肺癌 : 从小分子靶向药到免疫治疗 肿瘤创新药系列报告之三 证券分析师 : 闫天一 A02300517060001 研究支持 : 暴晓丽 2018.12.20
前言 我们于 2018.01.10 发布的创新药深度报告 创新药研发周期理论 创新药研发回报率研究 提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症, 而创新药研判需要综合研发 临床及市场数据, 为此我们特推出肿瘤创新药系列专题, 此为系列三 肺癌篇 表 1: 中国城市居民前十大死亡原因 (2016 年 ) 疾病名称 死亡率 (1/10 万 ) 构成 (%) 位次 恶性肿瘤 160.07 26.06 1 心脏病 138.7 22.58 2 脑血管病 126.41 20.58 3 呼吸系统疾病 69.03 11.24 4 损伤和中毒外部原因 37.34 6.08 5 内分泌 营养和代谢疾病 20.43 3.33 6 消化系统疾病 14.05 2.29 7 神经系统疾病 7.5 1.22 8 泌尿生殖系统疾病 6.58 1.07 9 传染病 ( 含呼吸道结核 ) 6.46 1.05 10 合计 95.5 促凋亡 BH3 模仿物 图 1: 癌症细胞十大特征及其对应治疗方案 有氧糖酵解抑制剂 PARP 抑制剂 细胞能力异常 抵抗细胞死亡 EGFR 抑制剂 基因组不稳定和突变 自给自足生长信号 诱导血管生成 VEGF 信号抑制剂 CDK 抑制剂 抗生长信号不敏感 组织浸润和转移 HGF/c-Met 抑制剂 避免免疫摧毁 潜力无限复制 促进肿瘤炎症 免疫激活 anti- CTLA4 mab 端粒酶抑制剂 选择性抗炎药 资料来源 : 卫计委统计年鉴, 申万宏源研究资料来源 : Hallmarks of Cancer The Next Generation, 申万宏源研究 2
主要观点 中国每年新发肺癌患者约73万人 肺癌预后较差 5年生存率约20% 尚有 较大临床需求未满足 近年来 肺癌领域创新药开发以小分子靶向药 免疫 治疗及抗血管生成为主 2017年全球已上市的肺癌相关创新药达140亿美金 且处于快速放量阶段 小分子靶向药 驱动基因阳性晚期NSCLC患者的首选治疗策略 随着研发的深入 靶向药物开发人群进一步细分 已从常见基因突变过渡到罕见基因突变 且随着 以TKI为代表的小分子靶向药研发技术逐步成熟 研发代际更迭加速 竞争加剧 PD-(L)1 长期获益显著 晚期肺癌的5年生存率从4.8%提升至16% 但单药治 疗有效率低 未来有望通过联合治疗 联合化疗 放疗 靶向药等 进一步提高 免疫治疗的有效率 抗血管生成 目前 小分子抗血管生成靶向药主要用于末线治疗 相关临床研究 多聚焦于其联合用药的探索 未来抗血管生成有望通过与TKI及免疫治疗联合用药 起到 1+1 2 的效果 投资建议 伴随基础科学及临床的推进 靶向药及免疫治疗将大大改善肺癌 患者的预后 带动肺癌药物治疗的扩容 随着研发竞争加剧 我们认为时间 卡位及临床疗效尤为重要 看好国内创新药领先企业恒瑞医药 此外 相关 标的为百济神州 正大天晴 贝达药业 君实生物及华东医药等 风险提示 竞争加剧风险 医保政策风险 研发失败风险 3
主要内容 1. 精准医学时代的肺癌诊疗 2. 靶向治疗 : 从常见突变到罕见突变 3. 免疫治疗 : 长期获益显著, 有效率待提升 4. 抗血管生成 : 单药与联用 5. 投资建议及相关标的 4
1.1肺癌 发病率高 生存率低 肺癌是中国和世界范围发病率最高的癌症 据统计 2015年中国新发肺癌病 例约73.3万人 其中约85%的患者为非小细胞肺癌 NSCLC 早期肺癌患者预后较好 但由于肺癌确诊时多数患者分期较晚 整体肺癌五 年生存率仅20%左右 目前指南推荐的肺癌早期筛查的方法为低剂量螺旋CT 美国国家肺筛查试验显示 与胸片相比 经低剂量螺旋CT筛查的具有高危因 素的人群肺癌相关病死率降低了20% 图2 中国前十大新发癌症 2015E 万人 甲状腺 9.0 胰腺癌 9.0 宫颈癌 脑和神经系统 图3 高危人群推荐低剂量螺旋CT筛查 年龄 50岁 吸烟 9.9 吸烟 30包/年 10.2 仍在吸烟或者戒烟 乳腺癌 结直肠癌 肝癌 食管癌 胃癌 肺癌 20包/年 另附加 年龄在55-74岁 一项危险因素 职 业暴露史 恶性肿 瘤史 慢阻肺肺纤 小于15年 27.2 37.6 维化等病史 高危人群 推荐低剂 量螺旋CT 筛查 46.6 47.8 67.9 73.3 资料来源 Cancer Statistics in China, 2015 CSCO 申万宏源研究 5
肺癌预后较差 5年生存率亟待提升 肺癌由于初诊时多为晚期 5年生存率仅20%左右 生存率亟待提升 整个 肺癌领域尚存在较大的临床需求未被满足 据文献所述 在2007年到2013年间 美国初次诊断肺癌为I期的患者仅占到21% 5年生存率为55% 初诊为IV期的患者占比44% 5年生存率仅为4.2% 图4 2010-14年中美癌症5年生存率 % 资料来源 CONCORD-3 申万宏源研究 图5 2007-2013年间美国肺癌初诊分期与 生存率关系 资料来源 Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, part I: National cancer statistics 申万宏源研究 6
1.2 晚期非小细胞肺癌诊疗历程 图 6: 近 20 年晚期非小细胞肺癌发展历程 克唑替尼对 ALK(+) NSCLC 有效 克唑替尼在 ALK (+)NSCLC 一线优于细胞毒疗法 奥西替尼对 EGFR (T790M) 有效 奥西替尼对在 EGFR (T790M) 二线优于细胞毒疗法 多西他赛在二线 NSCLC 显示出获益 在 NSCLC 中鉴定出 ALK 重排 培美曲塞在肺腺癌一线有效 肺腺癌中的 RET 和 ROS1 融合研究结果发表 肺腺癌 TCGA 基因组特征挖掘完成 肿瘤突变负担 (TMB) 和免疫检查点抑制剂响应联系起来 1997 2000 2004 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 在肺腺癌中发现对吉非替尼 厄洛替尼敏感的 EGFR 突变 吉非替尼在肺腺癌中比细胞毒疗法更优 肺鳞癌 TCGA 基因组特征挖掘完成 克唑替尼对 ROS1(+) NSCLC 有效 派母单抗在 PD-L1 高表达 NSCLC 一线疗法中优于细胞毒 EGFR 抑制剂进入临床 贝伐珠单抗与细胞毒联用在 NSCLC 一线发挥作用 尼鲁单抗在 NSCLC 中有效 免疫检查点抑制剂在二线 NSCLC 中优于多西他赛 阿来替尼在一线 ALK(+) NSCLC 中优于克唑替尼 EGFR 化疗 ALK 或 ROS1 基因组分析 血管生成 免疫疗法 资料来源 : The biology and management of non-small cell lung cancer, 申万宏源研究 7
肺癌分型 从病理分型到分子分型 晚期非小细胞肺癌的诊疗在过去十余年间发生巨大的变化 以驱动基因为靶 点的酪氨酸酶抑制剂的和免疫治疗的开发和应用极大的改善了晚期非小细胞 肺癌患者的预后 肺癌的诊疗步入全新时期 肺癌的分型从病理组织学分型 进一步细分为基于基因驱动的分型 肺癌的组织病理学分类较复杂 根据WHO2015版分类标准 肺癌可分为腺癌 鳞癌 小细胞癌等亚型 其中小细胞癌除外的亚型由于特点及治疗方法存在共性 统称为非小细胞癌 NSCLC 随着靶向治疗的发展 肺癌的分子分型越来越重 要 肺癌中常见的基因分型包括EGFR突变 ALK重排及ROS1融合等 表2 中国肺癌患者病理分型及常见突变类型 各个分型占比 病理分型 总人群 万人 总人群 非小细胞癌 NSCLC 小细胞癌 SCLC 女性 吸烟人群 不吸烟人群 腺癌 AD 35.3 48.4% 38% 74% 33% 57% 鳞癌 SCC) 18.9 25.9% 34% 6% 38% 19% 肉瘤样癌 SC 0.3 0.4% 1% 0% 1% 0% 大细胞癌 LCC) 0.1 0.1% 0% 0% 0% 0% 腺鳞癌 ASC 0.2 0.3% 1% 1% 0% 1% 其他类型 3.1 4.2% 4% 4% 4% 4% 小细胞 SCLC 15.1 20.7% 23% 16% 23% 19% 合计 男性 73 资料来源 6,058例肺癌患者病理类型和临床流行病学特征的分析 申万宏源研究 8
肺癌病理切片 常见肺癌亚型组织切片 组织形态学 HE染色 明确小细胞肺癌和非小细胞 肺癌 可进一步使用免疫组化 TTF-1 P40等 来明确鳞癌和腺癌 图7 常见肺癌亚型组织切片 资料来源 UHRF1 is a Potential Molecular Marker for Diagnosis and Prognosis of Bladder Cancer 申万宏源研究 9
NSCLC常见的基因突变类型 图8 肺腺癌及肺鳞癌常见的基因突变类型 已有相关靶向药生物标志物主要 EGFR 突 变 ALK 重 排 ROS1 重 排 BRAF突变 处于临床阶段的生物标志物 HER2突变 RET重排 MET突变 等 KRAS是一个预后生物标志物 与 没有KRAS突变相比 存在KRAS 突变预示NSCLC患者的生存差 EGFR KRAS和ALK遗传学改变 通常不重叠 BRAF突变与EGFR 突变或ALK重排通常不重叠 资料来源 The biology and management of non-small cell lung cancer 申万宏源研究 10
1.3 中国肺癌患者指南用药梳理 小分子靶向药 25%,14.7万 早期 42% 21万 EGFR+ 5% 2.5万 ALK 1.5% 0.8万 73.3万 肺癌 80% 58.7万 非小细 胞肺癌 ROS1 >47%进展为晚期 1.5% 0.8万 BRAF 1 奥希替尼 2 非奥希替尼TKI 奥希替 尼 T790M+) NCCN 克唑替尼 色瑞替尼 阿来替尼 布加替尼 劳拉 替尼 CSCO 克唑替尼 色瑞替尼 阿来替尼 克唑替尼 色瑞替尼 NCCN 达拉菲尼+曲美替尼 CSCO 化疗 75%,50.9万 晚期 免疫治疗 抗血管生成 NCCN 一 后续治疗 1 nivolumab 2 pembrolizumab PD-L1 1% 3 atezolizumab 二 一线治疗 驱动基因阴性 1 pembrolizumab (PDL1 50% ) 2 Pembro+化疗 3 Atezolizumab+化疗±贝发珠 CSCO 1 nivolumab (二线) 2 末线治疗 安罗替尼 其他在研驱动基因 RET MET HER2 NTRK等 50% 25.5万 暂无驱 动基因 资料来源 CSCO NCCN,申万宏源研究 11
晚期非小细胞肺癌药物治疗市场 近十年来, 晚期非小细胞肺癌的药物发展主要集中在小分子靶向药及免疫治疗,2017 年相关药物全球销售额近 140 亿美元, 国内由于上市较晚, 且近两年才陆续纳入医保报销, 市场规模尚小 靶点代别通用名商品名公司 EGFR ALK PD-(L)1 一代 美国上市时间 中国上市时间 全球销售额 2017, 亿美元 中国 PDB 销售额 2017, 亿元 吉非替尼易瑞沙阿斯利康 2003 2004 5.3 4.2 厄洛替尼特罗凯罗氏 2004 2006 8.5 1 埃克替尼凯美纳贝达药业 2011 2011 1.5 3 二代阿法替尼妥复克勃林格殷格翰 2013 2017 0.002 三代奥希替尼泰瑞莎阿斯利康 2015 2017 9.6 0.1 一代克唑替尼赛可瑞辉瑞 2011 2013 5.9 0.98 二代 PD-1 PD-L1 表 3: 晚期非小细胞肺癌主要靶向药及免疫治疗相关药物梳理 色瑞替尼 Zykadia 诺华 2014 2018 0.9 Alectinib ALECENSA 罗氏 2015 2018 3.6 Brigatinib Alunbrig 武田 2017 Pembrolizumab Keytruda 默沙东 2014 2018 39.1 Nivolumab Opdivo 百时美施贵宝 2014 2018 57.5 Atezolizumab Tecentriq 罗氏 2016 4.9 Avelumab Bavencio 美国辉瑞和德国默克 2017 0.2 Durvalumab Imfinzi 阿斯利康 2017 合计 136.9 9.3 资料来源 :PDB, insight, 申万宏源研究 12
治疗模式衍变 肺癌药物治疗有望扩容 从目前临床数据来看 相对化疗时代 小分子靶向药及免疫治疗已大幅延长 肺癌部分亚型患者的生存期 但肺癌中尚有较大的临床需求未被满足 我们认为目前处于靶向药及免疫治疗快速发展阶段 随着研究的深入及临床 试验的推进 未来更多的患者将从中获益 随之而来的便是整个肺癌药物市 场的扩容 适用患者人群 治疗时间 月均费用 适应症拓展 从晚 期拓展到早期患者 联用提高有效率 TKI+化疗 免疫+ 化疗等 疗效越好 用药 时间越长 通过 联用提高患者中 位PFS 进而延长 用药时间 竞争格局 医保因素 肿瘤领域重磅创新药决定因素 13
主要内容 1. 精准医学时代的肺癌诊疗 2. 靶向治疗 : 从常见突变到罕见突变 3. 免疫治疗 : 长期获益显著, 有效率待提升 4. 抗血管生成 : 单药与联用 5. 投资建议及相关标的 14
2 靶向治疗 : 驱动基因阳性 NSCLC 首选治疗策略 根据靶向药获批情况,NCCN 目前推荐检测的关于 NSCLC 生物标志物主要为 : EGFR 突变 ALK 重排 ROS1 重排 BRAF 突变以及 PD-1 受体表达水平 ; 其他标志物如 HER2 MET 扩增等相关靶向药尚在临床研究中 各个驱动基因对应患者特点及病理亚型有所不同, 如 EGFR 突变以非吸烟人群 腺癌居多, 且亚洲人群突变比例高达 50%, 白种人仅 10% 表 4:NSCLC 相关驱动基因梳理 类别 驱动基因占比 对应人群特点 相关靶向药粗体为首推治疗药物 mpfs( 月 ) EGFR 50% 白种人肺癌的 10%, 亚洲人肺癌的 50%, 非吸烟, 腺癌 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼 阿法替尼 奥希替尼 18.9 现有驱动基因 ALK 5% 腺癌, 不吸烟, 男性更多, 较年轻 克唑替尼 色瑞替尼 阿来替尼 布加替尼 34.8 ROS1 1.5% 不吸烟, 女性居多, 腺癌,EGFR ALK KRAS 三阴性 克唑替尼 色瑞替尼 19.2 BRAF 1.5% 吸烟, 腺癌达拉菲尼 + 曲美替尼 威罗菲尼 10.9 在研驱动基因 HER2 6% 不吸烟, 女性居多, 腺癌 TDM-1 7 MET 3% 女性居多, 吸烟人群, 腺癌克唑替尼 - RET 1.5% 不吸烟, 腺癌卡博替尼 凡德替尼 6 资料来源 :NCCN, 申万宏源研究, 注 :mpfs 即中位无进展生存期, 为粗体首推治疗药物的相关临床试验结果 15
2.1.1 EGFR-TKI 新秀辈出 孰能胜出 EGFR-TKI 酪氨酸激酶抑制剂 是目前治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的 最有效药物 截止目前EGFR-TKI已开发至第三代 其中2015年上市的三代 EGFR-TKI奥希替尼以其优异的临床疗效已是EGFR突变NSCLC一线治疗的 新标准 EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因 多见于腺癌 非吸烟人群 EGFR突变在白 种人NSCLC患者中约占10% 在亚洲NSCLC患者中占比则高达50% 表5 常见EGFR-TKI梳理 代别 名称 商品名 公司 上市时间 中国上市 时间 mpfs(月 全球峰值销售额 全球销售额 中国PDB销售额 亿美元 2017 亿美元 2017 亿元 吉非替尼 易瑞沙 阿斯利康 2003 2004 8.3 6.5 5.3 4.2 一代 厄洛替尼 特罗凯 罗氏 2004 2006 9.7 17.5 8.5 1.0 埃克替尼 凯美纳 贝达药业 2011 2011 7.8 1.6 1.6 3.0 阿法替尼 妥复克 勃林格殷格翰 2013 2017 11 0.002 辉瑞 NDA NDA 14.7 阿斯利康 2015 2017 18.9 9.6 0.1 二代 达克替尼 三代 奥希替尼 泰瑞莎 资料来源 Insight 医药魔方 NCCN 申万宏源研究 mpfs出自相关药品的临床试验 16
2.1.2 EGFR突变机理 敏感与非敏感突变 EGFR是常见的细胞表面受体酪氨酸激酶 EGFR-TKI通过抑制胞内酪氨酸激 酶的磷酸化来阻断下游信号传递 其基因结构主要分为细胞外配体结合域 跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域 共28个外显子构成 其中肺癌中多数突变发 生于18-21号外显子 突变类型不同 EGFR-TKI的临床疗效也不同 常见的敏感EGFR突变 外显子19缺失 占EGFR突变患者45% 和外显子21点突 变 L858R占40% EGFR外显子20插入突变的患者通常对EGFR TKIs原发耐药 耐药 图9 EGFR基因结构和突变图示 资料来源 EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications 申万宏源研究 17
中国EGFR突变类型及分布情况 根据一项流行病学调查研究 n=5363,我国肺癌患者常见的敏感egfr突 变类型约88.1% 罕见的突变占比约11.9% 其中罕见占比较高的为外显子 20插入 31% 及G719X 21% 图10 中国EGFR罕见突变占比约11.9% 图11 中国EGFR罕见突变分布 罕见突变类 型, 11.90% 常见突变类 型, 88.10% 资料来源 A comprehensive review of uncommon EGFR mutations in patients with nonsmall cell lung cancer 申万宏源研究 注 图abcde分别为饼状图f对应颜色具体突变比例 18
临床获益与EGFR突变类型相关 各个EGFR-TKI对各个突变类型敏感度不同 一代TKI 吉非替尼 厄洛替尼 主要对常见的突变Del19及L858R有效 二代TKI阿法替尼在常见突变的基础 上对S7681I L861Q G719X等几个罕见突变也有效 三代TKI奥希替尼增 加靶向T790M 罕见突变中外显子20插入突变从目前已上市的EGFR-TKI中获益较少 在研 的poziotinib 对 20 号外显子突变患者的有效率高达 64% 疾病控制率达 100% 为此类患者带来希望 图12 不同的突变类型对应不同的治疗策略 外显子 突变类型 Del18 18 19 E709X 21 COSMIC 调查统计 文献 0.1 0.3 0.5 一代 中国 0.3 G719X 2.8 3.1 2.5 Del19 27.4 44.8 常见突变 Ins19 0.2 0.6 2 5.8 Ins20(insFQEA) 20 突变概率 % Ins20(others) 3.7 S768I 0.9 1.1 T790M+Del19/L858R 6.6 L858R 52.7 39.8 常见突变 L861Q 1.8 0.9 0.2 二代 三代 Gefitinib Erlotinib Afatinib Dacomitinib Neratinib Osimertinib Rociletinib ± ± ++ + + ± ++ ± ± ± ± ++ + + ± ++ ± + ++ ++ +++ ++ +? + + + ±? +? +? ++??? ++? ±? +? ++??? ±? ±? ±? +? ++? +? ±? ±? ++ ++ ±? 资料来源 Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy 申万宏源研究 ±? ±? +? ±?? ±?? + ±?? 19
