镇 静 催 眠 药 Sedative-Hypnotic Drugs 林 蓉 科 教 楼 11 层 西 安 交 通 大 学 医 学 院 药 理 系 1
概 念 : 是 指 对 中 枢 神 经 系 统 具 有 选 择 性 抑 制, 能 够 引 起 镇 静 和 近 似 生 理 性 催 眠 的 药 物 镇 静 药 (sedatives): 催 眠 药 (hypnotics): 能 缓 和 激 动, 消 除 躁 动, 恢 复 安 静 情 绪 的 药 物 能 促 进 和 维 持 近 似 生 理 睡 眠 的 药 物. 失 眠 的 类 型 睡 眠 的 成 分 : 快 动 眼 睡 眠 (REMS) 非 快 动 眼 睡 眠 (NREMS): 1 难 入 睡 2 难 熟 睡 3 易 醒 4 早 醒 REMS+NREMS: 1 个 周 期, 整 个 睡 眠 4-5 个 周 期 对 脑 和 智 力 发 育 重 要 分 1,2,3,4 期,3,4 合 为 慢 波 睡 眠 (SWS) 有 助 于 机 体 发 育 和 消 除 疲 2劳
生 理 睡 眠 o 表 现 : 闭 目 瞳 孔 缩 小, 呼 吸 循 o 慢 波 睡 眠 (SWS) 环 功 能 稳 定, 无 眼 球 快 速 转 动 o 非 快 动 眼 (NREMS) 功 能 : 促 进 生 长 恢 复 体 力 生 理 睡 眠 o 表 现 : 肌 肉 松 驰 血 压 心 率 呼 吸 o 快 波 睡 眠 (FWS), 多 梦, 伴 有 眼 球 快 速 转 o 快 动 眼 (REMS) 功 能 : 记 忆 症 智 力 恢 复 o 入 睡 :SWS(80 分 ~120 分 ) FWS(20 分 ~30 分 ) SWS, 成 人 一 夜 交 替 4~6 次 3
睡 眠 生 理 意 义 醒 觉 和 睡 眠 是 维 持 机 体 生 理 功 能 两 个 方 面 学 习 和 工 作 必 须 处 于 醒 觉 清 醒 的 头 脑, 高 效 率 但 机 体 必 须 有 足 够 的 睡 眠 使 机 体 恢 复 疲 劳, 得 到 休 整 睡 眠 不 是 被 动 过 程, 而 是 一 个 主 动 过 程 ; 它 由 特 定 的 睡 眠 中 枢 进 行 调 节, 并 与 某 些 神 经 递 质 的 代 谢 活 动 有 关 睡 眠 期 间, 人 脑 并 未 休 息, 只 是 换 了 一 种 工 作 方 式 人 脑 也 像 心 肝 肺 肾 等 器 官 一 样 日 夜 不 停 的 工 作, 进 行 着 重 组 和 整 顿, 脑 电 图 清 楚 地 揭 示, 睡 眠 不 是 一 个 平 静 的 过 程, 而 是 一 系 列 主 动 调 节 的 睡 眠 周 期 组 成, 长 期 剥 夺 睡 眠 危 害 比 饥 饿 危 害 更 大, 能 更 快 使 机 体 损 耗, 甚 至 死 亡 生 理 意 义 : ( 一 ) 促 进 脑 功 能 的 发 育 和 发 展 ( 二 ) 保 持 脑 功 能 的 能 量 ( 三 ) 巩 固 记 忆 及 保 证 大 脑 发 挥 最 佳 功 能 ( 四 ) 促 进 机 体 生 长, 延 缓 衰 老 ( 五 ) 增 强 机 体 的 免 疫 功 能 4
