数 情 况 下 是 有 效 的, 但 由 于 未 将 血 清 机 体 免 疫 和 药 物 在 机 体 内 浓 度 的 动 态 过 程 等 因 素 考 虑 在 内, 因 此 结 果 往 往 与 药 物 在 机 体 内 的 实 际 的 抗 菌 效 果 存 在 着 差 异 利 用 药 动 学 药 效 学 同 步 关 系 研 究 抗 菌 药 物 的 抗 菌 效 果, 可 以 更 加 客 观 地 评 价 药 效 结 果 使 用 某 些 药 动 学 药 效 学 联 合 参 数, 例 如 AUIC( 药 时 曲 线 下 面 积 与 最 小 抑 菌 浓 度 的 比 值 ) C max /MIC( 峰 浓 度 与 最 小 抑 菌 浓 度 的 比 值 ) 和 T>MIC( 药 物 浓 度 超 过 最 小 抑 菌 浓 度 的 时 间 ), 确 定 抗 菌 药 物 的 给 药 方 案 是 [4 6] 现 代 药 理 学 研 究 的 一 个 新 方 向 作 者 拟 利 用 药 动 药 效 学 同 步 模 型 研 究 氟 苯 尼 考 抗 大 肠 杆 菌 的 活 性, 评 价 已 有 的 给 药 方 案, 并 为 氟 苯 尼 考 合 理 应 用 于 猪 提 供 理 论 依 据 1 材 料 与 方 法 1 1 实 验 动 物 及 菌 种 6 头 健 康 的 杜 洛 克 长 白 约 克 夏 杂 交 猪, 体 质 量 (59.9±7.8)kg 常 规 饲 养, 自 由 饮 水 和 采 食, 饲 料 为 不 含 抗 菌 药 物 的 全 价 日 粮 试 验 前 适 应 2 周 大 肠 杆 菌 (C83645) 购 自 中 国 兽 医 药 品 监 察 所, 作 为 标 准 菌 株 1 2 药 品 及 培 养 基 氟 苯 尼 考 精 制 品 ( 含 量 99%, 批 号 980901) 30% 氟 苯 尼 考 注 射 液 ( 批 号 05120101), 由 广 州 惠 华 动 物 保 健 品 有 限 公 司 提 供 氯 霉 素 对 照 品 ( 含 量 99.6%, 批 号 890322), 由 中 国 兽 医 药 品 监 察 所 提 供 乙 腈 为 色 谱 纯 试 剂, 乙 酸 乙 酯 为 国 产 分 析 纯 试 剂 普 通 营 养 琼 脂 MH 肉 汤 麦 康 凯 琼 脂 等 均 为 国 产 生 化 试 剂 1 3 给 药 方 案 及 试 样 采 集 按 体 质 量 以 20mg kg -1 的 剂 量 给 猪 进 行 颈 部 肌 内 注 射, 给 药 前 采 取 空 白 血 样 1 次, 在 给 药 后 0.083 0.25 0.5 1 2 3 6 9 12 24 36 48 60h 前 腔 静 脉 采 集 15mL 血 液, 其 中 5 ml 加 入 盛 有 肝 素 钠 的 离 心 管 中,3000r min -1 离 心 5 min 分 离 血 浆, 置 -20 冰 箱, 待 进 行 血 药 浓 度 的 测 定 ;10 ml 加 入 灭 菌 的 具 盖 离 心 管, 常 温 放 置, 待 血 清 析 出 后, 将 血 清 无 菌 转 移 至 另 一 无 菌 的 离 心 管, 放 入 -20 冰 箱 中 冻 存, 待 进 行 半 体 内 药 效 试 验 1 4 氟 苯 尼 考 在 犕 犎 肉 汤 和 血 清 中 对 大 肠 杆 菌 的 最 小 抑 菌 浓 度 ( 犕 犐 犆 ) 测 定 先 使 用 试 管 两 倍 稀 释 法 确 定 氟 苯 尼 考 在 MH 肉 汤 和 血 清 中 对 大 肠 杆 菌 MIC 所 在 的 浓 度 范 围, 然 后 按 照 步 长 为 0.25μg ml -1 的 水 平 设 定 MH 