各个EGFR-TKI对不同突变类型敏感度 图13 各个EGFR-TKI对不同的EGFR突变类型敏感度 IC50(nM 外显子 突变点位 18 突变类型 一代 三代 Gefitinib Erlotinib Afatinib Dacomitinib Neratinib Del18 dele709_t710insd 882 884 1.7 29 27 93 999 E709X E709K 187 215 0.7 16 6 62 706 G719X G719A 213 167 0.9 6 1.1 53 214 dele746_a750 4.8 4.9 0.9 1 60 1.1 19 dele746_s752insv 306 14 0.2 1.4 86 dell747_a750insp 7.4 13 1 1.6 30 dell747_p753inss 4.1 5.4 2 1.9 38 dels752_i759 35 7.9 0.2 2 6.7 Del19 19 Ins19 400 7 K745_E746insTPVAIK 100 0.9 A763_Y764insFQEA 174 48 3.7 44 673 1000 3845 79 237 1730 3403 79 48 333 5290 230 42 262 M766_A767insAI Ins20 20 V769_D770insASV 3100 4400 72 D770_N771insNPG 3356 3700 72 3187 86 D770_N771insSVD H773_V774insH S768I T790M Osimertinib Rociletinib I744_K745insKIPVAI Y764_V765insHH 21 二代 S768I T790M+delE746_A750 T790M+L858R L858R L858R L861Q L861Q 10000 268 315 250 0.7 550 49 8300 10000 64 140 3 28 10000 10000 119 300 21 13 26 16 4 2.6 1.4 9 140 3.3 9 1000 1000 170 103 0.5 EGFR野生型 9350 10000 100 血浆药物浓度 448-2717 2717-4040 230 69-130 166-238 3078 1549 N/A-132 400-600 N/A-N/A 资料来源 Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy 申万宏源研究 注 IC50(nM)值<10, 10 99, 100 999 and 1000分别以蓝色 浅蓝色 黄色及橘色表示 20
EGFR-TKI 分子式 图 14: 吉非替尼 图 15: 厄洛替尼 图 16: 埃克替尼 图 17: 阿法替尼 图 18: 达克替尼 图 19: 奥希替尼 资料来源 : 药品说明书, 申万宏源研究 21
2.1.3 埃克替尼 国产一代EGFR-TKI 埃克替尼为国产1.1类创新药 属于第一代EGFR-TKI 原研为贝达药业 2011年在中国获批上市 2018年前三季度销售额达9亿元 埃克替尼三期临床试验 ICOGEN 评价了其和吉非替尼单药治疗既往接受过一 个或两个化疗的局部晚期 IIIB或IV期 或转移的非小细胞肺癌 NSCLC 患者的 疗效和安全性 证实埃克替尼不劣于吉非替尼 上市后四期临床进一步证明了埃 克替尼一线治疗EGFR突变晚期肺癌疗效 图20 ICOGEN试验-埃克替尼与吉 非替尼PFS对比图 图21 埃克替尼野生型与突变型疗效对 比 注 样本 突变型 n=29 野生型 n=39 资料来源 埃克替尼说明书 申万宏源研究 22
2.1.4 二代 EGFR-TKIs 获益显著 但副作用较大 二代EGFR-TKIs主要为 阿法替尼 BI 和达克替尼 NDA,辉瑞 与一 代相比 二代EGFR-TKIs疗效上有所获益 达克替尼与吉非替尼头对头 mpfs为 14.7m vs 9.2m 阿法替尼与吉非替尼头对头 mpfs为11.0m vs 10.9m 3级及以上副作用较大 达克替尼vs吉非替尼为63% vs 41% 阿法替尼vs吉非替 尼为31% vs 18% 图22 阿法替尼PFS优于吉非替尼 资料来源 LUX-Lung 7 申万宏源研究 图23 达克替尼PFS优于吉非替尼 资料来源 ARCHER 1050 申万宏源研究 23
阿法替尼 : 罕见突变也有获益 根据 LUX-lung2,3,6 合并分析, 阿法替尼对 G719X 等几个罕见突变也有获益, 但对原发 T790M 突变及 20 外显子插入突变未见临床获益, 据此 2018 年初, FDA 扩大阿法替尼一线适应症范围 用于肿瘤具有非耐药性罕见 EGFR 突变 (L861Q G719X 和 / 或 S768I) 的 NSCLC 患者的治疗 图 24: 阿法替尼对罕见突变的 PFS 获益 表 6: 阿法替尼对具体罕见突变临床获益 突变样本 (n) ORR mpfs mos G719X 18 77.80% 13.8 26.9 L861Q 16 56.30% 8.2 17.1 S768I 8 100% 14.7 NE 资料来源 :LUX-lung2,3,6, 申万宏源研究 ; 注 :group1 为 18-21 外显子少见突变 ;group2 为原发 T790M 突变 ;group3 为 20 外显子插入突变 24
2.1.5 奥希替尼 一线 OR 二线 大多数敏感EGFR突变NSCLC患者在使用一二代TKIs治疗10个月左右后疾病 会进展 即获得性耐药 获得性耐药可能与组织学从NSCLC转变为SCLC以 及上皮间质转化有关 也可能与EGFR突变状态有关 如EGFR T790M耐药 突变 约占EGFR患者的60% 奥西替尼原研AZ 2015年上市获批的首个 适应症即作为二线治疗对EGFR T790M耐药突变 AURA3 结 果 显 示 二 线 治 疗 奥 希 替 尼 对 比 化 疗 mpfs 显 著 提 升 10.1m vs4.4m ORR显著提高 71%vs31% 图25 EGFR耐药突变机理 图26 奥希替尼PFS显著优于化疗 18% 12% 60% 6% 4% EGFRT790M MET扩增 小细胞转化 HER2扩增 未知 资料来源 HER2 amplification: A potential mechanism of acquired resistance to egfr inhibition in EGFR -mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790Mmutation 申万宏源研究 资料来源 AURA3 申万宏源研究 25
奥希替尼 一线 OR 二线 奥希替尼对敏感EGFR突变及EGFR T790M均有抑制 以二线适应症获批上 市后 AZ设计了FLAURA研究向一线拓展 临床疗效 奥希替尼显著改善患者mPFS 18.9m vs.10.2m 脑转移发生率 对照组为15% 奥希替尼组仅6%;脑转移组mPFS也显著改善 15.2m vs 9.6m 副作用 3度或以上不良事件奥希替尼组为34% 对照组为45% 据此2017.04FDA批准奥希替尼一线治疗NSCLC EGFR突变患者 图27 奥希替尼PFS显著优于标准EGFRTKI 资料来源 FLAURA 申万宏源研究 图28 基线脑转移患者PFS 奥希替尼显著优于标 准EGFR-TKI 资料来源 FLAURA 申万宏源研究 26
奥希替尼耐药机制探索 突变类型相对分散 2018年ESMO大会公布了奥希替尼耐药数据 从现有数据分析 不管是一线 还是二线治疗 奥希替尼耐药后突变类型相对分散 不存在占多数的突变 最 常 见 为 MET 扩 增 (15%~19%) EGFR c797s 突 变 (7%~15%) 针 对 c797s耐药的新一代tki也正在研究开发中 为患者带来希望 AURA3结果显示 二线奥希替尼治疗进展或中断的患者中 49%的患者出现 T790M突变消失 MET扩增最常见 19% 其次是EGFR c797s突变 15% 图29 奥希替尼二线治疗治疗后获得性耐药机理 资料来源 ESCO2018 申万宏源研究 27
奥希替尼一线用药后耐药机制探索 2018年ESMO大会公布了奥希替尼耐药数据 从现有数据分析 不管是一线 还是二线治疗 奥希替尼耐药后突变类型相对分散 不存在占多数的突变 最 常 见 为 MET 扩 增 (15%~19%) EGFR c797s 突 变 (7%~15%) 针 对 c797s耐药的新一代tki也正在研究开发中 为患者带来希望 FLAURA结果显示 一线奥希替尼治疗进展或中断的患者中 未发现T790M突变 其最常见的获得性耐药机制是MET扩增 15% 及EGFR c797s突变 7% 其 他耐药突变包括HER2扩增 PIK3CA突变等 图30 奥希替尼一线治疗治疗后获得性耐药机理 资料来源 ESCO2018 申万宏源研究 28
2.1.6 Poziotinib 20 号外显子突变 EGFR 与 HER2 同属于表皮生长因子家族, 且两个基因的 20 外显子突变发生于相似位置, 分子 生物学特征和药物响应均具有相似性质, 因此广义上外显子 20 突变包含 EGFR 和 HER2 的 20 突变 ;20 外显子突变在 EGFR 中占比约 5%,HER2 中占比则高达 90%, 结合 NSCLC 患者中 EGFR 及 HER2 突变比例, 预计 20 外显子突变约占我国 NSCLC 患者 5%, 近 3.6 万人 20 号外显子插入突变造成的 药物结合口袋 与 T790M 相比更小, 空间位阻 影响其与奥希替尼结合能力,Poziotinib 相比奥希替尼更小, 且柔性更高, 使得它能更好的与 20 号外显子突变体结合 图 31: 奥希替尼 图 32:Poziotinib 资料来源 : 维基百科, 申万宏源研究 29
Poziotinib 20号外显子突变 Poziotinib由韩国韩美药品研发公司开发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂 绿叶 制药拥有其在中国市场的权利 Spectrum拥有中国和韩国市场之外的权利 目前处于二期临床 细胞实验表明其与EGFR 20ins能力显著高于阿法替尼 及奥希替尼 最新的二期临床结果显示Poziotinib针对20号外显子插入的有效率高达64% 疾 病控制率达100% 图33 奥希替尼 图34 Poziotinib 资料来源 维基百科 申万宏源研究 30
2.1.7 小结 晚期EGFR+患者步入 个体化 诊疗时代 越来越多的EGFR-TKI上市为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的精准医疗提 供更多可能性 未来肺癌的治疗策略将在液体活检和NGS的指导下 探索最 合理的TKI 排兵布阵 为患者争取最大的生存获益 免疫/化疗 吉非/厄洛/埃克/阿法 EGFR+NSCLC 25.5 万 常见突变 Del19 L858R 85~90% 23万 T790M 阳性 约60% 奥希 吉非/厄洛/埃克/阿法 免疫/化疗 奥希替尼 免疫/化疗 奥希 阿法 罕见突变 G719X L861Q S768I 5% 1.3万 免疫/化疗 阿法 罕见突变 20ins 5% 1.3万 免疫/化疗 Poziotinib 在研 PFS? 免疫/化疗? 0 6 12 18 24 30 PFS(months) 资料来源 ASCO 申万宏源研究 31
2.1.8 展望未来 联合治疗+向早期拓展 EGFR-TKI在晚期NSCLC大展异彩 展望未来 EGFR-TKI发展的两个方向 一是联合化疗用于晚期NSCLC 进一步延长晚期患者的生存期 二是向早期 拓展 用于辅助治疗 NEJ009试验是一项日本的三期临床研究 其结果表明吉非替尼联合化疗相比吉非 替尼单药显著延长了患者总生存期 55.2个月VS.38.8个月 PFS结果可与三代 TKI一线治疗相媲美 NEJ009证实了TKI+化疗的优势 而三代TKI+化疗的临床研 试验也正在进行中 NEJ032A 图35 NEJ009试验 PFS结果 资料来源 ASCO2018 申万宏源研究 图36 NEJ009试验 OS结果 32
展望未来 联合治疗+向早期拓展 EGFR-TKI在晚期NSCLC大展异彩 展望未来 EGFR-TKI发展的两个方向 一是联合化疗用于晚期NSCLC 进一步延长晚期患者的生存期 二是向早期 拓展 用于辅助治疗 ADJUVANT研究对象为Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌患者 结果显示 吉非替尼组中位 DFS较化疗组显著延长10.7个月 28.7个月 vs 18.0个月 EVAN是针对中国 ⅢA 期NSCLC 的 Ⅱ期 研究 结 果显 示 厄洛 替尼 组中 位 DFS 显著 延长 21个 月 42.4个月 vs 21.0个月 关于EGFR突变阳性病人术后TKI最佳用药时间尚在 探索中 现有研究多采用2年维持治疗 图37 ADJUVANT试验DFS结果 图38 EVAN试验DFS结果 资料来源 ADJUVANT EVAN 申万宏源研究 33
2.1.9 EGFR-TKIs 全球竞争格局 厄洛替尼上市时间于吉非替尼相差一年 但疗效略优于吉非替尼 两者均在 2013年达到销售峰值 厄洛替尼峰值销售额为17.5亿美元 吉非替尼由于 2005年在美国被撤市 销售峰值仅6.5亿美元 吉非替尼早期研究没有区分EGFR突变状态对疗效的影响 在美国有两项大规模临 床研究显示吉非替尼无效 据此被撤市 随后的研究表明吉非替尼仅对EGFR敏感 突变有抑制作用 2015年FDA又重新批准吉非替尼作为NSCLC的一线治疗 奥希替尼2015年上市 2018年前三季度销售额达12.7亿美元 奥希替尼销 售额远超一代EGFR-TKI 图39 吉非及厄洛全球销售额 图40 奥希替尼全球销售额 资料来源 医药魔方 Bloomberg 申万宏源研究 34
EGFR-TKIs 美国市场 美国一代二代 EGFR-TKIs 患者月均费用为 7800~8600 美元, 奥希替尼月均费用约 1.5w 美元, 均属于 Medicare 报销范围 ; 据 Bloomberg 数据统计, 2017 年美国 EGFR-TKIs 年用药人数约 1 万人, 渗透率达 59% 奥希替尼由于其良好的临床疗效 2015 年在美国上市后保持较快增速,2018 年前三季度在美国销售额达 7 亿美元 ( Bloomberg WAC 口径 ), 销售额已赶超厄洛替尼 表 7: 美国 EGFR-TKIs 患者用药费用梳理 代别通用名商品名公司用法用量规格单价 ( 美元 ) 月均费用 ( 美元 ) Medicare 一代 吉非替尼易瑞沙阿斯利康 250mg/ 天 30*250mg 7875 7875 yes 厄洛替尼特罗凯罗氏 150mg/ 天 30*150mg 8630 8630 yes 二代阿法替尼妥复克勃林格殷格翰 40mg/ 天 30*40mg 8350 8350 yes 三代奥希替尼泰瑞莎阿斯利康 80mg/ 天 30*80mg 14918 14918 yes 资料来源 :GoodRx, 申万宏源研究 35
EGFR-TKIs 美国市场渗透率 表 8: 美国 EGFR-TKIs 患者用药渗透率测算 WAC 口径 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 20172018Q1-3 销售额 ( 亿美元 ) 6.54 6.02 6.98 7.92 8.36 9.55 9.36 11.07 12.09 10.62 1 厄洛替尼 6.54 6.02 6.98 7.92 8.24 8.61 7.73 6.33 5.19 2.16 (+/-% -7.9% 15.9% 13.5% 4.0% 4.5% -10.2% -18.1% -17.9% -46.2% 2 吉非替尼 0.07 0.33 0.41 0.18 (+/-%) 379.3% 24.6% -41.9% 3 阿法替尼 0.13 0.94 1.44 1.68 2.00 1.24 (+/-%) 650.4% 52.6% 16.6% 19.7% 0.0% 4 奥希替尼 0.13 2.73 4.49 7.04 (+/-%) 2015.8% 64.1% 128.6% 销量 ( 百万个 ) 1 厄洛替尼 (150mg) 4.60 4.17 4.27 4.37 4.06 3.86 3.17 2.44 1.86 0.86 (+/-%) -9.4% 2.6% 2.2% -7.1% -4.9% -17.9% -22.9% -23.7% -40.0% 2 吉非替尼 (250mg) 0.03 0.14 0.17 0.08 (+/-%) 343.5% 22.7% -41.6% 3 阿法替尼 (40mg) 0.06 0.41 0.56 0.58 0.63 0.37 (+/-%) 565.9% 34.6% 3.8% 9.0% -25.0% 4 奥希替尼 (80mg) 0.03 0.61 0.97 1.48 (+/-%) 1901.3% 58.2% 124.2% 肺癌年均 EGFR 阳性患病人数 ( 万人 ) 1.76 靶向治疗人数 ( 万人 ) 1.53 1.39 1.42 1.45 1.37 1.41 1.24 1.14 1.04 0.68 1 厄洛替尼 1.53 1.39 1.42 1.45 1.35 1.28 1.05 0.81 0.62 0.29 2 吉非替尼 0.01 0.06 0.07 0.03 3 阿法替尼 0.02 0.12 0.16 0.17 0.18 0.11 4 奥希替尼 0.01 0.10 0.16 0.25 渗透率 59% 资料来源 :Bloomberg, 申万宏源研究 36
EGFR-TKIs 中国市场 : 渗透率较低 中国 EGFR-TKIs 从 2016 年开始陆续通过谈判纳入医保, 目前国内上市的 EGFR-TKI 均属于医保乙类报销范围, 此外, 吉非替尼原研药 ( 阿斯利康 ) 预中标 4+7 样本地区带量采购, 按中标价测算, 月均费用为 1696 元 月均费用下降带动 EGFR-TKIs 渗透率也在逐渐提升, 预计 2018 年 EGFR-TKI 一线治疗渗透率将达到 35% 此外, 奥希替尼临床疗效优异,2018 年前三季度奥希替尼在中国的销售额已达 18 亿元 表 9: 中国 EGFR-TKIs 患者用药费用梳理 代别 通用名 商品名 公司 用法用量 规格 单价 ( 元 ) 月均费用 ( 元 ) 医保品种 备注 吉非替尼 易瑞沙 阿斯利康 250mg/ 天 10*250mg 2358 7074 乙类 带量采购拟中标价单价为 547 元, 月均费用为 1696 元 一代 吉非替尼 伊瑞可 齐鲁制药 250mg/ 天 10*250mg 1584 4752 乙类 厄洛替尼特罗凯罗氏 150mg/ 天 7*150mg 1365 5850 乙类 埃克替尼凯美纳贝达药业 125mg*3/ 天 21*125mg 1345 5764 乙类 二代阿法替尼妥复克勃林格殷格翰 40mg/ 天 7*40mg 2299 6000 乙类 三代 奥希替尼泰瑞莎阿斯利康 80mg/ 天 30*80mg 15300 15300 乙类 ( 二线 ) 资料来源 :insight, 申万宏源研究 37