镇 静 催 眠 药 连 服 产 生 结 果 : 耐 受 性, 习 惯 性, 成 瘾 性, 成 瘾 者 停 药 后 出 现 戒 断 症 状. 耐 受 性 : 镇 静 催 眠 药 连 服 1-2 周 后 机 体 反 应 性, 需 增 加 剂 量 才 能 产 生 满 意 疗 效. 机 理 : 药 物 代 谢 灭 火 速 度 增 快 和 中 枢 反 应 性 降 低 习 惯 性 : 久 用 镇 静 催 眠 药 产 生 精 神 上 的 依 赖. 成 瘾 性 : 久 用 镇 静 催 眠 药 产 生 躯 体 上 的 依 赖. 戒 断 症 状 : 取 决 药 物 种 类 和 停 药 前 用 药 的 剂 量 5
分 类 及 特 点 : 1. 苯 二 氮 卓 类 安 全 性 较 高, 即 使 大 剂 量 也 不 会 出 现 麻 醉 和 中 枢 麻 痹 2. 巴 比 妥 类 3. 其 它 类 与 苯 二 卓 类 相 比 安 全 性 较 差 水 合 氯 醛 目 前 虽 仍 应 用, 但 较 少 应 用 新 型 药 物 ; 佐 匹 克 隆, 扎 来 普 隆 药 物 作 用 特 点 1 剂 量 : 小 中 较 大 大 中 毒 作 用 : 镇 静 睡 眠 抗 惊 厥 麻 醉 呼 吸 肌 麻 痹 2 长 期 反 复 使 用 耐 受 性 和 依 赖 性 6
苯 二 氮 卓 类 (benzodiazepines,bz or BDZ) : 地 西 泮 (diazepam, 安 定 ) 氟 西 泮 (flurazepam, 氟 安 定 ) 氯 氮 卓 (chlordiazepoxide) 奥 沙 西 泮 (oxazepam) 三 唑 仑 (triazolam) 7
苯 二 氮 卓 类 分 子 结 构 苯 二 氮 卓 是 最 常 用 的 镇 静 药 和 抗 焦 虑 药 此 类 化 合 物 是 苯 并 二 氮 环 上 的 氢 被 不 同 基 团 取 代 后 的 产 物 此 类 化 合 物 的 基 本 药 理 作 用 类 似 8
苯 二 氮 卓 类 的 结 构 半 衰 期 和 剂 量 比 较 表 药 物 R 1 R 2 R 3 R 7 R 2 ` t 1/2 口 服 剂 量 (mg/ 日 ) 镇 静 催 眠 长 效 类 地 西 泮 氟 西 泮 -CH 3 - (CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2 =O =O -H -H - Cl - Cl -H -F 30~60 50~10 0* 5~10, 3~4 次 / 日 15~3 0 氯 氮 卓 # ( ) -NHCH 3 -H - Cl -H 5~15 5~10,1~3 次 / 日 奥 沙 西 泮 ( ) =O -OH - Cl -H 5~15 15~3 0, 3~4 次 / 日 短 效 类 三 唑 仑 -H - Cl -H 2~4 * 包 括 活 性 代 谢 产 物 的 半 衰 期 ;#; 氯 氮 卓 R 4 为 O, 其 他 药 R 4 无 取 代 0.12 5~0. 5 9