肉 汤 和 血 清 中 的 药 物 浓 度, 以 获 得 氟 苯 尼 考 在 MH 肉 汤 和 血 清 中 对 大 肠 杆 菌 MIC 的 准 确 值, 本 研 究 中 使 用 的 菌 液 浓 度 为 10 6 CFU ml -1 1 5 氟 苯 尼 考 对 大 肠 杆 菌 的 半 体 内 抗 菌 活 性 的 测 定 首 先 将 无 药 对 照 血 清, 给 药 0.5 1 3 6 9 12 24 36 48 和 60h 的 血 清 样 品 解 冻, 使 用 孔 径 为 0.22μm 的 针 式 滤 器 过 滤 除 菌, 取 1 ml 除 菌 血 清 加 入 10μL 对 数 期 的 猪 大 肠 杆 菌 培 养 物, 血 清 中 大 肠 杆 菌 的 数 量 大 约 为 3 10 7 CFU ml -1, 将 加 入 大 肠 杆 菌 的 血 清 放 入 37 恒 温 培 养 箱 中, 并 于 培 养 后 0 3 6 9 12 24h 通 过 平 板 菌 落 计 数 确 定 血 清 中 活 菌 数 的 变 化 1 6 血 浆 中 氟 苯 尼 考 的 高 效 液 相 色 谱 测 定 各 血 浆 样 品 用 乙 酸 乙 酯 提 取 2 次, 合 并 有 机 相, 60 下 氮 气 吹 干, 流 动 相 溶 解,HPLC 内 标 法 测 定, 内 标 为 氯 霉 素 高 效 液 相 色 谱 仪 :Waters2695sep arations Module;Waters2487 Dualλ Aborbance (Waters, 美 国 ) 色 谱 柱 为 大 连 依 利 特 公 司 生 产 的 HypersilBDSC 185μm 反 相 柱,4.6 250 mm 自 动 进 样 器 取 20μL 样 品 进 行 测 定 HPLC 工 作 条 件 : 流 动 相 为 乙 腈 水 (78 22, 体 积 比 ), 流 速 为 1 ml min -1, 紫 外 检 测 波 长 223nm 1 7 氟 苯 尼 考 在 猪 体 内 的 药 动 学 数 据 分 析 使 用 WINNONLIN 软 件 (PharsightCorp., MountainView,CA) 的 非 房 室 模 型 进 行 药 动 学 数 据 的 处 理 1 8 氟 苯 尼 考 半 体 内 药 效 数 据 及 药 动 药 效 学 同 步 数 据 的 分 析 半 体 内 药 效 数 据 使 用 WINNONLIN 软 件 进 行 处 理, 选 择 抑 制 效 应 的 SigmoidE max 模 型 (Inhibitory

2 期 杨 雨 辉 等 : 猪 半 体 内 氟 苯 尼 考 对 大 肠 杆 菌 的 药 动 学 药 效 学 同 步 关 系 研 究 245 EfectSigmoid E max,c=0at 犈 max,c=infinityat 犈 0) 该 模 型 可 用 以 下 公 式 描 述 : 犈 = 犈 0 + 犖 犈 max 犆 犲 这 里, 犖 犖 犆 e 为 在 半 体 内 效 应 室 药 物 的 犈 犆 犲 + 犆 犲 AUC 0 24h /MIC, 犈 为 抗 菌 效 应, 即 含 有 氟 苯 尼 考 的 血 清 加 入 大 肠 杆 菌 孵 育 24h, 孵 育 前 后 血 清 中 大 肠 杆 菌 数 量 lgcfu 的 变 化 犈 0 为 包 含 氟 苯 尼 考 的 血 清 样 品 加 入 大 肠 杆 菌 孵 育 24h 后, 大 肠 杆 菌 数 量 达 到 检 测 限 (10CFU ml -1 ) 时, 孵 育 前 后 血 清 中 大 肠 杆 菌 数 量 lgcfu 的 变 化 犈 max 为 空 白 