EGFR-TKIs 中国市场渗透率测算 表 10: 中国 EGFR-TKIs 患者用药渗透率测算 PDB 口径 2012 2013 2014 2015 2016 20172018Q1-3 销售额 ( 百万元 ) 590 642 712 706 670 775 879 (+/-%) 8.9% 10.8% -0.9% -5.1% 15.6% 55.5% 1 厄洛替尼 227 242 205 168 130 96 66 (+/-%) 6.8% -15.2% -18.3% -22.8% -25.6% -18.5% 2 吉非替尼 328 323 344 319 297 371 447 (+/-%) -1.7% 6.5% -7.1% -6.9% 24.8% 67.4% 吉非替尼 ( 齐鲁 ) 48 106 (+/-%) 278.6% 3 埃克替尼 35 78 163 218 243 298 318 (+/-%) 122.6% 110.2% 34.0% 11.2% 22.6% 48.7% 4 阿法替尼 0.16 0.51 (+/-%) 537.5% 5 奥希替尼 9.18 47.00 (+/-%) 1466.7% 销量 ( 万片 ) 1 厄洛替尼(150mg) 38.07 39.91 35.83 29.46 23.96 27.31 34.52 (+/-%) 4.9% -10.2% -17.8% -18.7% 14.0% 81.7% 2 吉非替尼(250mg) 67.97 67.46 71.28 66.27 82.78 159.00 198.00 (+/-%) -0.8% 5.7% -7.0% 24.9% 92.1% 76.8% 吉非替尼 ( 齐鲁,250mg) 29.00 67.00 (+/-%) 294.1% 3 埃克替尼(125mg) 26.72 58.82 122.73 163.43 213.31 390.13 470.00 (+/-%) 120.1% 108.7% 33.2% 30.5% 82.9% 70.4% 4 阿法替尼(40mg) 0.04 0.14 (+/-%) 5500.0% 5 奥希替尼(80mg) 0.52 2.65 (+/-%) 1294.7% 肺癌年均 EGFR 阳性患病人数 ( 万人 ) 21 靶向治疗人数 ( 万人 ) 0.43 0.49 0.60 0.62 0.75 1.46 1.91 (+/-%) 13.0% 21.5% 4.3% 20.4% 94.6% 1 厄洛替尼 0.13 0.13 0.12 0.10 0.08 0.09 0.11 2 吉非替尼 0.26 0.26 0.28 0.26 0.32 0.62 0.77 吉非替尼 ( 齐鲁 ) 0.11 0.26 3 埃克替尼 0.04 0.10 0.20 0.27 0.35 0.64 0.77 4 阿法替尼 0.00 0.00 渗透率 21% 27% 资料来源 :PDB, 申万宏源研究, 注, 渗透率通过 PDB 样本数据放大 3 倍测算, 未包含奥希替尼 38
国内多家药企布局EGFR-TKI仿制药 一代EGFR-TKI专利逐步到期 国 内多家药企布局了相关仿制药 如 齐鲁制药 科伦药业等 齐鲁药业吉非替尼为国内首家上市的 EGFR-TKI仿制药 于2016.12获批上 市 并于2017.12通过一致性评价 随着仿制药获批上市及带量采购政 策的实施 未来一代EGFR-TKI费 用将大幅下降 随之带动渗透率的 提升 表11 国内吉非替尼仿制药研发进展 序号 药品名称 序号 药品名称 企业 BE 备注 2017/1/12完 成BE试验 厄洛替尼 创诺制药 6 2015-02-03 2 厄洛替尼 优科制药 4 2018-06-15 3 厄洛替尼 特瑞药业 4 2018-08-29 4 厄洛替尼 豪森药业 4 2018-08-29 5 厄洛替尼 信立泰 6 2018/5/21 6 厄洛替尼 齐鲁制药 2018/8/30 7 厄洛替尼 华邦制药 6 2016/12/9 8 厄洛替尼 正大天晴 6 2016/12/9 9 厄洛替尼 孔府制药 6 2018/11/21 2018/5/21 BE 申请上市 吉非替尼 齐鲁制药 6 2 吉非替尼 优科制药 6 2014-07-15 3 吉非替尼 恒瑞医药 4 2017-06-15 4 吉非替尼 科伦制药 4 2017-10-11 5 吉非替尼 创诺制药 4 2017-11-21 6 吉非替尼 天士力 4 2018-01-18 7 吉非替尼 珍奥药业 4 2018-03-20 8 吉非替尼 扬子江 4 2018-08-20 9 吉非替尼 石药集团 2016/7/26 10 吉非替尼 华康药业 6 2017/9/11 11 吉非替尼 创诺制药 3.1 2017/1/10 获批上市 备注 2016/12/30 2017/12/29通 过一致性评价 2017/1/12完 成BE试验 BE备案 2017.01完成 BE试验 2018.09完成 BE试验 2017/5/28完 成BE试验 表13 国内阿法替尼仿制药研发进展 申请上市 1 注册 类型 1 表12 国内厄洛替尼仿制药研发进展 注册 类型 企业 2018/10/28完 成BE试验 序 药品名称 号 1 阿法替尼 豪森药业 注册 类型 4 2 阿法替尼 科伦药业 4 3 阿法替尼 正大天晴 3.1 4 阿法替尼 扬子江 2018/2/5 5 阿法替尼 齐鲁制药 2018/7/9 企业 BE 申请上市 备注 2018/1/8 2018/3/21 2017/9/29 2018/9/21完 成BE试验 BE备案 2018/10/13完 成BE试验 2018/7/9完成 BE试验 资料来源 Insight 申万宏源研究 39
中国 EGFR-TKI 创新药研发进展 随着一致性评价及带量采购政策的实施, 吉非替尼原研药月均费用从元下降至元, 一代 EGFR-TKI 即将步入仿制药时代 对于目前国产在研的 EGFR-TKI 创新药, 我们认为三代 EGFR-TKI 及针对 EGFR-TKI 罕见突变的品种更具市场前景, 进展较快的如艾森药业 艾力斯等 表 14: 国内 EGFR-TKI 创新药进展 序号名称企业名称注册类型获批临床一期二期三期上市申请备注 1 艾维替尼艾森药业化 1 2018-06-21 EGFR T790M+ 2 达克替尼辉瑞进口 2018-05-18 一线 3 依吡替尼和记黄埔化 1.1 2018/1/2 暂停 4 艾力替尼艾力斯化 1.1 2015/5/27 40 资料来源 :Insight, 申万宏源研究 EGFR 基因非常规突 变 HER2 基因突 变或 HER2 基因扩 5 艾氟替尼艾力斯化 1.1 2018/2/7 EGFR T790M+ 6 ASK120067 奥赛康化 1 2018/4/3 EGFR T790M+ 7 迈华替尼华东医药化 1.1 2018/7/9 一线 8 西莫替尼先声药物化 1.1 2014/7/8 一线 9 席栗替尼和记黄埔化 1.1 2015/2/3 高表达或扩增 10 哌罗替尼轩竹医药化 1.1 2015/12/1 二线 11 倍他替尼精华制药化 1.1 2017/10/10 二线 12 BPI-15086 贝达药业化 1.1 2016/9/20 EGFR T790M+ 13 BPI-7711 倍而达药业化 1.1 2017/6/21 EGFR T790M+ 14 SH-1028 圣和药业化 1 2018/4/17 EGFR T790M+ 15 YK-029A 越康生物化 1 2018/5/26 EGFR T790M+ 16 赛罗替尼轩竹医药化 1.1 2016/8/1 pan-her 抑制剂 增
2.2. EML4-ALK重排机理 间变性淋巴瘤激酶 ALK 与EGFR一样属于受体型酪氨酸激酶 NSCLC患 者中约有5%的患者会发生ALK基因重排 ALK重排 最常见的为EML4-ALK重排 棘皮类微管相关样蛋白4 EML4 与ALK 融合之后可能发生自磷酸化 诱导下游信号转导 促进肺癌发生和进展 大约5%的NSCLC患者有ALK基因重排 具有ALK重排的患者对EGFR-TKIs耐药 但 是有与EGFR突变者相似的临床特征 如腺癌组织学 从不吸烟 轻度吸烟 但 ALK阳性患者更可能是男性 可能较年轻 图41 EML4-ALK融合激活下 游信号传导 资料来源 Personalized treatment in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer : from bench to clinical practice 申万宏源研究 41
ALK-TKIs: 在研品种众多, 竞争加剧 克唑替尼于 2013 年上市, 是全球第一个上市的 ALK-TKI, 截止目前全球已有五个 ALK-TKIs 获批上市, 其中 Alectinib 中位 PFS 达 34.8 月, 是 NCCN 推荐的 ALK 阳性 NSCLC 首选一线用药,2018.08 Alectinib 在中国获批上市 药品名称 厂家 美国上市时间 (FDA) 上市时间 (CFDA) 全球销售额 (2017, 亿美元 ) Crizotinib 辉瑞 一线 :2011/08 2013/01 5.9 Ceritinib 诺华 表 15:ALK-TKIs 主要药物一览 临床研究 PROFILE 1007 (2nd line) PROFILE 1014 (1st line) PROFILE 1029 (1st line) 阶段 ORR 一线 mpfs 一线 ORR 二线 mpfs 二线 III 113/173 (65%) 7.7 - - III 128/172 (74%) 10.9 - - III /104 (88%) 11.1 - - ASCEND-3 II 79/124 (63.7%) 11.1 一线 :2017/05 二线 :2014/04 2018/06 0.9 ASCEND-4 III 137/189(72.5%) 16.6 54/140 (38.6%) 5.7 Alectinib 罗氏 一线 :2017/11 二线 :2015/12 2018/08 3.6 NP 28673 II - - 61/122 (50%) 10.3 ALEX III 126/152(82.9 %) 34.8 J-ALEX III 190/207(92%) 25.9 Brigatinib 武田 二线 :2017/04 NCT01449461 I/II 8/8 (100%) Not reached 50/70 (71%) 13.4 Lorlatinib 辉瑞 二线 :2018/11 Entrectinib 罗氏临床在研 NCT01970865 (dose esclation) NCT02097810 (dose esclation) I/II 2/2 (100%) - 17/32 (53.1%) - I/II 2/4 (50%) - - - Ensartinib (X-396) 贝达药业临床在研 NCT01625234 I/II 12/15 (80%) 26.2 20/29 (69%) 9.0 资料来源 :2018ASCO, 申万宏源研究 42
2.2.1 三代 ALK 抑制剂发展之路 Crizotinib Ceritinib Alectinib Brigatinib 促进 ALK 结合活性 脂溶性增加, 促进 CNS 暴露 Lorlatinib 对二代耐药突变有效 贝达药业 X-396? 资料来源 : 维基百科, 申万宏源研究 43
克唑替尼 首个针对ALK阳性的靶向药 克唑替尼原研为辉瑞 是第一个被批准用于ALK阳性NSCLCL小分子靶向药 PROFILE1014/1029等系列试验已证实了克唑替尼的疗效和安全性 克唑替尼治疗的PFS约10.9~11.1个月 出现耐药的原因 一是因为继发性 突变 ALK基因本身或是其他信号通路的突变 另外是因为克唑替尼治疗后 出现脑转移导致的耐药 克唑替尼血脑屏障透过率低 颅内血药浓度显著低于血浆浓度 无法达到在颅内 控制疾病所需的暴露量 使CNS成为肿瘤生长的避难所 图42 PROFILE1014试验PFS结果 PFS 10.9 月vs 7.0月 HR=0.45 p 0.001 图43 PROFILE1014试验结果 OS无差异 资料来源 PROFILE1014 申万宏源研究 44
色瑞替尼 竞争力相对较弱 色瑞替尼原研为诺华 2017.05被FDA批准用于一线ALK阳性非小肺癌患者 但与Alectinib相比 色瑞替尼疗效相对较弱 且副作用较多 ASCEND-4试验显示 色瑞替尼一线治疗中位PFS为16.6月 远超一线化疗的8.1 月 但3~4级AE发生率65% 远超化疗组 ASCEND-8 phase1试验进一步探索显示低剂量伴低脂饮食 450mg vs 750mg 可明显减轻胃肠道副反应 并且疗效不受影响 但尚需大样本数据来验证 总之 相对一般的临床疗效限制其销售放量 2017年色瑞替尼全球销售额仅 0.91亿美元 远低于Alectinib销售额 图45 ASCEND-8 试验结果 图44 ASCEND-4 试验PFS结果 月 70% PFS 16.6 月vs 8.1月 HR=0.55 p 0.000001 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 450mg 750mg 腹泻 450mg 750mg 450mg 恶心 Grade 1 Grade 2 750mg 呕吐 Grade 3 or 4 资料来源 ASCEND-4 ASCEND-8 申万宏源研究 45
Alectinib 疗效突破 PFS延长至三年 Alectinib首次获批适应症为ALK+NSCLC二线用药 随后J-ALEX和ALEX 试验头对头比较Alec与Cr izo一线用于alk阳性肺癌患者 结果显示 Alectinib完胜克唑替尼 据此 2017.11 Alectinib获批ALK+NSCLC一线 用药 ALEX试验结果 一线治疗后PFS达34.8月 是克唑替尼的三倍 ORR为 82.9% 较于克唑替尼提升7.4个百分点 此外 Alectinib有效延缓了ALK+患者脑转移发 生 Alec组患者在12个月时 只有9.4%患者出现脑部转移 而克唑替尼组高达 41.4% 图46 ALEX 试验PFS结果 表16 Alectinib CNS转移患者疗效优异 参数 中位PFS (95%CI) HR (95%CI) 基线CNS转移患者 基线无CNS转移患者 阿来替尼 (n=64) 克唑替尼 (n=58) 阿来替尼 (n=88) 克唑替尼 (n=93) 27.7 (9.2-NE) 7.4 (6.6-9.6) 34.8 (22.4-NE) 14.7 (10.6-20.3) 0.35 (0.22-0.56) 0.47 (0.32-0.71) 注 数据截止日期 2017年12月1日 资料来源 ALEX 申万宏源研究 46
Ensartinib (X-396) 有望媲美阿来替尼 Ensartinib (X-396)为贝达药业在研ALK-TKI 目前一线适应症处于临床III 期 公司计划2018年底向CFDA提交上市申请 用于治疗克唑替尼耐药的 ALK阳性非小细胞肺癌患者 Ensartinib临床I/II期试验结果显示 一线用药ORR为80% 12/15 mpfs为 26.2m 二线用药 克唑替尼耐药后 ORR为69% 20/29 mpfs为9.0m 图47 爱沙替尼有效率数据 图48 爱沙替尼PFS数据 资料来源 Ensartinib (X-396) in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study 申万宏源研究 47
Brigatinib 一线研究进展顺利 Brigatinib原研武田 覆盖多个克唑替尼继发突变耐药位点 2017.04获 FDA批准用于ALK+二线治疗 目前一线Brigatinib和克唑替尼头对头比较 的ALTA-1L研究也正在进行中 未来有望向一线拓展 FDA基于一项二期临床 NCT01449461 批准了Brigatinib二线适应症 随后 ALTA试验对照了两组给药方式优劣 结果显示每天180mg给药获益显著 目前Brigatinib正在进行ALK阳性患者一线临床研究 ALTA-1L 初步结果显示 Brigatinib组1y-PFS率为67% crizotinib组1y-pfs率为43% 图49 Brigatinib二线临床试验结果 图50 Brigatinib一线临床试验结果 资料来源 ALTA等文献 申万宏源研究 48
三代ALK-TKI Lorlatinib Lorlatinib原研辉瑞 为三代ALK-TKI 具有较强的血脑屏障穿透能力 能 抑制一代和二代TKI治疗后的多个耐药突变 Lorlatinib2期临床试验设计涵 盖一线 二线多线ALK-tki耐药后治疗 且同时入组了47例ROS1+患者 FDA于2018.11于批准lorlatinib用于治疗二线及二线以上的ALK阳性转移 性非小细胞肺癌 NSCLC 患者 图51 Lorlatinib phase 2临床试验队列设计 资料来源 Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study 申万宏源研究 49
Lorlatinib 疗效有望超越Alectinib Lorlatinib初步临床结果优异 对一代和二代TKI治疗后出现的常见的耐药突 变均有较好的抑制作用 初始治疗ALK阳性NSCLC患者的ORR高达90% 目 前 Lorlatinib 对 比 克 唑 替 尼 一 线 三 期 临 床 试 验 正 在 进 行 中 未 来 Lorlatinib疗效有望超越Alectinib 表17 Lorlatinib phase 2初步临床试验结果 组别 入组病人 样本 n ORR mpfs EXP1 一线治疗 30 90% 11.4-NR EXP2- 克唑替尼一线治 3A 疗后耐药 59 69.50% 12.5-NR 二代ALK-TKI一 线治疗后耐药 28 32.10% 5.5 经两次以上不同 EXP4-5 ALK-TKI治疗后 耐药 111 38.70% 6.9 EXP2-5 198 47.00% 7.3 EXP3B 图52 Lorlatinib phase 2初步临床试验结果 资料来源 Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study 申万宏源研究 50