特 点 :1 作 用 迅 速, 诱 导 入 睡 和 延 长 睡 眠 时 间 ;2 对 REMS 影 响 小, 不 导 致 停 药 困 难 ;3 产 生 耐 受 性 依 赖 性 慢 ;4 安 全 范 围 大 药 理 作 用 Pharmacologic effects 1. 抗 焦 虑 2. 镇 静 催 眠 小 剂 量 就 出 现, 改 善 焦 虑, 紧 张, 激 动 不 安 症 状, 可 能 是 选 择 性 作 用 于 边 缘 系 统. 临 床 用 于 焦 虑 症. 常 用 地 西 泮. 缩 短 睡 眠 诱 导 时 间, 延 长 睡 眠 持 续 时 间. 缩 短 快 动 眼 睡 眠 时 相 (REMS) 作 用 弱, 停 药 后 反 跳 较 轻. 用 于 麻 醉 前 给 药, 心 脏 电 击 复 律, 内 窥 镜 检 查 前 给 药. 3. 抗 惊 厥 抑 制 癫 痫 病 灶 异 常 放 电 的 扩 散. 治 疗 破 伤 风, 小 儿 高 热 惊 厥, 子 痫, 药 物 中 毒 性 抽 风. 癫 痫 持 续 状 态 的 首 选 药 是 地 西 泮. 4. 中 枢 性 肌 肉 松 弛 作 用. 对 大 脑 僵 直 有 肌 松 作 用. 可 缓 解 人 大 脑 损 伤 致 肌 肉 僵 直 机 理 : 抑 制 脑 干 网 状 结 构 下 行 系 统 对 脊 髓 神 经 元 的 易 化 作 用, 较 大 剂 量 时 增 强 脊 髓 神 经 元 的 突 触 前 抑 制, 抑 制 多 突 触 反 射, 引 起 肌 松 作 用 10
作 用 机 制 mechanism 通 过 增 强 中 枢 γ- 氨 基 丁 酸 (GABA) 的 抑 制 性 作 用 来 实 现 脑 内 有 苯 二 氮 卓 受 体, 分 布 于 皮 质, 边 缘 系 统, 中 脑, 脑 干, 脊 髓. BZ + BZ 受 体 ( 结 合 ) GABA+GABA A 受 体 ( 结 合 ) Cl - 通 道 开 放 ( 频 率 增 加,Cl - 内 流 ) 超 极 化 ( 中 枢 抑 制 ) 苯 二 氮 卓 与 苯 二 氮 卓 受 体 结 合, 促 进 GABA 与 GABAA 受 体 结 合, 使 Cl- 通 道 开 放 频 率 增 加, 更 多 Cl- 内 流 11
作 用 机 制 GABA-A 受 体 是 由 α,β,γ 亚 单 位 组 成 的 离 子 通 道 GABA 与 β 亚 单 位 结 合, 使 氯 离 子 的 内 流 增 加, 使 膜 电 位 变 为 超 级 化, 产 生 突 触 后 膜 抑 制 效 应 GABA-A 受 体 上 存 在 苯 二 氮 卓 类 巴 比 妥 类 的 结 合 位 点, 分 别 在 α 亚 基 和 β 亚 基, 它 们 增 强 内 源 性 的 GABA 作 用, 产 生 抑 制 效 应, 从 而 发 挥 其 镇 静 催 眠 抗 焦 虑 中 枢 性 肌 松 和 抗 惊 厥 作 用 不 同 点 : 苯 二 氮 卓 类 增 加 氯 离 子 通 道 开 放 频 率 巴 比 妥 类 延 长 氯 离 子 通 道 开 放 时 间 12
体 内 过 程 Pharmacokinetics P.O 吸 收 快 完 全 血 浆 蛋 白 结 合 率 高 脂 溶 性 高 弱 碱 性 药 肝 药 酶 部 分 少 量 去 甲 地 西 泮 ( 仍 有 活 性 ) 肝 肠 循 环 作 用 时 间 胆 汁 胎 盘 乳 汁 排 出 13
氯 氮 卓 (Ⅰ) 去 甲 氯 氮 卓 * (Ⅰ) 地 西 泮 (L) 地 莫 西 泮 * (L) 去 甲 地 西 泮 * (L) 氟 西 泮 羟 乙 基 氟 西 泮 (S)( 去 烷 基 氟 西 泮 (L)( 奥 沙 西 泮 * (I) 三 唑 仑 (S) 结 合 物 肾 排 泄 α- 羟 代 谢 物 苯 二 氮 卓 类 的 代 谢 (*=( 活 性 代 谢 物 ) S:t1/2<6 小 时 ;I:t1/2=6~24; 小 时 ;L:t1/2>24; 小 时 14