对 照 血 清 样 品 中 加 入 大 肠 杆 菌 孵 育 24h 后, 孵 育 前 后 血 清 中 大 肠 杆 菌 数 量 lgcfu 的 变 化 犖 为 Hil 系 数, 它 是 描 述 AUC 0 24h /MIC 血 清 与 效 应 犈 直 线 化 后 的 斜 率 使 用 体 外 MIC 血 清 数 据 和 猪 体 内 的 药 动 学 数 据 计 算 AUC 0 24h /MIC 血 清 C max /MIC 血 清 T> MIC 血 清 等 药 动 药 效 学 同 步 关 系 数 据 2 结 果 2 1 体 外 药 效 结 果 氟 苯 尼 考 在 MH 肉 汤 和 血 清 中 对 猪 大 肠 杆 菌 的 MIC 分 别 为 3.25 和 8.75μg ml -1 结 果 表 明, 药 物 在 血 清 中 的 抗 菌 活 性 明 显 降 低 2 2 氟 苯 尼 考 在 猪 体 内 的 药 动 学 数 据 及 参 数 猪 按 照 20 mg kg -1 剂 量 肌 肉 注 射 氟 苯 尼 考 后, 血 浆 中 的 药 物 浓 度 和 血 清 中 大 肠 杆 菌 数 量 对 数 值 的 减 少 量 见 表 1 结 果 表 明 药 物 吸 收 缓 慢 且 不 规 则, 用 药 后 12h 内 采 集 的 血 清 对 添 加 的 大 肠 杆 菌 具 有 抑 制 作 用,24h 后 采 集 的 血 清 不 能 再 抑 制 大 肠 杆 菌 生 长 使 用 WINNONLIN 软 件 的 非 房 室 模 型 分 析 后, 药 动 学 参 数 见 表 2 猪 体 在 给 药 后 3.6h 达 到 峰 值, 药 物 达 峰 后 消 除 速 度 较 慢, 消 除 常 数 仅 为 0.048h -1, 药 物 在 猪 体 内 平 均 滞 留 时 间 为 26.61h 表 1 血 浆 中 氟 苯 尼 考 浓 度 和 血 清 中 大 肠 杆 菌 数 量 对 数 值 的 减 少 量 ( 珔 狓 ± 狊, 狀 =6) 犜 犪 犫 犾 犲 1 犜 犺 犲 犳 犾 狅 狉 犳 犲 狀 犻 犮 狅 犾 犮 狅 狀 犮 犲 狀 狋 狉 犪 狋 犻 狅 狀 犻 狀 狆 犾 犪 狊 犿 犪 犪 狀 犱 狋 犺 犲 犱 犲 犮 狉 犲 犪 狊 犲 犱 狏 犪 犾 狌 犲 狅 犳 犈 犮 狅 犾 犻 狀 狊 犲 狉 狌 犿 ( 珔 狓 ± 狊, 狀 =6) 血 样 采 集 时 间 /h Samplingtimeofblood 血 浆 氟 苯 尼 考 浓 度 /( μ g ml -1 ) Florfenicolconcentrationinplasma 0.083 1.32±0.66 0.25 2.33±1.09 AUC0 24h 血 清 中 细 菌 对 数 值 减 少 量 /(lgcfu ml -1 ) /MIC 血 清 /h ThedecreasedvalueoflgCFUinserum 0.5 3.37±1.64 9.25±4.50-1.53±1.39 0.75 3.38±1.32 1 4.41±1.67 11.10±4.58-2.53±1.39 2 4.07±1.25 3 4.37±2.03 11.97±5.56-2.35±1.00 4 4.51±1.95 6 3.70±1.43 10.14±3.9-2.37±0.39 9 2.99±0.54 8.19±1.47-1.95±0.77 12 2.45±0.70 6.71±1.93-1.32±0.90 24 1.50±0.63 4.13±1.92 1.31±0.38 36 1.05±0.52 2.88±1.41 1.61±0.28 48 0.60±0.35 1.65±0.97 