2.2.2小结 ALK-TKIs让肺癌走向慢病管理时代 靶向治疗的兴起使得ALK+晚期非小肺癌患者从绝症走向慢病管理时代 经 靶向治疗后 患者中位无进展生存期突破40个月 目前FDA已批准crizotinib ceritinib alectinib用于一线治疗 一线治疗作为 兵家必争之地 brigatinib及loratinib等创新药的一线临床试验也正在开展中 而此时临床上如何合理排兵布阵 延长患者的总生存期 显得尤为重要 图53 临床上ALK-TKIs 用药策略 阿来替尼35 色瑞替尼16.6 克唑替尼10.9 5 lorlatinib5.5 brigatinib13.4 克唑替尼10.9 0 lorlatinib5.5 色瑞替尼5.7 10 15 20 25 30 35 40 45 资料来源 相关临床试验等 申万宏源研究 51
ALK 耐药突变与临床合理排兵布阵 耐药突变是临床上对药物顺序选择的重要因素之一, 据文献所述, 与 crizotinib 相比, 二代 ALK-TKI 耐药后 ALK 相关的突变频率大幅提升, 其中 G1202R 突变频率提升尤为显著 图 54: 一线 ALK-TKIs 耐药后突变类型及突变频率 表 18:ALK-TKIs 耐药后突变类型及突变频率 A) Crizotinib-Resistant Specimens N=55 B) Ceritinib-Resistant Specimens N=24 C) Alectinib-Resistant Specimens (N=17) ALK Resistance Mutations Crizotinib (N=55) Ceritinib (N=24) Alectinib (N=17) Brigatinib (N=7) 1151Tins 2% 0% 0% 0% C1156Y 2% 8% 0% 0% I1171T/N/S 2% 4% 12% 0% F1174L/C 0% 17% 0% 0% V1180L 0% 4% 6% 0% L1196M 7% 8% 6% 0% G1202R 2% 21% 29% 43% G1202del 0% 8% 0% 0% D1203N 0% 4% 0% 14% S1206Y/C 2% 0% 0% 14% E1210K 2% 0% 0% 29% G1269A 4% 0% 0% 0% ALK WT 80% 46% 47% 71% 资料来源 : Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer, 申万宏源研究 52
ALK耐药突变与临床合理排兵布阵 crizotinib ceritinib alectinib brigatinib和lorlatinib对携带野生型 EML4-ALK各种突变的Ba/F3细胞的绝对IC50值显示 Lorlatinib图ALK激 酶突变位点的覆盖谱非常广 几乎能有效抑制所有单一ALK耐药突变 包括 ALK G1202R突变 未来lorlatinib一线治疗疗效有望超越alectinib 表19 ALK-TKIs 体外IC50 nm Mutation status Crizotinib Ceritinib Alectinib Brigatinib Lorlatinib Parental Ba/F3 763.9 885.7 890.1 2774.0 11293.8 EML4-ALK V1 38.6 4.9 11.4 10.7 2.3 EML4-ALK C1156Y 61.9 5.3 11.6 4.5 4.6 EML4-ALK I1171N 130.1 8.2 397.7 26.1 49.0 EML4-ALK I1171S 94.1 3.8 177.0 17.8 30.4 EML4-ALK I1171T 51.4 1.7 33.6 6.1 11.5 EML4-ALK F1174C 115.0 38.0 27.0 18.0 8.0 EML4-ALK L1196M 339.0 9.3 117.6 26.5 34.0 EML4-ALK L1198F 0.4 196.2 42.3 13.9 14.8 EML4-ALK G1202R 381.6 124.4 706.6 129.5 49.9 EML4-ALK G1202del 58.4 50.1 58.8 95.8 5.2 EML4-ALK D1203N 116.3 35.3 27.9 34.6 11.1 EML4-ALK E1210K 42.8 5.8 31.6 24.0 1.7 EML4-ALK G1269A 117.0 0.4 25.0 ND 10.0 EML4-ALK D1203N+F1174C 338.8 237.8 75.1 123.4 69.8 EML4-ALK D1203N+E1210K 153.0 97.8 82.8 136.0 26.6 IC50 50 50n IC50 200 IC50 200 资料来源 Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer 申万宏源研究 53
2.2.3 ALK-TKI 竞争格局 目前, 全球范围来看已有五个 ALK-TKI 上市, 其中, 阿来替尼由于疗效显著, 2015 年上市后快速放量,2018 年前三季度销售额达 4.5 亿元 国内各个进口 ALK-TKI 上市较晚, 其中克唑替尼于 2013 年最早在国内上市, 由于价格昂贵,2018.10 月才纳入医保,2018 年前三季度 PDB 样本医院销售额仅 4324 万元 图 55:ALK-TKIs 全球销售额 ( 亿美元 ) 图 56: 克唑替尼国内 PDB 销售额 7 6 5 4 3 2 1 0 5.6 5.9 4.9 4.4 4.5 4.2 3.7 2.8 1.8 1.2 0.79 0.91 0.31 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018Q1-3 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% -20% 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 9816 6856 4159 4324 1982 84 2013 2014 2015 2016 2017 2018Q1-3 2500% 2000% 1500% 1000% 500% 0% -500% 销售额 : 克唑销售额 : 色瑞销售额 : 阿来 增速 : 克唑 增速 : 阿来 销售金额 ( 万元 ) 增速 资料来源 :Bloomberg,PDB, 申万宏源研究 54
ALK-TKI 美国市场 美国 ALK-TKIs 患者月均费用从 7400 美元至 22000 美元不等, 均属于 Medicare 报销范围 阿来替尼由于疗效显著,2015 年在美国上市后快速占领市场,2018 年前三季度销售额在美国达 1.81 亿美元 (WAC 口径 ), 超过同期克唑替尼 1.7 亿美元的销售额 (WAC 口径 ) 表 20: 美国已上市 ALK-TKI 费用梳理 代别通用名商品名公司用法用量规格单价 ( 美元 ) 月均费用 ( 美元 ) Medicare 一代克唑替尼赛可瑞辉瑞 250mg/ 天 60*250mg 16380 8190 yes 色瑞替尼 Zykadia 诺华 750mg/ 天 90*150mg 10160 16933 yes 二代 Alectinib ALECENSA 罗氏 600mg/ 天 240*150mg 14809 7404.5 yes Brigatinib Alunbrig 武田 180mg/ 天 90*30mg 7277 21831 yes 资料来源 :goodrx, 药品说明书, 申万宏源研究 55
ALK-TKI 中国市场 近年来, 国家加速抗癌药上市步伐, 二代 ALK-TKI 色瑞替尼 阿来替尼均于 2018 年在国内上市, 其中克唑替尼 色瑞替尼 ( 二线 ) 于 2018.10 月通过谈判进入医保乙类, 随着各统筹区医保报销工作落地, ALK-TKI 在中国市场的渗透率将大幅提升 表 21: 中国已上市 ALK-TKI 费用梳理 代别通用名商品名公司用法用量规格单价 ( 元 ) 月均费用 ( 元 ) 医保品种备注 一代克唑替尼赛可瑞辉瑞 250mg/ 天 60*250mg 15600 7800 乙类 2018.10 谈判纳入医保 色瑞替尼 Zykadia 诺华 750mg/ 天 90*150mg 17820 29700 乙类 ( 二线 ) 2018.10 谈判纳入医保 二代 阿来替尼 ALECENSA 罗氏 600mg/ 天 240*150mg 否 资料来源 :insight, 药品说明书, 申万宏源研究 56
2.2.4 ALK 靶点国内外创新药临床进展 目前, 国内在研 ALK-TKI 药企众多, 其中进展较快的为贝达药业 X-396,X- 396 治疗克唑替尼耐药后 ALK 突变 NSCLC 患者的二期临床接近尾声, 有望于 2019 年初报产, 一线治疗尚在三期临床试验 表 22:ALK 靶点国内临床研发进展 序号名称企业名称注册类型获批临床一期二期三期备注 1 劳拉替尼辉瑞制药进口 2018/6/13 资料来源 :insight, 申万宏源研究 一线 ALK 阳性 ; 二线在二期 2 X-396 贝达药业化 1.1 类 2017/12/29 一线 ALK 阳性 3 X-396 贝达药业化 1.1 类 2017/8/4 二线 ALK 阳性 4 X-396 贝达药业化 1.1 类 2018/4/23 一线 ROS1 阳性 5 复瑞替尼 复创医药 ( 复星医药 ) 化 1.1 类 2016/7/6 6 WX-0593 齐鲁制药化 1.1 类 2017/10/16 7 RF-A089 人福医药化 1 类 2018/10/8 8 ZL-2302 再鼎医药化 1 类 2018/9/5 一线 ALK 阳性 9 TQ-B3139 正大天晴化 1.1 类 2017/4/24 10 氟卓替尼豪森药业化 1.1 类 2013-08-26 11 克唑替尼正大天晴化 6 类 2016/2/29 12 Brigatinib 武田制药进口 2018/11/1 57
2.3 NSCLC 少见驱动基因突变进展 随着 NGS 等分子检测技术的进步, 除了 EGFR 基因突变 ALK 融合之外, 越来越多的基因突变, 如 ROS1 融合 BRAF 突变 RET 融合等, 相继被发现, 且对应靶向药不断上市, 使得肺癌的靶向治疗越来越精准 表 23:NSCLC 少见驱动基因汇总 通用名 厂家 ALK ROS1 BRAF MET RET NTRK HER2 美国上市时间中国上市时间 Crizotinib 辉瑞 2011/8 2013/1 Ceritinib 诺华 2014/4 2018/6 Alectinib 罗氏 2015/12 2018/8 Brigatinib 武田 2017/4 Lorlatinib 辉瑞 2017/4 Entrectinib 罗氏 Ensartinib (X-396) 贝达药业 达拉菲尼 GSK 诺华 2013/5 曲美替尼 GSK 诺华 2013/5 维莫非尼 罗氏 2011/8 2017/3 larotrectinib Array BioPharma LOXO-195 Array BioPharma 卡博替尼 EXELIXIS 2012/11 凡德替尼 GENZYME 2011/4 T-DM1 罗氏 2013/2 资料来源 :insight, 申万宏源研究 ; 注 : 表示相应品种已上市或正在临床试验的靶点 58
2.3.1 ROS1 与ALK存在高度的氨基酸同源性 ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶 我国NSCLC患者ROS1阳 性率约为2~3% ROS1包含了完整的酪氨酸激酶域 并且与ALK存在高度 的氨基酸同源性 且患者人群特点也相似 多为年轻 非吸烟的腺癌患者 ALK-TKIs多数也可以用于治疗ROS1+患者 其中克唑替尼为NCCN指南首 推的ROS1+NSCLC一线用药 此外还有色瑞替尼 恩曲替尼 在研 lorlatinib 在研 图57 ROS1融合机理 资料来源 Targeting ROS1 with anaplastic lymphoma kinase inhibitors: A promising therapeutic strategy for a newly defined molecular subset of non-small-cell lung cancer 申万宏源研究 59
克唑替尼 (crizotinib) ROS1+NSCLC 首选治疗方案 多个临床试验显示克唑替尼不仅对 ALK+NSCLC 敏感, 对 ROS1+NSCLC 同样有效, 有效率高达 70%-80%,mPFS 为 9~19 月 克唑替尼于 2016 年先后获得 FDA 和 EMA 批准用于 ROS1+NSCLC 治疗, 目前是 NCCN 推荐的 ROS1+NSCLC 首选药 表 24: 克唑替尼对 ROS1 阳性 NSCLC 患者的临床数据 EUROSl(N=31) Acse(N=36) Profile1001(N=51) East Asian patients(n=127) 试验 Retrospective Phase 2 Phase 1 expansion Phase 2 试验范围 欧洲 法国 全球 (42% 亚洲 ) 亚洲 诊断方法 Local FISH FISH Local FISH ORR 80% 72%(update ASCO 54%) 69.80% 71.70% mpfs (months) 9.1 9.1 19.3 15.9 资料来源 :2018ASCO, 申万宏源研究 60
色瑞替尼 ceritinib ROS1阳性NSCLC用药 韩国的一项国际多中心临床试验显示色瑞替尼治疗ROS1重排的晚期NSCLC 患者 ORR达62% mpfs达19.3m 由此 色瑞替尼也是NCCN推荐的 ROS1+NSCLC治疗用药 图58 色瑞替尼对ROS1+NSCLC患者ORR达到62% 图59 色瑞替尼对ROS1+NSCLC患者PFS达到19.3个 月 资料来源 Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement 申万宏源研究 61
Entrectinib: 有望后来居上 Entrectinib 原研Ignyta 被罗氏收购 为泛 TRK ROS1和ALK抑制剂 目前正在进行关键Ⅱ期STARTRK-2研究 入组携带ROS1+NSCLC患者和携 带NTRK+实体瘤患者 根据STARTRK-2中期研究结果 在ROS1+NSCLC患者中 entrectinib应 答率达69% 中位PFS为29.6个月 另外对于伴有脑转移的患者应答率达到 83% 5/6 图60 Entrectinib对ROS1+NSCLC患者ORR达到78% 图61 Entrectinib的PFS达到29.6个月 资料来源 WCLC2017 申万宏源研究 62
Lorlatinib 尚处于临床试验阶段 Lorlatinib原研辉瑞 为第三代ALK抑制剂 其针对ROS1阳性晚期NSCLC 患者尚在二期临床试验阶段 初步临床结果显示Lorlatinib对ROS1+NSCLC患者 72%患者使用过克唑 替尼 ORR为36% 17/47) 颅内ORR为56% 14/25 一年PFS率 为48% 中位PFS达到9.6月 图62 Lorlatinib对ROS1+NSCLC患者ORR达到36% 资料来源 Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study 申万宏源研究 63
2.3.2 TRK-TKIS 罕见基因 广分布 TRK激酶是一类神经生长因子受体 由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶 Tropomyosin-related kinase A, TRKA) TRKB及TRKC组成 分别由 NTRK1 NTRK2和NTRK3基因编码 TRK激酶通过Ras/MAPK等下游通 过影响细胞增殖 分化 代谢及凋亡 当染色体变异发生NTRK基因融合 可导致下游信号通路调控失常 NTRK基因融合多出现在多种成人和儿童实体肿瘤中 在常见癌症中 如非 小肺癌 结直肠癌等NTRK基因融合发生概率极低 约1%左右 相反在一些 罕见癌症中 NTRK基因融合的发生率可达90% 图63 美国TRK基因融合阳性患者 据估计 美国每年约有 1500-5000 病 人 为 TRK 基因融合阳性癌症患者 资料来源 ASCO2017 申万宏源研究 64
LOXO-101: 首个已上市 NTRK 靶向药 Larotrectinib ( LOXO-101 ) 原研 Array BioPharma, 2013 年授权给 Loxo Oncology, 是 NTRK 高度选择的小分子抑制剂, 临床 II 期入组 55 例含 TRK+ 肿瘤患者, ORR 达 75%, 1 年的 PFS 率达 55% 2018.11 月, Larotrectinib 获 FDA 加速批准上市 另外已有研究发现 Larotrectinib 的耐药机理与 EGFR 情况很像, 主要是靶点本身产生了新的突变,LOXO-195 为靶向 TRKA G595R 耐药的靶向药, 目前已有两例患者成功得到治疗 图 64:larotrectinib 临床 2 期数据 资料来源 : Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion Positive Cancers in Adults and Children, 申万宏源研究 65
Entrectinib STARTRK-2 Entrectinib 原研Ignyta 被罗氏收购 为泛 TRK ROS1和ALK抑制剂 目前正在进行关键Ⅱ期STARTRK-2研究 入组携带ROS1+NSCLC患者和携 带NTRK+实体瘤患者 Entrectinib在临床1期入组3例NTRK阳性非小细胞肺癌 且3例完全缓解 ORR 100% 目前Entrectinib正在二期临床 STARTRK-2,入组患者包 含15种以上的TRK+实体瘤患者 图65 Entrectinib三个靶点临 床数据 资料来源 IGNYTA 公司 申万宏源研究 66
2.3.3 HER2 尚无有效的靶向药 HER2信号通路异常常见于乳腺癌 在肺癌中 HER2激活的方式包括扩增和 突变等形式 占比约2%~4% 多发于年龄较大 不吸烟 女性的腺癌患者 最常见的突变类型为20外显子插入 目前来看 泛HER抑制剂如阿法替尼 达克替尼及来那替尼等单药疗效欠佳 即便 曲妥珠联用小分子HER2靶向药也难见临床获益 近期的临床试验显示抗体偶联曲妥珠单抗 TDM-1 治疗HER2的20外显子插入的 NSCLC 总有效率为33% 具有一定的前景 表25 HER2+NSCLC临床数据 研究 Kris MG,2015 De Greve,2015 Besse B,2014 药物 曲妥珠联合疗法 T-DM1 Neratinib,拉帕替尼 阿法替尼 达克替尼 阿法替尼 Neratinib+Temsirolimus 患者数量 58 29 26 7 21 Stinchcombe,T,2017 T-DM1 49 0(IHC 2+),20(IHC 3+) Katsuyuki Hotta,2016 T-DM1 15(7个HER突变 和8个HER扩增 6.7 1/7) 0(0/8) Bob T,2017 24 50(3/6) Mazieres J,2015 T-DM1 ORR % HER突变组 ORR % HER扩增组 50.9 7.4 12 14 21 44(8/18) PFS 月 4.8 3.4 NR 2.6(IHC 2+),2.7(IHC 3+) 2.0(HER2突变 5(HER突变 6 HER扩增 资料来源 2018ASCO 申万宏源研究 67