不 良 反 应 Adverse effects 1. 般 反 应, 头 晕, 嗜 睡 ; 过 量 急 性 中 毒 致 昏 迷, 呼 吸 抑 制. 2.iv 抑 制 心 血 管 系 统 ; 同 时 使 用 中 枢 抑 制 药 可 以 增 强 毒 性 ; 3. 孕 妇 和 哺 乳 期 妇 女 禁 用, 因 本 类 药 可 通 过 胎 盘 屏 障, 并 随 乳 汁 分 泌. 4. 长 期 用 可 产 生 耐 受 性, 依 赖 性, 成 瘾 性. 5. 成 瘾 后 停 药 出 现 反 跳 和 戒 断 症 状, 如 激 动, 焦 虑, 失 眠, 震 颤. 15
常 用 制 剂 及 特 点 地 西 泮 (diazepam, 安 定 ) 口 服 吸 收 快, 半 衰 期 较 长, 其 代 谢 物 仍 有 活 性, 故 作 用 持 久 艾 司 唑 仑 (estazolam, 舒 乐 安 定 ) 口 服 吸 收 快, 入 睡 迅 速, 维 持 5-8h, 副 作 用 少, 临 床 使 用 较 多 氟 西 泮 (flurazepam, 氟 安 定 ) 起 效 快, 作 用 强 而 持 久, 反 复 应 用 可 有 蓄 积, 主 要 用 于 短 期 催 眠, 严 重 抑 郁 症, 肝 肾 疾 患 不 宜 用 三 唑 仑 (triazolam, 三 唑 安 定 ) 作 用 快 强 短 ; 催 眠 时 后 遗 作 用 少, 但 易 有 反 跳 性 失 眠 等 16
分 类 : 1. 苯 二 氮 卓 类 2. 巴 比 妥 类 3. 其 它 类 属 较 古 老 传 统 镇 静 催 眠 药, 中 枢 非 特 异 性 药 随 着 苯 二 氮 卓 类 在 临 床 应 用 ( 其 优 点 : 速 效 高 效 安 全 ) 在 镇 静 催 眠 药 中 取 而 代 之 常 用 制 剂 : 苯 巴 比 妥 (phenobarbital, Luminal 鲁 米 那 ) 长 慢 效 类 异 戊 巴 比 妥 (amobarbital,amytal 阿 米 妥 ) 中 效 类 司 可 巴 比 妥 (secobarbital,seconal 速 可 眠 ) 短 效 快 效 类 硫 喷 妥 (thiopental) 超 短 效, 起 效 快 ( 静 脉 麻 醉 药 ) 17
巴 比 妥 类 是 巴 比 妥 酸 在 C 5 位 上 进 行 取 代 而 得 的 一 组 中 枢 抑 制 药. 分 为 长 效, 中 效, 短 效 和 超 短 效. O C N C 2 5 N C O C R1 R2 作 用 特 点 : 1 随 着 剂 量 增 加, 中 枢 抑 制 加 强 ( 镇 静, 催 眠, 麻 醉 抗 惊 厥, 麻 痹 死 亡 ) 2 明 显 抑 制 REMS: 停 药 反 跳 ( 困 难 ) 3 肝 药 酶 诱 导 : 与 其 他 药 物 相 互 作 用 O 4 安 全 范 围 小 : 久 用 可 成 瘾 18