1.70±0.34 60 0.45±0.28 1.22±0.76 1.96±0.60 表 2-1 猪 肌 内 注 射 氟 苯 尼 考 (20 犿 犵 犽 犵 ) 后 的 药 动 学 参 数 -1 犜 犪 犫 犾 犲 2 犜 犺 犲 狆 犺 犪 狉 犿 犪 犮 狅 犽 犲 狀 犻 狋 犮 犪 犾 狆 犪 狉 犪 犿 犲 狋 狉 狊 狅 犳 犾 狅 狉 犳 犲 狀 犻 犮 狅 犾 犻 狀 狆 犻 犵 狊 犪 犳 狋 犲 狉 犻 狀 狋 狉 犪 犿 狌 狊 犮 狌 犾 犪 狉 犻 狀 犼 犲 犮 狋 犻 狅 狀 (20 犿 犵 犽 犵 ) 参 数 Parameters 单 位 Unit 数 值 Value 药 时 曲 线 下 面 积 AUC0 μg h ml -1 117.94±22.69 药 时 曲 线 下 面 积 AUC0 60h μg h ml -1 93.94±17.10 药 时 曲 线 下 面 积 AUC0 24h μg h ml -1 63.28±17.07 消 除 常 数 β h -1 0.048±0.022 平 均 滞 留 时 间 MRT h 26.61±9.81 消 除 半 衰 期 t1/2β h 17.49±8.04 Tmax h 3.60±1.52 Cmax μg ml -1 5.28±1.48

246 畜 牧 兽 医 学 报 40 卷 2 3 氟 苯 尼 考 半 体 内 药 效 学 及 药 动 药 效 学 同 步 关 系 结 果 含 有 氟 苯 尼 考 的 血 清 样 品 体 外 培 养 24h 的 抗 菌 曲 线 见 图 1 空 白 血 清 中 大 肠 杆 菌 培 养 24h 后 数 量 增 长 到 10 11 左 右, 而 用 药 后 的 血 清 中 添 加 同 样 数 量 的 大 肠 杆 菌 培 养 24h 后, 不 同 时 间 点 的 大 肠 杆 菌 数 量 变 化 不 同, 其 中 用 药 24h 之 后 的 血 清 中 添 加 大 肠 杆 菌 培 养 24h 后, 血 清 中 大 肠 杆 菌 的 数 量 均 增 加, 最 高 生 长 到 10 8 左 右, 其 他 时 间 点 血 清 内 大 肠 杆 菌 的 数 量 均 减 少 半 效 应 室 内 AUC 0 24h /MIC 血 清 与 E 的 药 效 学 参 数 见 表 3, 半 效 浓 度 参 数 (EC 50 ) 为 (7.76±4.53)h 半 效 应 室 内 AUC 0 24h /MIC 血 清 为 0 时 不 产 生 抑 制 作 用, 犈 max 为 (1.95 ± 0.24) (lgcfu ml -1 ), 半 效 应 室 内 AUC 0 24h /MIC 血 清 为 34.90h 时 产 生 最 大 抑 制 作 用, 犈 0 为 (-3.66± 2.55)(lgCFU ml -1 ) 药 动 药 效 学 同 步 关 系 参 数 见 表 4, 将 猪 体 内 的 药 动 学 数 据 与 体 外 测 得 的 药 效 数 据 相 结 合 获 得 一 组 新 的 参 数 来 考 虑 药 动 学 药 效 学 之 间 的 关 系 C max /MIC 血 清 为 (0.60±0.17), 在 用 药 后, 所 有 的 药 物 浓 度 均 小 于 MIC 图 1 含 有 氟 苯 尼 考 的 猪 血 清 样 品 半 体 外 抗 菌 曲 线 犉 犻 犵 1 犈 狓 狏 犻 狅 犪 狀 狋 犻 犫 犪 犮 狋 犲 狉 犻 犪 犾 犪 犮 狋 犻 狏 狋 狔 犮 狌 狉 狏 犲 狅 犳 犳 犾 狅 狉 犳 犲 狀 犻 犮 狅 犾 犪 犵 犪 犻 狀 狊 狋 犈 犮 狅 犾 犻 狀 狆 犻 犵 狊 犲 