2.3.4 RET NSCLC中为RET基因融合 RET是一个原癌基因 RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的 受体酪氨酸激酶 RTK 属于钙黏蛋白超家族成员 RET基因通常通过融 合和突变的方式被激活 RET基因突变 常发生于甲状腺髓样癌 发生率约60% RET基因融合 常发生于甲状腺乳头状癌 发生率约10%~20% NSCLC中RET基 因融合的发生率约1%~2% 资料来源 WCLC,申万宏源研究 68
RET基因重排 LOXO-292和BLU-667 许多多靶点酪氨酸激酶抑制剂可以抑制RET的活性 如卡博替尼 凡德他尼 等 但这些药物的疗效尚未被完全肯定 除此之外 目前尚有两家药企在研 高度选择口服RET抑制剂 1 LOXO-292 厂家为Loxo Oncology WCLC2018大会更新了LOXO-292 一期 临床试验结果 显示接受Loxo-292治疗RET重排晚期NSCLC患者ORR达68% 2 BLU-667 厂家为Blueprint Medicines 中国开发权力许给基石药业 AACR2018大会上公布了BLU-667的I期数据 治疗RET重排晚期NSCLC患者ORR达 50% 图66 LOXO-292 phase1试验结果 资料来源 WCLC, 申万宏源研究 69
2.3.5 Met基因14外显子跳跃突变 Met基因14外显子跳跃突变会使得met蛋白泛素化障碍及降解率减低 增加 met的稳定性 引起下游信号的持续激活 最终成为致癌因子 MET14外显 子跳跃突变在NSCLC中占比约3% 克唑替尼是第一个证明治疗met14外显子跳跃突变患者有效的药物 Profile 1001 研究入组21例 met14外显子突变nsclc 经克唑替尼治疗后 部分缓解率为44% 初步显示克唑替尼对met14外显子跳跃突变患者有效 Tepotinib是一种有效的高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂 原研德国默克 Tepotinib的一项二期临床试验显示 Tepotinib对met14外显子跳跃突变肺癌患者 客观缓解率为40.9% 9/22 图67 Tepotinib二期临床试验结果 资料来源 NCCN ESMO, 申万宏源研究 70
2.3.6 BRAF V600E 突变 达拉非尼+曲美替尼 BRAF是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族的一员 处于受体酪氨酸激酶 RTK 的下游 参与信号传递 导致细胞生长 BRAF突变后持续激活下游MEK蛋 白 导致细胞异常增殖 2002年发现在肿瘤中有BRAF突变 已发现的与癌症相关的BRAF突变有30余种 随癌种不同BRAF的突变频率差异很大 在肺癌中有1-3%的患者有BRAF突变 且 存在多种突变位点 如 V600E 50% G469A 40%) D594G(11% 等 BRAF突变的人群通常为吸烟或者曾经吸烟的人群 且与其他突变互相排斥 通常 不同时存在 图68 BRAF参与RTK类下游信号传导 FDA批准了达拉菲尼+曲美替尼 维莫非尼 等作为BRAF V600E突变阳性NSCLC的靶 向药物 其中达拉菲尼+曲美替尼疗效最佳 资料来源 BRAF inhibitor: targeted therapy in hairy cell leukemia 申万宏源研究 71
BRAF V600E 突变 : 达拉非尼 + 曲美替尼 2017 年 6 月, 美国 FDA 批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 ; 达拉非尼与曲美替尼原研为 GSK 诺华, 前者靶向 braf, 后者为 MEK1/2 抑制剂 达拉非尼与曲美替尼联用二线治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者在治疗中位 PFS 均达 10 个月, 比单用达拉非尼 (mpfs 5.5m) 提高 4.5 个月 维莫非尼 (VE-Basket 试验,n=20) 表 26:BRAF V600 突变药物试验数据 维莫非尼 (Acse 试验,n=41) 经治疗患者 达拉菲尼 (BRF113928 试验, n=78) 未经治疗患者 达拉菲尼 + 曲美替尼达拉菲尼 + 曲美替尼 (BRF113928 试验,n=57)(BRF113928 试验,n=36) 男性 14(70%) _ 39(50%) 29(51%) 14(39%) 不吸烟患者 7(35%) _ 29(37%) 16(28%) 10(28%) ORR%(95%CI) 42(20-67) 38.5 33(23-45) 67(53-79) 64(46-79) mpfs, 月 (95%CI) 7.3(3.5-10.8) 4.2 5.5(3.4-7.3) 10.2(6.9-16.7) 10.9(7.0-16.6) mos, 月 (95%CI) NA 8.2 12.7(7.3-16.3) 18.2(14.3-NE) 24.6(12.3-NE) 资料来源 :ASCO2018, 申万宏源研究 72
主要内容 1. 精准医学时代的肺癌诊疗 2. 靶向治疗 : 从常见突变到罕见突变 3. 免疫治疗 : 长期获益显著, 有效率待提升 4. 抗血管生成 : 单药与联用 5. 投资建议及相关标的 73
3.1免疫疗法开启癌症治疗新纪元 PD-(L)1抑制剂主要通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路 让免疫系统 直接杀死癌症细胞 免疫治疗具有广谱特点 能抗击多种类型肿瘤 图69 抗肿瘤T细胞免疫反应7大环节 图70 PD-(L)1抑制剂机理 资料来源 CSCO 申万宏源研究 74
国内外PD-(L)1抑制剂药物研究异常火爆 截止2017.09 全球已有50个PD(L)1单抗处于临床阶段 此外尚有 114个PD-(L)1单抗处于临床前开发 阶段 图71 全球PD-(L)1单抗开发情况 全球开展PD-(L)1抑制剂临床试验 高达1105项 约16万患者参与相关 PD-(L)1抑制剂临床研究中 图72 全球PD-(L)1单抗临床试验开展情况 资料来源 Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape 申万宏源研究 注 数据来源截止2017/09 75
全球 PD-(L)1 单抗年销售额超 100 亿美金 图 73:PD-(L)1 单抗全球销售额 ( 亿美元 ) 近年来, 以 PD-(L)1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤的治疗中大放异彩, 开启了癌症药物治疗的新纪元 目前全球已经有 Nivolumab 等 6 个 PD- (L)1 抑制剂获批上市,2018 年前三季度全球合计销售额超 100 亿美元 ; Nivolumab 和 Pembrolizumab 于 2018 年先后在中国获批上市 表 27: 跨国药企已上市 PD-(L)1 单抗汇总 序号通用名商品名厂家靶点首次上市时间中国上市时间 全球销售额 2017, 亿美元 1 Pembrolizumab Keytruda 默沙东 PD-1 2014.09 2018.07 39.1 2 Nivolumab Opdivo 百时美施贵宝 PD-1 2014.12 2018.06 57.5 3 Atezolizumab Tecentriq 罗氏 PD-L1 2016.05 4.9 4 Avelumab Bavencio 美国辉瑞和德国默克 PD-L1 2017.05 0.2 5 Durvalumab Imfinzi 阿斯利康 PD-L1 2017.05 6 cemiplimab Libtayo 赛诺菲和再生元 PD-1 2018.1 资料来源 :Insight,Bloomberg, 申万宏源研究 76
肺癌是 PD-(L)1 抑制剂重要适应症之一 随着 keynote 系列 checkmate 系列临床试验捷报频传, 目前 PD-(L)1 抑制剂在肺癌 肝癌 胃癌 霍奇金淋巴瘤等多种类型癌症获得 FDA 批准, 其中肺癌是 PD-(L)1 抑制剂重要适应症之一 表 28: 跨国药企五大 PD-(L)1 单抗 FDA 批准适应症及获批时间梳理 适应症 Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Avelumab Durvalumab 黑色素瘤 2014/12/22 2014/9/4 二线鳞癌 2015/3/4 二线非鳞癌 2015/10/9 2015/10/2 2017/4/17 一线非小细胞肺癌 2016.10.24( 单药,PD-L1 50%) 2017.5.10 联合化疗, 非鳞 2018.10.30 联合化疗, 鳞癌 2018/12/7 联合贝发珠 + 化疗用于非鳞癌 肺癌 III 期非小细胞肺癌 2018.02.16 二线小细胞肺癌 2018/8/16 一线小细胞肺 2018.12 纳入优 癌 先审评 肾细胞癌 2015/11/23 霍奇金淋巴瘤 2016/5/17 2017/3/14 鳞状细胞癌 2016/11/10 2016/8/5 尿路上皮癌 2017/2/2 2017/5/18 2016/5/18 2017/5/19 2017/5/1 结直肠癌 2017/7/31 2017/5/23 心肌炎, 横纹肌溶 2017/9/6 解症和肌炎 肝癌 2017/9/22 宫颈癌 2018/6/12 胃癌 2017/9/22 原发性纵隔大 B 细胞 2018/6/13 淋巴瘤默克尔细胞转移癌 2017/5/9 资料来源 :Insight, 申万宏源研究 77
3.2 免疫治疗在肺癌 势如破竹 遍地开花 肺癌作为免疫治疗最重要的适应症之一 发展迅速 目前PD-(L)1抑制剂在 肺癌中的治疗已经 由晚期二线拓展到晚期一线 由晚期到局部晚期 由驱 动基因阴性患者拓展至驱动基因阳性 IMpower150 由非小细胞到小细 胞 随着基础研究及临床试验的推进 预计免疫治疗覆盖患者人群将会更广 更精准 图74 PD-(L)1抑制剂在肺癌领域发展历程 适应症 二线晚期非鳞癌 Biomarker 未选择 方案 nivo 适应症 二线晚期鳞癌 Biomarker 未选择 方案 nivo 2015.03 适应症 二线小细胞肺癌 Biomarker 未选择 方案 nivo+化疗 适应症 一线非小细胞肺癌 Biomarker PD-L1 50% 方案 pembro 2015.10 适应症 一线非鳞癌 Biomarker 未选择 方案 atezo+贝伐珠+化疗 适应症 二线非小细胞肺癌 Biomarker 未选择 方案 atezo+化疗 2016.10 适应症 二线非小细胞肺癌 Biomarker PD-L1 1% 方案 pembro+化疗 2017.05 2018.02 2018.08 适应症 一线非鳞癌 Biomarker 未选择 方案 pembro+化疗 适应症 三期非小细胞肺癌 Biomarker 方案 durvalu+化疗 2018.10 2018.12 适应症 一线鳞癌 Biomarker 未选择 方案 pembro+化疗 nivolumab atezolizumab 资料来源 Insight 申万宏源研究 注 时间为FDA获批上市时间 pembrolizumab Durvalumab 78
晚期 NSCLC 免疫治疗二线三期临床研究数据 抗 PD-1/PD-L1 治疗在肺癌二线治疗是免疫治疗的进入肺癌的突破口, 从 checkmate-017 keynote-010 OAK, 再到中国的 checkmate-078, 均证明了 PD-(L)1 抑制剂在 NSCLC 二线治疗具有生存获益 表 29: 全球晚期非小细胞肺癌免疫治疗二线三期临床研究数据汇总 keynote-010 n=1034 checkmate-017 n=272 checkmate-057 n=582 checkmate-078 n=504, 中国 OAK n=850 对比方案 Pembro 2mg/kg vs Pembro 10mg/kg vs 多西他赛 Nivo vs 化疗 Nivo vs 化疗 Nivo vs 化疗 Atezo vs 化疗 病理类型 NSCLC 鳞癌非鳞癌 NSCLC NSCLC PD-L1 选择 PD-L1 1% 未选择未选择未选择未选择 主要终点 PFS,OS(PD-L1 50%, 1%) OS OS OS OS OS, 月 PD-L1 1%: 10.4 vs 12.7 vs 8.5 PD-L1 50%: 14.9 vs 17.3 vs 8.2 9.2 vs 6.0 HR = 0.59;p = 0.00025 12.2 vs 9.4 HR=0.73;P=0.00155 12.0 vs 9.6 HR=0.68; P<0.001 13.8 vs 9.6 HR=0.73;P=0.0003 PFS, 月 PD-L1 1%: 3.9vs 4.0 vs 4.0 PD-L1 50%: 5.0 vs 5.2 vs 4.1 3.5 vs 2.8 HR = 0.62;p = 0.0004 2.3 vs 4.2 HR = 0.92; P=0.393 2.8 vs 2.8 HR=0.77;P=0.0147 4.0 vs 2.8 HR=0.91; P=0.38 ORR,% PD-L1 1%: 18 vs 18 vs 9 PD-L1 50%: 30 vs 29vs 8 20 VS 9 19.2 vs 12.4 P=0.0235 17 vs 4 14 vs 13 DoR, 月 PD-L1 1%: 3.5 vs 3.5 vs 2 NA vs8.4 17.1 vs 5.6 NA vs 5.3 16.3 vs 6.2 资料来源 : 中国临床肿瘤进展 2018, 申万宏源研究 79
晚期 NSCLC 免疫治疗一线三期临床研究数据 目前仅 Pembro 获 FDA 批准晚期 NSCLC 一线治疗 : 单药针对 PD-L1 50% 晚期 NSCLC 及联合化疗方案不选择人群分别于 2016.10 2017.05 月获批 对比方案 KEYNOTE-024 ITT 人群 (n=305) Pembro vs 化疗 KEYNOTE-042 ITT 人群 (n=1274) Pembro vs 化疗 KEYNOTE-189 ITT 人群 (n=616) Pembro+ 化疗 vs 化疗 KEYNOTE-407 ITT 人群 (n=559) Pembro+ 化疗 vs 化疗 CheckMate 026 ITT 人群 (n=541) Nivo vs 化疗 CheckMate 227 ITT 人群 (n=299) 1a, 1b, TMB 10 Nivo+IPI vs 化疗 CheckMate 227 ITT 人群 (n=363) 1b(PD-L1<1%) Nivo+ 化疗 vs 化疗 IMpower 131 ITT 人群 (n=683) (Arm B+Arm C) IMpower 150 ITT 人群 (n=692) (Arm B+Arm C) Atezo+ 卡铂 + 白蛋白结合型 Atezo+ 卡铂 + 紫杉醇 +Bev 紫杉醇 (Arm B) (Arm B) vs vs 卡铂 + 白蛋白结合型紫杉醇卡铂 + 紫杉醇 + Bev(Arm (Arm C) C) 病理类型 NSCLC NSCLC 非鳞癌鳞癌 NSCLC NSCLC NSCLC 鳞癌非鳞癌 PD-L1 选择 PD-L1 50% PD-L1 1% 未选择未选择 PD-L1 1% EGFR,ALK 驱动基因选择 主要终点 OS, 月 PFS, 月 PD-L1 1% PD-L1<1% PD-L1<1% 未选择未选择 排除排除排除排除排除排除排除排除入选 PFS (PD-L1 50%) NA 10.3 vs 6.0 HR=0.50 P<0.001 ORR,% 45 vs 28 表 30: 全球晚期非小细胞肺癌免疫治疗一线三期临床研究数据汇总 OS(PD- L1 50%, 20%, 1%) PD-L1 50%: 20 vs 12.2 HR=0.69, p=0.003 PD-L1 20%: 17.2 vs 13.0 HR=0.77, p=0.002 PD-L1 1%: 16.7 vs 12.1 HR=0.81, p=0.0018 PD-L1 50%: 7.1 vs 6.4 HR=0.81, p=0.017 PD-L1 20%: 6.2 vs 6.6 HR=0.94 PD-L1 1%: 5.4 vs 6.5 HR=1.07 PD-L1 50%: 39.3 vs 32 PD-L1 20%: 33.4 vs 28.9 PD-L1 1%: 27.3 vs 26.5 OS NR vs 11.3 HR=0.49 P<0.001 8.8 vs 4.9 HR=0.52 P<0.001 PFS,OS 15.9 vs 11.3 HR=0.64 P=0.0008 6.4 vs 4.8 HR=0.56 P<0.001 PFS (PD-L1 5%) 14.4 vs 13.2 HR=1.02 4.2 vs 5.9 HR=1.15 P=0.25 OS(PD-L1 1%) PFS(TMB 10/M) (1a 和 1b) 20.3 vs 16.4 HR=0.79 7.2 vs 5.4 HR=0.58 P=0.0002 OS(PD-L1 1%) PFS(TMB 10/M) (1a 和 1b) NA 5.6 vs 4.7 HR=0.74 PFS,OS 14.0 vs 13.9 HR=0.96 P=0.6931 6.3 vs 5.6 HR=0.71 P=0.0001 PFS(ITT-WT) PFS(Teff-high WT) OS(ITT-WT) 19.2 vs 14.7 HR=0.78 P=0.02 Arm B vs Arm C: 8.3 vs 6.8(ITT-WT) Arm B vs Arm C: 11.3 vs 6.8(Teff-high WT) 47.6 vs 18.9 57.9 vs 38.4 26.1 vs 33.5 45.3 vs 26.9 36.7 vs 23.1 49 vs 41 63.5 vs 48(ITT-WT) DoR, 月 NR vs 6.3 PD-L1 1%: 20.2 vs 8.3 11.2 vs 7.8 7.7 vs 4.8 12.1 vs 5.7 NR vs 5.4 7.2 vs 4.7 7.2 vs 5.2 9.0 vs 5.7 随访时间 ( 中位, 月 ) 11.2 12.8 10.5 7.8 18 11.5 11.5 17.1 20 资料来源 : 中国临床肿瘤进展 2018, 申万宏源研究 80