巴 比 妥 类 作 用 与 用 途 比 较 表 分 类 药 物 显 效 时 间 ( 小 时 ) 作 用 维 持 时 间 ( 小 时 ) 主 要 用 途 苯 巴 比 妥 0.5~1 6~8 抗 惊 厥 长 效 巴 比 妥 0.5~1 6~8 镇 静 催 眠 戊 巴 比 妥 0.25~0.5 3~6 抗 惊 厥 中 效 异 戊 巴 比 妥 0.25~0.5 3~6 镇 静 催 眠 短 效 司 可 巴 比 妥 0.25 2~3 抗 惊 厥 镇 静 催 眠 超 短 效 硫 喷 妥 Iv 立 即 0.25 静 脉 麻 醉 19
药 理 作 用 和 临 床 应 用 1. 镇 静 催 眠 抑 制 脑 干 网 状 上 行 激 活 系 统 鎮 静 催 眠 增 加 剂 量 产 生 昏 睡 觉 醒 后, 有 嗜 睡 感 已 少 用 2. 抗 癫 痫, 惊 厥 作 用 苯 巴 比 妥 治 疗 强 直 阵 挛 性 发 作 的 首 选 药 物 ; 抗 高 热 破 伤 风 所 致 惊 厥 3. 麻 醉 前 给 药 硫 喷 妥 静 脉 给 药 用 于 诱 导 麻 醉 4. 增 强 中 枢 抑 制 药 作 用 : 与 解 热 镇 痛 药 合 用, 加 强 镇 痛 作 用 20
机 理 : mechanism 1. 巴 比 妥 类 主 要 抑 制 多 突 触 反 应, 增 强 抑 制. 见 于 GABA 能 神 经 传 递 的 突 触. 2. 巴 比 妥 类 通 过 延 长 氯 通 道 开 放 时 间 而 增 加 Cl - 内 流, 引 起 超 极 化. 3. 抑 制 Ca 2+ 依 赖 性 动 作 电 位, 抑 制 Ca 2+ 依 赖 性 递 质 释 放, 表 现 拟 GABA 作 用. 21
不 良 反 应 Adverse effects 1. 后 遗 作 用 : 服 用 催 眠 剂 量 后, 次 晨 可 出 现 头 晕 无 力 困 倦 恶 心 呕 吐 等 后 遗 症 状 称 : 宿 醉, 服 用 较 小 剂 量 可 减 少 药 物 消 除 缓 慢, 作 用 延 长 至 次 日 所 致 2. 耐 受 性 3. 依 赖 性 : 精 神 依 赖 性 ; 躯 体 依 赖 性 : 长 期 应 用 药 后 还 产 生 戒 断 症 状 : 失 眠 兴 奋 焦 虑 震 颤 流 涕, 甚 至 惊 厥 4. 呼 吸 系 统 的 影 响 : 对 正 常 人 不 影 响, 呼 吸 功 能 不 全 影 响 22
分 类 : 1. 苯 二 氮 卓 类 2. 巴 比 妥 类 3. 其 它 类 23
其 它 : 水 合 氯 醛 水 合 氯 醛 (chloral hydrate ) 褪 黑 素 1. 口 服 易 吸 收,15 min 起 效, 维 持 6 8 h. 2. 本 药 用 于 治 疗 失 眠 : 优 点 为 不 缩 短 快 动 眼 睡 眠 时 相, 停 药 时 无 宿 醉 后 遗 作 用. 3. 久 用 可 引 起 耐 受 性, 依 赖 性 和 成 瘾 性. 24
市 售 新 型 镇 静 催 眠 药 商 品 名 艾 司 唑 仑 多 美 康 片 ( 针 )( 速 眠 安 ) 佐 匹 克 隆 ( 忆 梦 返 ) 唑 吡 坦 成 分 艾 司 唑 仑 米 达 唑 仑 佐 匹 克 隆 唑 吡 坦 抗 焦 虑 药 丁 螺 环 酮 5HT1 A 受 体 的 部 分 激 动 剂, 抗 焦 虑 有 利 于 催 眠 25
复 习 题 1. 比 较 苯 二 氮 卓 类 和 巴 比 妥 类 药 理 作 用, 作 用 机 制 和 不 良 反 应 有 何 异 同? 2. 镇 静 催 眠 药 的 分 类? 26
谢 谢!