狉 狌 犿 表 3 犃 犝 犆 0 24 犺 / 犕 犐 犆 血 清 与 犈 的 关 系 参 数 犜 犪 犫 犾 犲 3 犜 犺 犲 狉 犲 犾 犪 狋 犻 狅 狀 狊 犺 犻 狆 狆 犪 狉 犪 犿 犲 狋 狉 狊 狅 犳 犃 犝 犆 0 24 犺 / 犕 犐 犆 狊 犲 狉 狌 犿 犪 狀 犱 犈 参 数 Parameter 犈 0/(lgCFU ml -1 ) 犈 max/(lgcfu ml -1 ) 犈 max- 犈 0/(lgCFU ml -1 ) EC50/h 犖 数 值 Value -3.66±2.55 1.95±0.24 5.61±2.66 7.76±4.53 10.33±10.99 表 4 犘 犇 犘 犓 同 步 关 系 的 一 些 参 数 犜 犪 犫 犾 犲 4 犜 犺 犲 狆 犪 狉 犪 犿 犲 狋 犲 狉 狊 狅 犳 犘 犓 犘 犇 犻 狀 狋 犲 犵 狉 犪 狋 犻 狅 狀 AUC0 24h/MIC 血 清 /h Cmax/MIC 血 清 T>MIC 血 清 /h 3 讨 论 7.69±1.48 0.60±0.17 0 有 关 研 究 中 发 现 猪 内 服 氟 苯 尼 考 的 生 物 利 用 度 显 著 高 于 肌 注 的 生 物 利 用 度, 并 可 以 获 得 更 高 的 峰 [7] 浓 度, 但 是 在 临 床 实 践 中, 由 于 动 物 发 病 后, 往 往 食 欲 废 绝, 故 肌 注 仍 是 最 快 捷 的 给 药 方 式, 因 此 本 研 究 中 采 用 肌 内 注 射 给 药 来 评 价 氟 苯 尼 考 对 大 肠 杆 菌 的 药 效 在 本 研 究 中, 猪 肌 内 注 射 氟 苯 尼 考 5 min 后 可 在 血 浆 中 测 到 氟 苯 尼 考, 药 物 吸 收 较 为 缓 慢, 且 不 规 则, 平 均 3.6h 药 物 达 到 峰 浓 度, 峰 浓 度 为 (5.28±1.48) μ g ml -1 药 物 在 体 内 消 除 缓 慢, 体 内 平 均 滞 留 时 间 (MRT) 为 (26.61±9.81)h, 消 除 半 衰 期 为 (17.49±8.04)h 除 峰 浓 度 外, 其 他 参 数 [7] 与 蒋 红 霞 等 的 结 果 相 近 将 药 动 学 结 果 与 药 效 学 结 果 联 合 考 虑 可 获 得 更 科 学 的 给 药 方 案 本 研 究 中, 利 用 体 外 测 定 MIC 和 动 物 给 药 后 含 药 血 清 体 外 杀 菌 曲 线 确 定 药 物 的 疗 效 为 了 获 得 在 MH 肉 汤 和 血 清 中 氟 苯 尼 考 抗 猪 大 肠 杆 菌 的 较 准 确 MIC 值, 先 使 用 试 管 两 倍 稀 释 法 确 定 MIC 所 在 的 浓 度 范 围, 然 后 按 照 步 长 为 0.25 μg ml -1 的 水 平 设 定 氟 苯 尼 考 在 MH 肉 汤 和 血 清 中 的 药 物 浓 度, 获 得 在 MH 肉 汤 和 血 清 中 较 准 确 的 MIC 值 分 别 为 3.25 和 8.75μg ml -1 结 果 表 明 在 不 同 的 培 养 基 中, 氟 苯 尼 考 抗 大 肠 杆 菌 的 能 力 差 异 较 大, 这 样 的 结 果 也 暗 示 着 药 物 在 体 内 需 要 更 高 [8] 的 药 物 浓 度 来 发 挥 抗 菌 效 果 王 丽 平 等 报 道 氟 苯 尼 考 对 几 种 大 肠 杆 菌 MIC 的 范 围 为 0.125~16 μg ml -1 这 些 结 果 都 说 明, 使 用 不 同 菌 株 测 定 方 法 及 测 定 条 件 等 因 素 