免疫治疗覆盖人群不断拓展 肺癌免疫治疗人群不断拓展 由晚期二线拓展到晚期一线 并从晚期推进到 局部晚期 2018.02 FDA批准了durvalumab用于治疗非小细胞肺癌三期 不能进行手术切除的患者 这也是FDA批准的第一个用于肺癌三期的免疫治 疗药物 PACIFIC 结 果 显 示 无 法 手 术 切 除 放 化 疗 后 未 发 生 疾 病 疾 病 进 展 的 局 部 晚 期 NSCLC患者 接受durvalumab维持治疗1年的患者 PFS OS结果显著获益 图75 PACIFIC试验结果 资料来源 PACIFIC 申万宏源研究 81
小细胞肺癌免疫治疗关键临床数据 从目前来看, 小细胞肺癌免疫药物进展较快的为罗氏的 Atezolizumab (IMpower133), 因临床结果优异,2018.12 月纳入 FDA 优先审批 表 31: 全球晚期小细胞肺癌免疫治疗关键临床研究汇总 KEYNOTE-604 ITT 人群 (n=430) KEYNOTE-158 ITT 人群 (n=107) CheckMate 032 ITT 人群 (n=245) CheckMate 331 ITT 人群 (n=803) CheckMate -451 ITT 人群 (n=810, 中国 130) IMpower 133 ITT 人群 (n=403) caspian ITT 人群 (n=795) 临床阶段 phase 3 phase 2 phase1/2 phase 3 phase3 phase3 对比方案 pembro+ 化疗 vs 化疗 pembro nivo+ipi vs nivo nivo+ipi vs nivo nivo+ipi vs nivo atezo+ 化疗 vs 化疗 durva+treme+ 化疗 vs durva+ 化疗 vs 化疗 具体适应症晚期一线晚期二线晚期二线及二线以上晚期二线及二线以上晚期二线及二线以上晚期一线晚期一线 PD-L1 选择未选择未选择未选择未选择未选择未选择未选择 主要终点 PFS, OS ORR ORR OS PFS, OS PFS, OS PFS, OS OS, 月 总群体 :8.7 PD-L1 阳性 :14.9 PD-L1 阴性 :5.9 nivo+ipi (TMB high/med/low):22/3.6/3.4 nivo (TMB high/med/low):5.4/3.9/3.1 12.3 vs 10.3 HR=0.70 P=0.007 PFS, 月 ORR,% 预计 2019.01 达到主要终点 总群体 :2.0 PD-L1 阳性 :2.1 PD-L1 阴性 :1.9 总群体 :18.7 PD-L1 阳性 :35.7 PD-L1 阴性 :6.0% nivo+ipi (TMB high/med/low):7.8/1.3/1.5 nivo (TMB high/med/low):1.4/1.3/1.3 nivo+ipi :22 nivo:11 2018.10.12 公告没有达到终点 2018.10.17 招募完成 5.2 vs 4.3 HR=0.77 P=0.02 60.2 VS 64.4 DoR, 月 NR 4.2 vs3.9 随访时间 ( 中位, 月 ) 9.3 13.9 预计 2019.03 达到主要终点 资料来源 : 中国临床肿瘤进展 2018, 申万宏源研究 82
小结 免疫治疗 低应答率 但长期获益显著 总体来说 免疫检查点抑制剂呈现有效率一般 短期疗效不显著 但长期疗 效显著获益的特点 长期获益显著 CA209-003试验的长期随访结果显示 接受nivo单药治疗晚期 NSCLC患者5年总生存率为16% 而接受化疗的只有4.8% 有 效 率 低 不 同 于 靶 向 治 疗 的 高 ORR(70%~90%) PD-(L)1 单 抗 即 使 在 PDL1 50%的患者人群 ORR也仅有45.5% keynote-024 PD-L1 50%在整 个NSCLC人群比例约30% 即30%*45.5%约13.5%人获益 图76 PD-(L)1单抗长期获益显著 PD-L1 50% n=13 资料来源 CA209-003 申万宏源研究 83
3.3 免疫治疗发展方向 精准 广谱 免疫治疗的模式还在不断扩展和演变 但方向无外乎精准和广谱 精准 并非所有患者都能从免疫治疗中获益 寻找合适的biomarker是甄选优势 人群 提升疗效的必经之路 目前应用较多的标志物包括PD-L1表达量 肿瘤突 变负荷等 广谱 肿瘤细胞免疫耐受是多环节 多因素影响的过程 多数患者可能是多个环 节异常导致的免疫逃避 PD-1单药治疗有效率较低 因此 多重阻断 强强联合 才有可能使患者获益最大化 寻找合适的biomarker PD-L1 TMB 微卫星不稳定 T细胞 肠道菌群 精准 联合用药 PD-1+ 提高受益人群 延长患者寿命 广谱 化疗 抗血管生成 IO 靶向治疗 84
3.3.1多参数复合biomarker是未来研究方向 现有的单一生物标志物预测疗效有限 1 KN-024研究中 PD-L1高表达人 群中 ORR为45% PD-L1低表达人群中也有10%的患者有效 2 CM-026 研究中 高TMB人群中ORR47% 低TMB人群中也有23%的患者有效 基于肿瘤免疫应答的复杂性 综合考虑多步骤免疫反应 多参数复合生物标 志物是未来研究方向 如CM-026试验 高TMB高PD-L1表达的人群显示出 很好的临床疗效 图77 多参数复合生物标志物 图78 CM227试验显示低TMB低 PD-L1患者免疫治疗无临床获益 资料来源 CSCO ESMO,申万宏源研究 85
TMB与PD-L1表达相互独立 TMB 全称肿瘤突变负荷 tumor mutation burden 是指肿瘤基因组 去除胚系突变后体细胞突变数量 包括替换 插入/缺失等各种形式的突变 TMB越高 可能新抗原产生越多 肿瘤免疫原性越高 越适合免疫治疗 CM012 试验证实了TMB作为biomarker的有效性 此外 TMB与PD-L1表达相互独立 CM-026试验显示 高TMB高PD-L1表达的人 群显示出很好的临床疗效 图79 TMB与PD-L1表达相互独立 图80 CM-026试验 资料来源 ESMO 申万宏源研究 86
3.3.2 探索联合治疗 提高获益人群 鉴于免疫单药治疗有效率较低 联合治疗是未来发展的必然趋势 从目前临 床试验来看 免疫与免疫 CTLA-4 免疫与放化疗及免疫与抗血管生成 联用的临床试验数目占据多数 随着更多联合治疗的探索 未来免疫治疗的 受益人群有望进一步提升 图81 免疫联合治疗临床试验数目统计 图82 常见的免疫联合治疗组合 化疗 抗血管 CM012 CM227 KN-021G KN-189 KN407 IMpower131 IMpower150 atezo+化疗+贝发珠 JVDF(pembro+ramucirumab) 靶向 Checkmate012(nivo+厄洛替尼 Checkmate370 nivo+克唑替尼 免疫 Checkmate 227 nivo+ipi 资料来源 Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape 申万宏源研究 注 数据来源截止2017/09 87
3.4 PD-(L)1单抗全球竞争格局 随着临床试验的推进 PD-(L)1单抗的空间不断拓展 自2014年全球第一 款PD-1单抗上市 2018年前三季度PD-(L)1单抗的全球销售额已突破100 亿美元 其中Nivo由于在肺癌关键临床试验获得阴性结果 适应症拓展放缓导致销售增速 放缓 而Pembro在肺癌 肝癌等临床试验稳健推进 依然保持较高销售增长 2018年前三季度Pembro销售额达50亿美元 同比增长100% 销售额赶超Nivo 图83 Pembrolizumab全球销售额及增速 60 1000% 50.2 50 900% 800% 39.1 40 0.6 0 销售额 亿美元 3000% 30 2000% 0% 2017 2018Q1-3 3500% 500% 200% 2016 49.3 46.9 50 2500% 100% 2015 4000% 57.5 60 600% 300% 5.7 2014 4500% 40 400% 14.0 10 70 700% 30 20 图84 Nivolumab全球销售额及增速 1500% 20 11.3 1000% 10 500% 0.3 0 0% 2014 2015 2016 2017 销售额 亿美元 2018Q1-3 增速 增速 资料来源 bloomberg 申万宏源研究 88
PD-(L)1 单抗美国市场 目前, 美国已上市的 5 款 PD-(L)1 单抗, 获批的适应症主要为肺癌 肝癌 结直肠癌等, 患者年均费用约 15 万元, 其中 Nivolumab 未纳入美国 Medicare 报销范围? 2018 年前三季度美国 PD-(L)1 单抗市场规模达 67 亿元, 用药人群约 4 万人, 占 PD-1 单抗已获批适应症总人群的比例仅 6%, 这从侧面也反映了目前 PD- (L)1 单抗的受益人群较低, 未来有望通过联合疗法进一步提高获益人群 表 32: 美国 PD-(L)1 单抗患者年均费用测算 序号通用名商品名厂家靶点用法用量规格单价 ( 美元 ) 年均费用万美元 Medicare 1 Pembrolizumab Keytruda 默沙东 PD-1 每三周 200mg 3*50mg 6700 15.5 yes 2 Nivolumab Opdivo 百时美施贵宝 PD-1 每两周 240mg 4*100mg 10600 16.5 no 3 Atezolizumab Tecentriq 罗氏 PD-L1 每三周 1200mg 14.9-4 Avelumab Bavencio 美国辉瑞和德国默克 PD-L1 每两周 10mg/kg 14.5-5 Durvalumab Imfinzi 阿斯利康 PD-L1 每两周 10mg/kg 16.0 - 资料来源 :goodrx,bloomberg, 申万宏源研究 89
PD-(L)1 美国市场渗透率测算 表 33: 美国 PD-(L)1 单抗渗透率测算 WAC 口径 2014 2015 2016 2017 2018Q1-3 销售额 ( 亿美元 ) 1 12 37 60 67 1 OPDIVO 0.00 7.94 27.75 33.06 32.42 (+/-%) 973436.0% 249.6% 19.2% 33.2% 2 KEYTRUDA 0.55 4.00 7.75 21.90 26.70 (+/-%) 625.5% 93.6% 182.5% 81.0% 3 TECENTRIQ 1.51 4.67 3.54 (+/-%) 208.7% 1.2% 4 IMFINZI 0.19 3.73 (+/-%) 21067.5% 5 BAVENCIO 0.22 0.45 (+/-%) 213% 销量 ( 百万个 ) 0.01 0.23 0.66 1.10 1.20 1 OPDIVO(40MG/24ML) 0.00 0.14 0.47 0.54 0.52 (+/-%) 968328.24% 241.24% 15.69% 29.16% 2 KEYTRUDA(100MG) 0.01 0.09 0.18 0.48 0.51 (+/-%) 625% 90% 174% 55% 3 TECENTRIQ(1200MG/20ML) 0.02 0.05 0.04 (+/-%) 209% -1% 4 IMFINZI(500MG) 0.01 0.11 (+/-%) 20466.2% 5 BAVENCIO(200MG/10ML) 0.01 0.03 (+/-%) 204.0% 治疗患者人数 ( 万人 ) 0.04 0.80 2.42 3.85 4.01 渗透率 6% 1 OPDIVO 0.00 0.53 1.80 2.08 1.99 2 KEYTRUDA 0.04 0.27 0.52 1.42 1.49 3 TECENTRIQ 0.00 0.00 0.10 0.32 0.24 4 IMFINZI 0.01 0.26 5 BAVENCIO 0.01 0.03 资料来源 :bloomberg, 申万宏源研究 90
中国 PD-(L)1 单抗用药市场 Nivo 和 Pembro 分别于 2018.06 及 2018.07 在中国获批上市, 获批的适应症分别为非小细胞肺癌二线治疗及黑色素瘤, 按目前的中标价测算, Nivo 和 Pembro 的年均费用约 60 万元, 其中 Pembro 已公布赠药政策为 买三个疗程送三个疗程, 考虑赠药后, 年均费用约 18 万元 表 34: 中国 PD-(L)1 单抗患者年均费用测算 序号通用名商品名厂家靶点 FDA 上市时间 中国上市时间 规格 中标价 ( 元 ) 年均费用万元 赠药政策 医保 1 Pembrolizumab Keytruda 默沙东 PD-1 2014.09 2018.07 100mg/4ml 17918 36.5 3+3 无 2 Nivolumab Opdivo 百时美施贵宝 PD-1 2014.12 2018.06 100mg/10ml 9250 43.3 尚无无 资料来源 :insight, 申万宏源研究 91
3.5 国产 PD-(L)1 单抗上市在即 国产 PD-(L)1 单抗进展较快的恒瑞医药 君实生物 百济神州及信达生物已处于上市申请阶段, 预计近期将获批上市 ; 另外尚有十几家国内药企 PD- (L)1 单抗处于临床试验阶段 从目前国产 PD-(L)1 单抗已公布的临床数据来看, 其临床结果与同适应症进口 PD-(L)1 单抗疗效相当 图 85: 国产 PD-(L)1 单抗在中国开展临床试验数目统计 图 86: 各个国产 PD-(L)1 单抗在中国开展临床试验数目对比 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 13 5 5 30 34 23 6 phase1 phase2 phase3 其他 30 25 20 15 10 5 0 3 7 4 1 14 4 7 11 7 5 4 2 3 1 恒瑞 : 卡瑞利珠 君实 : 特瑞普利 百济 : 替雷利珠 信达 : 信迪利 PD-1 PD-L1 phase1 phase2 phase3 其他 资料来源 :insight, 申万宏源研究 92
部分国产 PD-(L)1 单抗临床结果 表 35: 中国 PD-(L)1 单抗肺癌部分临床数据 新迪利单抗 替雷利珠 厂家 信达 百济神州 研究 CIBI308A101 NCT02937 BGB-A317-102 Ib 期 116 BGB-A317-206 是否联合 单药 联合化疗 单药 联合化疗 适应症 二线及以上一线鳞状 NSCLC NSCLC 二线 NSCLC 一线 入组人数 37 19 42 51 16.7% 非鳞状 NSCLC 31.3% PD-L1 阳性 : 鳞状 NSCLC A 组部分缓解 6(17.6%) 11.8% 80% (PR) PD-L1 阴性 : 鳞状 NSCLC B 组 20% 66.7% SCLC 47.1% 疾病稳定 (SD) 13(38.2%) 客观缓解率 (ORR) 6(17.6%) 68.40% 中位 PFS( 月 ) 2.8 13.8( 注尚未中位 OS( 月 ) 成熟,37.8% 事件率 ) 非鳞状 NSCLC 31.3% 鳞状 NSCLC A 组 13.3% 鳞状 NSCLC B 组 16.7% SCLC 5.9% 非鳞状 NSCLC 31.3% 鳞状 NSCLC A 组 80% 鳞状 NSCLC B 组 66.7% SCLC 47.1% 表 36: 卡瑞利珠单抗肝癌部分临床数据 卡瑞利珠纳武利尤帕博利珠瑞戈非尼 厂家恒瑞医药 BMS 默沙东拜耳 例数 186 154 104 379 既往系统治疗 100% 100% 100% 100% 靶向药物 88.20% 100%; 索拉非尼 100%; 索拉非尼 100%; 索拉非尼 化疗 32.80% NA 0 0 既往系统治疗线数 25.80% 19% 0 0 ORR 15.10% 14.30% 16.3%;17% 11% mpfs, 月 2.10 NA 4.9 3.1 mos, 月 15.6 注 15.1 12.9 10.6 表 37: 中国 PD-(L)1 单抗霍奇金淋巴瘤部分临床数据 卡瑞利珠信迪利替雷利珠帕博利珠纳武利尤 厂家恒瑞医药信达百济神州默沙东 BMS 试验设计 Ⅱ 期 Ⅱ 期 Ⅱ 期 Ⅱ 期 Ⅱ 期 入组人数 66 96 70 211 338 ORR 84.80% 79.20% 84.70% 69% 69% CR 30.30% 61.40% 22.40% 14% 资料来源 :CSCO, 申万宏源研究 93
3.5.1 国产 PD-(L)1 单抗加速推进临床 肺癌 食管癌 鼻咽癌 肝细胞癌 乳腺癌 瘤种 表 38: 中国 PD-(L)1 单抗临床进展梳理 君实生物信达生物恒瑞百济神州纳武单抗帕博利珠 特瑞普利单抗信迪利单抗卡瑞丽珠单抗替雷利珠百时美施贵宝默沙东 黑色素瘤已上市 1 期 : 招募完成已上市 霍奇金淋巴瘤 1 期 : 招募中 BLA BLA BLA 非鳞非小细胞肺癌一线 3 期 : 尚未招募 3 期 : 招募完成 3 期 : 招募中 鳞状非小细胞肺癌一线 3 期 : 招募中 3 期 : 招募完成 非小细胞肺癌二线 2 期 : 招募中 3 期 : 招募中 2 期 : 招募中 3 期 : 招募中已上市 3 期 : 招募中 小细胞肺癌二线 2 期 : 招募中 3 期 : 招募完成 早期 3 期 : 招募中 胃癌 3 期 : 尚未招募 2 期 : 尚未招募 3 期 : 招募中 3 期 : 尚未招募 结直肠癌 食管癌一线 3 期 : 尚未招募 ( 鳞癌 ) 3 期 : 尚未招募 ( 鳞癌 ) 3 期 : 尚未招募 3 期 : 尚未招募 ( 鳞癌 ) 3 期 : 招募中 食管癌二线 2 期 : 尚未招募 3 期 : 招募完成 3 期 : 招募中 3 期 : 招募中 鼻咽癌一线 3 期 : 招募中 3 期 : 尚未招募 鼻咽癌二线 2 期 : 尚未招募 2 期 : 尚未招募 肝细胞癌一线 3 期 : 尚未招募 3 期 : 招募中 3 期 : 招募完成 肝细胞癌二线 3 期 : 尚未招募 2 期 : 招募中 3 期 : 招募中 辅助 3 期 : 尚未招募 膀胱癌 2 期 : 招募中 2 期 : 招募中 NK/T 细胞淋巴癌 2 期 : 尚未招募 2 期 : 尚未招募 2 期 : 招募中 内分泌癌 尿路上皮癌 乳腺癌一线 乳腺癌二线 1 期 : 尚未招募 1 期 : 招募完成 1 期 : 招募中 3 期 : 招募中 肾癌 1 期 : 招募中 3 期 : 招募中 资料来源 :insight, 申万宏源研究 ; 数据更新至 2018.12.19 94