的 不 同 对 MIC 的 结 果 均 有 影 响 猪 肌 内 注 射 氟 苯 尼 考 后, 体 外 测 定 血 清 中 氟 苯 尼 考 对 猪 大 肠 杆 菌 的 药 效 发 现, 给 药 后 0.5~12 h 的 血 清 中 添 加 的 猪 大 肠 杆 菌 被 持 续 杀 灭, 但 杀 灭 程 度 不 高, 这 主 要 是 由 于 血 清 中 药 物 浓 度 没 有 达 到 有 效 浓 度 所 致 ;24~60h 的 血 清 中 添 加 的 猪 大 肠 杆 菌 数 量 增 加, 但 均 不 如 空 白 血 清 中 细 菌 的 增 加 程 度 高 这 些 结 果 说 明 给 猪 按 20mg kg -1 肌 内 注 射 氟 苯 尼 考 对 猪 大 肠 杆 菌 的 清 除 有 一 定 的 作 用, 但 作 用

2 期 杨 雨 辉 等 : 猪 半 体 内 氟 苯 尼 考 对 大 肠 杆 菌 的 药 动 学 药 效 学 同 步 关 系 研 究 247 时 间 较 短 抑 制 程 度 不 高 本 研 究 中, 由 于 氟 苯 尼 考 对 细 菌 发 挥 的 是 抑 制 作 用, 所 以 选 择 抑 制 效 应 的 SigmoidE max 模 型 描 述 氟 苯 尼 考 对 猪 大 肠 杆 菌 的 浓 度 效 应 关 系 通 过 计 算, 半 效 浓 度 参 数 (EC 50 ) 为 (7.76±4.53)h 时, 即 药 物 浓 度 为 2.83μg ml -1 时 可 产 生 50% 的 最 大 效 应 EC 50 处 于 S 曲 线 斜 度 最 大 处, 剂 量 稍 有 变 化, 此 处 的 效 应 就 会 出 现 很 大 的 变 动, 因 此 敏 感 度 高, 重 [9] 复 稳 定 性 好, 是 衡 量 反 应 效 应 强 度 的 重 要 指 标 该 结 果 说 明 当 血 浆 中 的 药 物 浓 度 高 于 2.83 μg ml -1 时, 抗 菌 效 果 才 能 显 著 发 挥 通 过 以 上 分 析 认 为, 由 于 不 同 病 原 菌 对 氟 苯 尼 考 的 敏 感 性 的 差 异 和 氟 苯 尼 考 肌 内 注 射 药 动 学 特 征 的 限 制, 应 用 氟 苯 尼 考, 按 照 常 规 方 案 (20 mg kg -1, 每 隔 48h 给 药 1 次, 连 用 2 次 ) 治 疗 猪 大 肠 杆 菌 病, 可 能 导 致 治 疗 失 败 如 果 应 用 氟 苯 尼 考 治 疗 猪 大 肠 杆 菌 病, 建 议 增 加 给 药 次 数, 由 原 来 的 48h 给 药 1 次 更 改 为 12h 给 药 1 次, 连 用 3d 参 考 文 献 : [1] VARMA KJ,ADAMSPE,POWERST F,etal. 犑 狅 狌 狉 狀 犪 犾 狅 犳 犞 犲 狋 狉 犻 狀 犪 狉 狔 犘 犺 犪 狉 犿 犪 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犪 狀 犱 犜 犺 犲 狉 犪 狆 犲 狌 狋 犻 犮 狊,1986,9(4):412 425. [2] 陈 培 军, 曲 河, 王 丽 新, 等. 新 型 兽 用 广 谱 抗 菌 素 氟 苯 尼 考 [J]. 畜 牧 兽 医 科 技 信 息,2004,(2):53. [3] 马 建 云, 焦 库 华. 氟 苯 尼 考 在 猪 病 上 的 应 用 [J]. 上 海 畜 牧 兽 医 通 讯,2005,(4):13 14. [4] 王 睿. 抗 菌 药 物 PK/PD 参 数 对 合 理 设 计 给 药 方 案 的 意 义 [J]. 