国内肺癌免疫治疗临床进展 国内 PD-(L)1 单抗在肺癌领域竞争尤为激烈, 据 CDE 数据, 截止目前, 国内已开展了超 30 项肺癌三期临床试验, 其中国产 PD-(L)1 单抗卡瑞利珠 ( 恒瑞医药 ) 在肺癌领域布局最为领先, 卡瑞利珠 CTR20170322 已完成招募入组, 预计 2019Q3 将完成临床试验 表 39: 国内 PD-(L)1 单抗肺癌临床进展梳理 厂家药物名称靶点临床登记号临床阶段适应症首例入组时间首次公示时间招募完成时间 恒瑞医药 卡瑞利珠 PD-1 CTR20181611 三期 : 尚未招募一线 Ⅵ 期肺鳞癌 2018/9/13 2018/9/13 CTR20170322 三期 : 招募完成一线晚期非鳞癌非小细胞肺癌 2017/5/21 2017/4/13 2018/7/3 SHR-1316 PD-L1 CTR20182176 三期 : 尚未招募一线广泛期小细胞肺癌 2018/9/29 信达生物信迪利 PD-1 CTR20181437 三期 : 尚未招募一线晚期肺鳞癌非小细胞肺癌 2018/9/11 CTR20180975 三期 : 招募中一线晚期非鳞癌非小细胞肺癌 2018/8/23 2018/7/23 百济神州 替雷利珠 PD-1 CTR20180292 三期 : 招募中 一线晚期鳞癌 2018-07-30 2018/7/26 CTR20180032 三期 : 招募中 一线晚期非鳞非小细胞肺癌 2018-07-23 2018/7/10 BMS 默沙东 罗氏 纳武单抗 帕博利珠 ATEZOLIZUMAB PD-1 PD-1 CTR20180914 三期 : 招募中一线晚期非小细胞肺癌 2018-07-18 2018/7/9 CTR20170340 三期 : 招募中一线晚期非小细胞肺癌 2017-05-10 2017/4/13 CTR20170044 三期 : 招募中一线晚期鳞癌非小细胞肺癌 2017-04-21 2017/3/6 CTR20160097 三期 : 招募完成一线 PD-L1 阳性非小细胞肺癌 2016-08-01 2016/7/29 2018/1/4 CTR20160994 三期 : 招募完成 PD-L1 高表达一线晚期非小细胞肺癌 2017/6/23 2018/3/28 PD-L1 CTR20170064 三期 : 招募中一线晚期非鳞状非小细胞肺癌 2017-08-16 2017/4/6 阿斯利康 Durvalumab PD-L1 CTR20170012 三期 : 招募中一线晚期非小细胞肺癌 2017/2/24 2017/1/19 基石药业 CS1001 PD-L1 CTR20181452 三期 : 尚未招募一线非小细胞肺癌 2018/12/10 默克 Avelumab PD-L1 CTR20171000 三期 : 招募中 pd-l1 高表达非小细胞肺癌一线治疗 2017/11/27 资料来源 :insight, 申万宏源研究 ; 注 : 数据更新至 2018.12.19, 此表只包含 PD-(L)1 单抗晚 期肺癌一线治疗三期临床试验 95
恒瑞医药 : 卡瑞利珠临床研发进展 表 40: 卡瑞利珠临床试验梳理 序号 登记号 适应症 治疗线数 方案 是否联用 临床分期 临床状态 入组人数目标 / 实际 1 CTR20181785 软组织肉瘤 一线 卡瑞利珠 + 阿帕 vs 化疗 联用阿帕 phase2 尚未招募 289 2 CTR20181864 鼻咽癌一线卡瑞利珠 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗联用化疗 phase3 尚未招募 250 3 CTR20182078 泌尿 妇科肿瘤一线卡瑞利珠 + 法米替尼联用其他 phase2 尚未招募 110-265 人 4 CTR20181718 食管癌一线卡瑞利珠 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗联用化疗 phase3 招募中 548 5 CTR20181611 肺鳞癌 一线 卡瑞利珠 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 联用化疗 phase3 尚未招募 360 6 CTR20181039 肝细胞癌 一线 卡瑞利珠 + 化疗 vs 索拉非尼 + 化疗 联用化疗 phase3 尚未招募 448 7 CTR20171534 肝细胞癌 二线 卡瑞利珠 vs 安慰剂 否 phase3 尚未招募 483 8 CTR20170307 食管癌二线卡瑞利珠 vs 化疗否 phase3 招募完成 456 9 CTR20170322 非鳞非小细胞肺癌一线卡瑞利珠 + 化疗 vs 化疗联用化疗 phase3 招募完成 419 10 CTR20181657 非鳞非小细胞肺癌一线卡瑞利珠 +BP102 联用其他 phase2 尚未招募 50 11 CTR20181423 转移性结直肠癌一线卡瑞利珠 +BP102+ 化疗联用其他 phase2 尚未招募 135 12 CTR20180865 鼻咽癌患者 二线卡瑞利珠否 phase2 尚未招募 155 13 CTR20180318 胃癌或胃食管交界处癌一线卡瑞利珠 + 阿帕 + 化疗联用阿帕 phase2 尚未招募 98 14 CTR20180270 肝细胞癌二线卡瑞利珠 + 阿帕联用阿帕 phase2 招募中 136 15 CTR20180077 小细胞肺癌 二线 卡瑞利珠 + 阿帕 联用阿帕 phase2 招募中 135 16 CTR20171454 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型 二线 卡瑞利珠 否 phase2 尚未招募 97 17 CTR20170500 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 > 二线 卡瑞利珠 否 phase2 招募完成 60 18 CTR20170299 非小细胞肺癌 二线 卡瑞利珠 否 phase2 招募中 120 19 CTR20170196 晚期肝癌 > 二线卡瑞利珠 + 阿帕 + 化疗联用阿帕 phase2 招募中 36-48 20 CTR20170090 非小细胞肺癌二线卡瑞利珠 + 阿帕联用阿帕 phase2 招募中 118 21 CTR20160871 晚期肝细胞癌二线卡瑞利珠否 phase2 招募完成约 200 资料来源 :insight, 申万宏源研究 ; 注, 由于版面有限, 此表不包含卡瑞利珠临床 1 期数据, 数据更新时间为 2018.12.19 96
君实生物 : 特瑞普利研发进展 表 41: 特瑞普利临床试验梳理 序号登记号适应症治疗线数方案 是否联用 临床分期 临床进度 入组人数目标 / 实际 1 CTR20182326 肝细胞癌术后辅助一线特瑞普利 vs 安慰剂否 phase3 尚未招募 402 2 CTR20182314 食管鳞癌一线特瑞普利 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 3 CTR20181088 晚期黑色素瘤二线 特瑞普利 ( 工艺 A) vs 特瑞普利 ( 工艺 B) 4 CTR20180789 复发性或转移性鼻咽癌一线特瑞普利 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 5 CTR20180275 晚期或复发伴 EGFR 敏感突变 T790M 阴性非小细胞肺癌 二线 特瑞普利 + 化疗 联用化疗 phase3 尚未招募 430 否 phase1 招募完成 26 联用化疗 phase3 招募中 联用化疗 phase2 招募中 40 总体 280 人, 中国 258 人 6 CTR20180025 不可切除局部进展或转移性黑色素瘤一线特瑞普利 vs 化疗否 phase3 招募中 230 7 CTR20171117 晚期非小细胞肺癌二线 特瑞普利 ( 工艺 A) vs 特瑞普利 ( 工艺 B) 否 phase1 招募中 30 8 CTR20170779 黏膜黑色素瘤一线特瑞普利 vs 重组人干扰素 a-2b 否 phase2 招募中 220 9 CTR20170747 复发难治恶性淋巴瘤二线特瑞普利否 phase1 招募中 12 10 CTR20170345 晚期神经内分泌肿瘤二线特瑞普利否 phase1 招募中 40 11 CTR20170347 膀胱尿路上皮癌二线特瑞普利否 phase2 招募中 200 12 CTR20170109 晚期肾癌及黑色素瘤二线特瑞普利否 phase1 招募中 24 13 CTR20160900 黑色素瘤二线特瑞普利否 phase2 招募中 120 14 CTR20160813 晚期三阴性乳腺癌一线特瑞普利否 phase1 尚未招募 72 15 CTR20160976 晚期三阴性乳腺癌二线特瑞普利否 phase1 招募中 54 16 CTR20160740 晚期胃腺癌 食管鳞癌 鼻咽癌 头颈部鳞癌二线特瑞普利 + 化疗 联用化疗 其它招募中 326 17 CTR20160412 三阴性晚期乳腺癌二线特瑞普利否 phase1 招募完成 12~24 18 CTR20160274 晚期或复发性恶性肿瘤二线特瑞普利否 phase1 招募中 27 19 CTR20160187 晚期肿瘤二线特瑞普利否 phase1 招募中 18 20 CTR20160176 晚期实体瘤二线特瑞普利否 phase1 已完成 25 资料来源 :insight, 申万宏源研究 ; 注 : 数据更新时间为 2018.12.19 97
信达生物 : 信迪利临床研发进展 表 42: 信迪利临床试验梳理 入组人数目标 / 实序号登记号适应症治疗线数方案是否联用临床分期临床进度际信迪利 + 化疗 vs 安慰剂 + 1 CTR20181308 食管鳞癌一线联用化疗 phase3 尚未招募 640 化疗 2 CTR20181953 胃及胃食管交界处腺癌一线 3 CTR20181437 晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌一线 4 CTR20180975 非鳞状细胞非小细胞肺癌一线 5 CTR20170818 复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 信迪利 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 信迪利 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 信迪利 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 联用化疗 phase3 尚未招募 650 联用化疗 phase3 尚未招募 348 联用化疗 phase3 招募中 378 二线信迪利否 phase2 尚未招募 60 6 CTR20170380 晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌二线信迪利 vs 化疗否 phase3 招募中 266 7 CTR20170281 复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 二线信迪利否 phase2 招募中 90 8 CTR20170258 食管癌二线信迪利 vs 化疗否 phase2 尚未招募 180 9 CTR20160735 实体瘤二线信迪利 vs 化疗否 phase1 招募中 104 资料来源 :insight, 申万宏源研究 98
百济神州 : 替雷利珠研发进展 表 43: 替雷利珠临床试验梳理 序号登记号适应症治疗线数方案是否联用临床分期临床进度入组人数目标 / 实际 1 CTR20181947 晚期实体瘤替雷利珠 +Sitravatinib 联用其他 phase1 招募中 2 CTR20181841 胃或胃食管结合部腺癌一线 替雷利珠 + 化疗 vs 安慰剂 + 化疗 联用化疗 phase3 尚未招募 3 CTR20181404 晚期实体瘤替雷利珠 +Sitravatinib 联用其他 phase1 招募中 4 CTR20181013 食管鳞状细胞癌一线 不可切除或转移性高度微卫星不稳定型 5 CTR20180867 (MSI-H) 或错配修复缺陷型 (dmmr) 实体瘤 替雷利珠 + 化疗 vs 替雷利珠 + 化疗 联用化疗 phase3 尚未招募 总体 100 人, 中国 60 人总体 720 人, 中国 350 人总体 100 人, 中国 60 人总体 480 人, 中国 240 人 一线替雷利珠否 phase2 招募中 60 6 CTR20180292 鳞状非小细胞肺癌一线替雷利珠 + 化疗 vs 化疗联用化疗 phase3 招募中 342 7 CTR20180032 非鳞状非小细胞肺癌一线替雷利珠 + 化疗 vs 化疗联用化疗 phase3 招募中 320 8 CTR20171257 肝细胞癌二线替雷利珠否 phase2 招募中 9 CTR20171387 T 细胞和 NK 细胞肿瘤二线替雷利珠否 phase2 招募中 10 CTR20171026 食管鳞状细胞癌二线替雷利珠 vs 化疗否 phase3 招募中 11 CTR20170882 肝细胞癌一线替雷利珠 vs 索拉非尼否 phase3 招募中 总体 228 人, 中国 140 人总体 90 人, 中国 65 人总体 450 人, 中国 270 人总体 660 人, 中国 384 人 12 CTR20171112 非小细胞肺癌二线或三线替雷利珠 vs 化疗否 phase3 招募中 640 13 CTR20170361 肺癌一线替雷利珠 vs 化疗否 phase2 招募中 60 14 CTR20170515 食管癌 胃癌或胃食管结合部癌一线替雷利珠 + 化疗联用化疗 phase2 招募中 30 15 CTR20170071 膀胱尿路上皮癌二线替雷利珠否 phase2 招募中 16 CTR20170119 霍奇金淋巴瘤二线替雷利珠否 phase2 招募中 总体 110 人, 中国 100 人 17 CTR20160872 晚期实体肿瘤患者探索性替雷利珠否其它招募中 240 资料来源 :insight, 申万宏源研究 ; 注 : 数据更新时间为 2018.12.19 99
中国 PD-(L)1 单抗研发进展 表 44: 中国 PD-(L)1 单抗研发进展 序号 名称 企业名称 靶点 注册类型 获批临床 一期 二期 三期 上市申请 已上市 1 纳武单抗 BMS PD-1 进口 2018/6/15 2 帕博利珠 默沙东 PD-1 进口 2018/7/26 3 特瑞普利 君实生物 PD-1 生物 1 类 2018/12/17 4 卡瑞利珠 恒瑞医药 PD-1 生物 1 类 2018-04-23 5 信迪利 信达生物 PD-1 生物 1 类 2018-04-19 6 替雷利珠 百济神州 PD-1 生物 1 类 2018-09-06 7 CS1001 基石药业 PD-L1 生物 1 类 2018/12/10 8 SHR-1316 恒瑞医药 PD-L1 生物 1 类 2018/9/29 9 阿特珠 罗氏 PD-L1 进口 2016/6/6 10 德瓦鲁 阿斯利康 PD-L1 进口 2017/1/9 11 avelumab 默克 PD-L1 进口 2011/11/27 12 KN035 康宁杰瑞 PD-L1 生物 1 类 2018/4/9 13 杰诺单抗 嘉和生物 PD-1 生物 1 类 2018/4/27 14 GLS-010 誉衡药业 PD-1 生物 1 类 2018/8/9 15 PDR001 诺华 PD-1 生物 1 类 2018/1/3 16 HX008 翰中生物 PD-1 生物 1 类 2018/8/1 17 BAT1306 百奥泰 PD-1 生物 1 类 2018/1/10 18 PD-1 单抗 丽珠医药 PD-1 生物 1 类 2018/6/11 19 TQB2450 正大天晴 PD-L1 生物 1 类 2018/4/1 20 PD-L1 单抗 兆科 ( 广州 ) PD-L1 生物 1 类 2018/6/11 21 PD-1 单抗 复宏汉霖 PD-1 生物 1 类 2018/3/20 22 JAB-3068 加科思 PD-1,CD8 化药 1 类 2018-05-30 23 MSB2311 迈博斯 PD-L1 生物 1 类 2018-05-30 24 CS1003 基石药业 PD-1 生物 1 类 2018-07-06 25 CXSL1700206 复宏汉霖 PD-L1 生物 1 类 2018-07-13 26 PD-1 单抗 新时代 PD-1 生物 1 类 2018-07-24 27 PD-L1 单抗 海正药业 PD-L1 生物 1 类 2018-08-07 28 PDL1/CTLA-4 双抗 康宁杰瑞 PD-L1 CTLA- 4 生物 1 类 2018-08-13 29 LP002 厚德奥 PD-L1 生物 1 类 2018-09-03 30 PD-1 单抗 尚健生物 PD-1 生物 1 类 2018-10-15 31 PD-L1 单抗 白帆生物 PD-L1 生物 1 类 2018-11-01 资料来源 :insight, 申万宏源研究, 数据更新至 2018.12.19 100
主要内容 1. 精准医学时代的肺癌诊疗 2. 靶向治疗 : 从常见突变到罕见突变 3. 免疫治疗 : 长期获益显著, 有效率待提升 4. 抗血管生成 : 单药与联用 5. 投资建议及相关标的 101
4 抗血管生成 单药与联用 血管生成是恶性肿瘤的十大特征之一 肿瘤新生血管可以为肿瘤细胞提供氧 气与营养 并且可以通过分泌生长因子促进血管周围肿瘤细胞的增殖 在肿 瘤的生长 侵袭和转移中起到重要作用 抗血管生成药物可分为两类 一类是以VEGF或VEGFR为靶点的单抗 如贝发珠单 抗 一类是以VEGFR为靶点的小分子酪氨酸酶抑制剂 如安罗替尼 索拉菲尼 阿帕替尼等 非小细胞肺癌中常见的抗血管生成药为贝伐珠单抗 雷莫芦单抗及安罗替尼 中 国 安罗替尼为国产1.1类创新药 原研厂家为正大天晴 表45 常见抗血管生成药梳理 分子类别 药物名称 厂家 美国 上市时间 中国 上市时间 全球销售额 2017 亿美元 获批适应症 规格 单价 元 用法用量 医保 备注 贝伐珠单抗 罗氏 2004.02 2010.02 68 结直肠癌 非鳞非 小细胞肺癌等 100mg 4ml) 1934 按体重给药 乙类 2017年谈判纳入医保 雷莫芦单抗 礼来 2014.04 临床三期 7.6 结直肠 非小细胞 肺癌 胃癌等 阿帕替尼 恒瑞医药 2014.10 胃癌 250mg*10片 1316 每日850mg 乙类 2017年谈判纳入医保 安罗替尼 正大天晴 2018.05 非小细胞肺癌 12mg*7片 3409 每日12mg 乙类 2018年谈判纳入医保 呋喹替尼 和记黄埔 2018.09 结直肠癌 大分子 小分子 否 资料来源 Bloomberg insight 申万宏源研究 102