中 国 药 师,2003,6(12):806 809. [5] 杨 雨 辉, 丁 焕 中, 杨 东, 等. 抗 菌 药 物 药 动 药 效 同 步 信 息 在 兽 医 临 床 上 应 用 的 研 究 进 展 [J]. 中 国 兽 药 杂 志,2006,40(11):20 24. [6] LEESP,ALIABADIFS,TOUTAINPL.Minimis ingantimicrobialresistancethroughrationaldesignof dosingschedules:aroleforpre clinicalpk PD mod eling?[j]. 犑 狅 狌 狉 狀 犪 犾 狅 犳 犞 犲 狋 狉 犻 狀 犪 狉 狔 犘 犺 犪 狉 犿 犪 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犪 狀 犱 犜 犺 犲 狉 犪 狆 犲 狌 狋 犻 犮 狊,2006,29(Suppl1):24 26. [7] 蒋 红 霞, 冯 淇 辉, 曾 振 灵. 氟 甲 砜 霉 素 (Florfenicol) 在 猪 体 内 的 药 物 动 力 学 [J]. 中 国 兽 医 学 报,2001, 21(1):86 89. [8] 王 丽 平, 江 善 祥, 史 晓 丽, 等. 氟 苯 尼 考 体 外 抗 菌 活 性 的 测 定 [J]. 兽 药 与 饲 料 添 加 剂,2003,8(2):13 14. [9] 孙 瑞 元, 郑 青 山. 数 学 药 理 学 新 论 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,2004: 201. Pharmacokineticsofflorfenicolin vealcalves[j]. 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 欋 动 物 疫 情 快 递 比 利 时 发 生 低 致 病 性 禽 流 感 2008 年 12 月 23 日, 比 利 时 向 OIE 报 告 了 低 致 病 性 禽 流 感 疫 情 疫 情 始 于 2008 年 12 月 16 日, 于 当 日 得 到 确 诊 疫 区 分 布 于 2 省 区 :1 东 佛 兰 德 省 Buggenhout 的 一 家 养 殖 场, 有 易 感 家 禽 1480 只, 病 例 1 例 ( 种 鹅, 未 出 现 症 状 ), 全 部 销 毁 ;2 林 堡 省 Bocholt 的 一 家 养 殖 场, 有 易 感 家 禽 5000 只 (4000 只 鸭 和 鹅, 1000 只 母 鸡 和 野 鸡 ), 其 中 病 例 1 例, 全 部 销 毁 病 原 是 H5 亚 型 低 致 病 性 禽 流 感 病 毒,Buggenhout 疫 情 病 毒 的 神 经 氨 酸 酶 类 型 不 明, 但 可 以 确 定 不 是 N1 亚 型,Bocholt 疫 情 病 毒 的 神 经 氨 酸 酶 为 N2 亚 型 此 次 疫 情 非 临 床 发 病, 是 在 对 家 禽 进 行 例 行 监 测 中 发 现 的, 比 利 时 Centred EtudeetdeRecherchesVétérinaireset Agrochimiques(CERVA, 国 家 实 验 室 ) 通 过 病 毒 分 离 和 PCR 试 验 确 诊 感 染 来 源 尚 不 清 楚 比 利 时 采 取 的 控 制 措 施 有 扑 杀 检 疫 国 内 限 制 移 运 筛 检 和 区 域 化, 并 且 禁 止 免 疫, 未 对 动 物 进 行 治 疗 ( 摘 译 自 OIE 网 站 )