抗血管生成 : 单药与联用 安罗替尼是全球首个肺癌抗血管生成 TKI, 此外, 抗血管生成治疗针对的是肿瘤微环境, 可以通过联合其他治疗手段, 使治疗效果最大化, 如联合化疗 免疫 (IMpower150) 等 试验患者特征治疗线数治疗组入组例数主要观察点结果 ESCAPE NSCLC 一线索拉非尼 +PC vs PC 926 OS:10.7m vs 10.6m HR 1.15(0.94-1.41) 失败 NExUS 非鳞癌一线索拉非尼 +GC vs GC 904 OS:12.4m vs 12.5m HR 0.98(0.83-1.16) 失败 MONET1 非鳞癌一线 Motesanib+PC vs PC 1090 OS:13m vs 11m HR 0.90(0.78-1.04) 失败 ECOG-4599 非鳞癌一线 PC± 贝伐单抗 878 OS:12.3 VS 10.3 HR 0.79,p<0.05 成功 beyond 非鳞癌一线 PC± 贝伐单抗 276 OS:24.3 VS 17.7 HR 0.68,p=0.0154 成功 CALGB 30607 EORTC 08092 NSCLC 维持舒尼替尼 vs 安慰剂 210 PFS:4.3m vs 2.8m HR0.58(0.42,0.79) PFS 有 1.5 月获益, 但 OS 无获益 NSCLC 维持帕唑帕尼 vs 安慰剂 102 OS:17.4m vs 12.3m HR 0.72(0.40-1.28) 失败 REVEL NSCLC 二线多西他赛 ± 雷莫芦单抗 1253 OS:10.5m vs 9.1m HR 0.86 p=0.024 成功 ZODIAC NSCLC 二线凡德他尼 +DOC vs DOC 1391 PFS:4m vs 3.2m HR 0.79,(0.70-0.90) PFS 获益有限,OS 无获益 ZEAL NSCLC 二线凡德他尼 +PEM vs PEM 534 PFS:17.6w vs 11.9w HR 0.86(0.69-1.06) 失败 ZEST NSCLC 二线凡德他尼 vs Erl 1240 PFS:2.6m vs2.0m HR 0.98(0.87-1.10) 失败 LUME-Lung1 NSCLC 二线 Nintedanib+DOC vs DOC 1314 PFS:3.4m vs 2.7m HR 0.79(0.68-0.92) PFS 获益有限,OS 无获益肺腺癌亚组有 OS 获益 LUME-Lung2 非鳞癌二线 Nintedanib+PEM vs PEM 713 PFS:4.4m vs 3.6m HR 0.83(0.70-0.99) PFS 获益有限,OS 无获益 MISSION NSCLC 三线索拉非尼 vs 安慰剂 703 OS:8.2m vs 8.3m HR 0.99(0.84-1.17) 失败 ZEPHYR NSCLC 三线 (EGFR-TKI 失败后 ) 表 46: 全球抗血管生成药物肺癌临床试验梳理 凡德他尼 vs 安慰剂 924 OS:8.5m vs 7.8m HR 0.95(0.84-1.11) 失败 ALTER0303 NSCLC 三线 安罗替尼 vs 安慰剂 437 OS 9.46 月 vs 6.37 月 HR=0.70 p=0.002 成功 FALUCA NSCLC 三线 呋喹替尼 vs 安慰剂 PFS 获益,OS 无获益 资料来源 :CSCO, 相关临床试验文献, 申万宏源研究 103
安罗替尼 全球首个肺癌抗血管生成TKI 安罗替尼原研正大天晴 于2018.05获得国家药品管理局批准 用于既往至 少接受过2种系统化疗出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患 者的治疗 安罗替尼肺癌关键性临床试验ALTER0303表明 无论PFS还是OS 安罗替尼组均 显示显著的临床获益 由于疗效显著 安罗替尼上市迅速放量 预计2018年全年销售额达10亿元 随着安罗替尼纳入医保乙类 未来渗透率将进一步提升 预计销售峰值有望 超30亿元 图87 ALTER0303试验OS结果 OS 9.46 月vs 6.37月 HR=0.70 p=0.002 图88 ALTER0303试验PFS结果 PFS 5.37月vs 1.40月 HR=0.25 p 0.0001 资料来源 ALTER0303 申万宏源研究 104
国产抗血管生成 TKI 研发进展 目前, 国内已有包括安罗替尼在内三个抗血管生成小分子靶向药上市, 除了单药用于各个癌症的末线治疗外, 抗血管生成小分子靶向药与 PD-(L)1 单抗具有很好的协同效应, 联用的拓展可进一步延长该类小分子靶向药的生命周期, 如阿帕替尼与卡瑞利珠联用可提升客观缓解率等 表 47: 中国抗血管生成小分子靶向药临床进展 名称阿帕替尼法米替尼安罗替尼呋喹替尼 厂家恒瑞医药恒瑞医药正大天晴和记黄埔已上市 Ⅱ 胃癌 2014.10 招募中 Ⅲ Ⅱ/Ⅲ 已上市肺癌未达到 OS 终点招募中试验暂停 2018.05 Ⅱd/Ⅲ Ⅱ 已上市结直肠癌招募中招募完成 2018.09 Ⅱ 胃肠道间质瘤招募完成 Ⅱ Ⅱ 肠胰腺神经内分泌瘤招募中招募中 Ⅲ 肝细胞癌招募完成 Ⅲ 胃或 GEJ 腺癌招募中 Ⅱ 甲状腺髓样癌招募完成 Ⅱ 软组织肉瘤已完成 Ⅱ 肾细胞癌招募完成 Ⅱ 鼻咽癌招募中 Ⅱ 食管鳞癌招募中 Ⅱ 甲状腺癌招募中 Ⅱ 骨肿瘤尚未招募 图 89: 阿帕替尼 PDB 样本医药销售额 资料来源 :insight,pdb, 申万宏源研究 105 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0.6 0.8 1.6 1.9 2015 2016 2017 2018Q1-3 销售金额 ( 亿元 )
贝伐珠专利到期, 类似物上市在即 贝伐珠单抗原研罗氏, 为大分子抗血管生成靶向药, 主要联用化疗用于肺癌 结直肠癌等,2017 年全球销售额达 68 亿美元 随着贝伐珠单抗专利到期, 国内多家药企布局了贝发珠类似物, 其中进展较快的为齐鲁制药 80 70 60 50 40 30 20 10 0 13 24 图 90: 全球贝伐珠销售额 57 62 60 61 68 70 69 69 68 48 34 销售额 ( 亿美元 ) 增速 53 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 表 48: 中国贝伐珠类似物研发进展 图 91: 中国贝伐珠 PDB 销售额 序号 药品代号 企业名称 获批临床 一期 三期 申请上市 备注 1 QL1101 齐鲁制药 2018/8/14 优先审评 2 IBI305 信达生物 2016/11/17 3 TAB008 东曜药业 2017/5/17 4 BAT1706 百奥泰 2017/10/31 5 GB222 嘉和生物 2017/12/15 6 LY01008 博安生物 2018/1/28 7 HLX04 复宏汉霖 2018/3/18 8 BP102 恒瑞医药 2018/3/27 9 TQ-B2302 正大天晴 2018/7/2 10 HL04/WBP264 华兰生物 2018/8/2 11 MIL60 天广实 / 贝达药业 2016/11/10 12 绿竹生物 2018/3/27 13 三生国建 2018/8/13 14 桂林三金 2018-06-28 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.0 5.7 4.4 3.6 2.8 2.9 1.9 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018Q1-3 销售额 ( 亿元 ) 增速 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 资料来源 :Bloomberg,insight,PDB, 申万宏源研究 106
主要内容 1. 精准医学时代的肺癌诊疗 2. 靶向治疗 : 从常见突变到罕见突变 3. 免疫治疗 : 长期获益显著, 有效率待提升 4. 抗血管生成 : 单药与联用 5. 投资建议及相关标的 107
5.1治疗模式衍变 药物治疗有望扩容 从目前临床数据来看 相对化疗时代 小分子靶向药及免疫治疗已大幅延长 肺癌部分亚型患者的生存期 但肺癌中尚有较大的临床需求未被满足 我们认为目前处于靶向药及免疫治疗快速发展阶段 随着研究的深入及临床 试验的推进 未来更多的患者将从中获益 随之而来的是整个肺癌药物市场 的扩容 适用患者人群 治疗时间 月均费用 适应症拓展 从晚 期拓展到早期患者 联用提高有效率 TKI+化疗 免疫+ 化疗等 疗效越好 用药 时间越长 通过 联用提高患者中 位PFS 进而延长 用药时间 竞争格局 医保因素 肿瘤领域重磅创新药决定因素 108
治疗模式衍变, 药物治疗有望扩容 近年来, 靶向治疗和免疫治疗在晚期非小细胞肺癌领域竞相绽放, 势如破竹 ; 与此同时, 更多的临床试验探索靶向治疗在术后辅助及早期患者的应用, 参考吴一龙教授的报告, 未来靶向及免疫治疗将贯穿整个非小细胞肺癌领域 表 49:2020 年非小细胞肺癌可能治疗模式 ( 参考吴一龙教授报告 ) 患者分期 驱动基因阳性 驱动基因阴性 EGER/ALK/ROS1/ 生物标志物选择全部患者人群 可手术 1b-3A 期术后辅助靶向治疗术后辅助免疫检查点抑制剂治疗 不可手术 3 期 TKIs 序贯放疗免疫检查点抑制剂序贯放疗化放疗 TKIs 巩固治疗免疫检查点抑制剂巩固治疗免疫检查点抑制剂巩固治疗 4 期 NGS 指导下靶向 TKI 治疗 免疫检查点抑制剂单药治疗 : PD-L1 50% 免疫 + 化疗 免疫检查点抑制剂 + IO: TMB 免疫检查点抑制剂 + 抗血管生成 >10 免疫检查点抑制剂 +IO 资料来源 : 申万宏源研究 ; 注 : 本图翻译自吴一龙教授 CSCO2018 报告, 可能理解有所偏差, 请以原报告为准 109
5.2 小分子靶向药 人群进一步细分 由于肿瘤异质性的特点 部分驱动基因突变率较低 且即使对于常见的基因 突变 如EGFR等 也存在罕见的突变亚型 目前 针对肺癌小分子靶向药的开发已从常见突变过渡到罕见突变 从常见 突变亚型过渡到罕见突变亚型 肺癌小分子靶向药针对人群更加细分 晚期 NSCLC步入 个体化 诊疗阶段 敏感突变 一代/二代 EGFR-TKI T790M突变 ~60% ~95% 奥希替尼 三代 原发耐药突变 奥希替尼 三代 EGFR c797s ~5% ~7% 四代 EGFR-TKI 资料来源 Surgery for NSCLC in the era of personalized medicine 申万宏源研究 110
肺癌小分子靶向药 代际更新加速 近二十年间 以受体酪氨酸激酶抑制剂 TKI 为代表的小分子靶向药经历 了从无到有快速发展阶段 其技术开发平台逐步成熟 从全球来看 受体酪 氨酸激酶抑制剂 TKI 从靶点发现到靶向药上市时间进程不断缩短 代际 更新再加速 以肺癌为例 三代EGFR-TKI上市时间距一代上市经历了14年时间 而第二个靶点 ALK-TKI从一代到三代更新替代仅用6年时间 Larotrectinib:1年 PFS率55% 二代 LOXO-195处 于临床二期 一代 厄洛替尼 PFS 9.7m 一代 埃克替尼 贝达药业 PFS 7.8m 一代 吉非替尼 PFS 8.3m 2003 2004 2011 二代 阿法替尼 PFS 11m 2012 一代 克唑替尼 PFS 10.9m EGFR-TKI ALK-TKI 2013 三代 奥希替尼 PFS 18.9m 2014 2015 2016 2017 二代 色瑞替尼 PFS 16m NTRK-TKI 二代 阿来替尼 PFS 35m 2018 三代 lorlatinib 二线适应症已 上市 一线适 应症尚在临床 111
5.2.1 中国 EGFR-TKI 潜在市场规模达 220 亿元 叠加早期适应症拓展, 中国 EGFR-TKI 潜在市场规模达 220 亿元, 未来有望通过 TKI+ 化疗联合用药进一步提高 EGFR 阳性患者的中位 PFS, 从而延长用药时间, 带动 EGFR-TKI 市场扩容 表 50: 中国 EGFR-TKI 市场空间测算 中国 EGFR-TKI 市场空间测算 1 晚期 中国晚期肺癌新发病例 (2015, 万人 ) 50.9 EGFR 阳性占比 42% EGFR 阳性病人 ( 万人 ) 21.4 治疗周期 ( 月 ) 20 月均治疗费用 ( 元 ) 5500 总治疗费用 ( 万元 ) 11 渗透率 70% 潜在销售额 ( 亿元 ) 165 2 早期 中国 Ⅱ-ⅢA 期肺癌新发病例 (2015, 万人 ) 5.87 EGFR 阳性占比 42% EGFR 阳性病人 ( 万人 ) 2.5 治疗周期 ( 月 ) 24 月均治疗费用 ( 元 ) 5500 总治疗费用 ( 万元 ) 13 渗透率 70% 潜在销售额 ( 亿元 ) 23 合计 ( 亿元 ) 187 空间测算说明 此处按一线二线用药时长加总合计 20 月测算, 未来通过联合用药,PFS 有望进一步延长 目前国内已上市的 EGFR-TKI 均纳入医保, 月均费用 1700~1.5w 不等, 此处按照 5500 元 / 月进行测算 早期辅助治疗尚在探索中, 还未获批 资料来源 :NCCN,CSCO,insight, 申万宏源研究 112
一代竞争加剧, 看好国产三代 EGFR-TKI 创新药 一代 EGFR-TKI 竞争加剧 : 吉非替尼及厄洛替尼专利已到期, 国内多家药企布局仿制药, 其中齐鲁的吉非替尼首仿已上市 我们更看好靶向 T790M 突变三代 EGFR-TKI, 未来研发进展领先, 疗效可以媲美奥希替尼的品种有望成为下一个重磅国产 EGFR-TKI 表 51: 国内 EGFR-TKI 创新药研发进展 序号名称企业名称注册类型获批临床一期二期三期上市申请备注 1 艾维替尼艾森药业化 1 2018-06-21 EGFR T790M+ 2 达克替尼辉瑞进口 2018-05-18 一线 3 依吡替尼和记黄埔化 1.1 2018/1/2 暂停 4 艾力替尼艾力斯化 1.1 2015/5/27 EGFR 基因非常规突 变 HER2 基因突 变或 HER2 基因扩 5 艾氟替尼艾力斯化 1.1 2018/2/7 EGFR T790M+ 6 ASK120067 奥赛康化 1 2018/4/3 EGFR T790M+ 7 迈华替尼华东医药化 1.1 2018/7/9 一线 8 西莫替尼先声药物化 1.1 2014/7/8 一线 9 席栗替尼和记黄埔化 1.1 2015/2/3 高表达或扩增 10 哌罗替尼轩竹医药化 1.1 2015/12/1 二线 11 倍他替尼精华制药化 1.1 2017/10/10 二线 12 BPI-15086 贝达药业化 1.1 2016/9/20 EGFR T790M+ 13 BPI-7711 倍而达药业化 1.1 2017/6/21 EGFR T790M+ 14 SH-1028 圣和药业化 1 2018/4/17 EGFR T790M+ 15 YK-029A 越康生物化 1 2018/5/26 EGFR T790M+ 16 赛罗替尼轩竹医药化 1.1 2016/8/1 pan-her 抑制剂 资料来源 :Insight, 申万宏源研究 113 增
5.2.2 国内 ALK-TKI 市场空间测算 ALK-TKI 主要用于 ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者, 对应患者人群约 3.3 万人, 目前尚无国产 ALK-TKI 上市, 其中贝达药业的 X-396 研发进展最快 中国 ALK-TKI 市场空间测算 1 晚期 中国晚期肺癌新发病例 (2015, 万人 ) 50.9 ALK 阳性占比 5% ROS1 阳性占比 2% 对应患者人数 ( 万人 ) 3.3 治疗周期 ( 月 ) 40 月均治疗费用 ( 元 ) 7000 总治疗费用 ( 万元 ) 28 渗透率 70% 潜在销售额 ( 亿元 ) 65 2 早期 中国 Ⅱ-ⅢA 期肺癌新发病例 (2015, 万人 ) 5.87 ALK 阳性占比 5% ROS1 阳性占比 2% 对应患者人数 ( 万人 ) 0.38 治疗周期 ( 月 ) 24 月均治疗费用 ( 元 ) 7000 总治疗费用 ( 万元 ) 17 渗透率 70% 潜在销售额 ( 亿元 ) 4 合计 ( 亿元 ) 69 表 52: 中国 ALK-TKI 市场空间测算 空间测算说明 此处按一线二线用药时长加总合计 40 月测算, 未来通过联合用药,PFS 有望进一步延长 目前国内已上市的 ALK-TKI 均纳入医保, 月均费用 7800~2.9w 不等, 此处按照 7000 元 / 月进行测算 早期辅助治疗尚在探索中, 还未获批 资料来源 :NCCN,CSCO,insight, 申万宏源研究 114
5.3 国产PD-(L)1单抗上市在即 大适应症乃 必争之地 目前 以PD-1单抗为代表的免治疗处于快速发展阶段 随着临床试验推进 受益人群逐步扩大 我们预计未来国内PD-1单抗有望达千亿元市场规模 以现有的临床试验结果测算国内PD-(L)1单抗潜在市场空间达600亿元 其中占比 最大适应症依次为肺癌 肝癌及胃癌 未来随着联合用药的拓展 有效率有望进 一步提升 表53 国内PD-(L)1单抗肺癌临床进展梳理 厂家 恒瑞医药 药物名称 卡瑞利珠 SHR-1316 信达生物 信迪利 百济神州 替雷利珠 BMS 纳武单抗 默沙东 罗氏 帕博利珠 ATEZOLIZUMAB 靶点 PD-1 临床登记号 临床阶段 适应症 首例入组时间 首次公示时间 招募完成时间 CTR20181611 三期 尚未招募 一线Ⅵ期肺鳞癌 2018/9/13 2018/9/13 2017/5/21 2017/4/13 CTR20170322 三期 招募完成 一线晚期非鳞癌非小细胞肺癌 PD-L1 CTR20182176 三期 尚未招募 一线广泛期小细胞肺癌 2018/9/29 CTR20181437 三期 尚未招募 一线晚期肺鳞癌非小细胞肺癌 2018/9/11 PD-1 CTR20180975 三期 招募中 一线晚期非鳞癌非小细胞肺癌 2018/8/23 2018/7/23 CTR20180292 三期 招募中 一线晚期鳞癌 2018-07-30 2018/7/26 CTR20180032 三期 招募中 一线晚期非鳞非小细胞肺癌 2018-07-23 2018/7/10 CTR20180914 三期 招募中 一线晚期非小细胞肺癌 2018-07-18 2018/7/9 PD-1 CTR20170340 三期 招募中 一线晚期非小细胞肺癌 2017-05-10 2017/4/13 CTR20170044 三期 招募中 一线晚期鳞癌非小细胞肺癌 2017-04-21 2017/3/6 PD-1 CTR20160097 三期 招募完成 一线PD-L1阳性非小细胞肺癌 2016-08-01 2016/7/29 2018/1/4 CTR20160994 三期 招募完成 PD-L1高表达一线晚期非小细胞肺癌 2017/6/23 2018/3/28 PD-1 PD-L1 CTR20170064 三期 招募中 一线晚期非鳞状非小细胞肺癌 2017-08-16 2017/4/6 阿斯利康 Durvalumab PD-L1 CTR20170012 三期 招募中 一线晚期非小细胞肺癌 2017/2/24 2017/1/19 基石药业 CS1001 PD-L1 CTR20181452 三期 尚未招募 一线非小细胞肺癌 2018/12/10 默克 Avelumab PD-L1 CTR20171000 三期 招募中 pd-l1高表达 非小细胞肺癌一线治疗 2017/11/27 2018/7/3 资料来源 insight 申万宏源研究 注 数据更新至2018.12.19 此表只包含PD-(L)1单抗三期一线临床试验 资料来源 insight 申万宏源研究 115
中国 PD-(L)1 市场空间测算 _ 肺癌 肺癌是国内 PD-(L)1 单抗最大的市场, 按 50% 渗透率测算, 我们预计 PD- (L)1 在肺癌领域潜在市场空间达 175 亿元, 同时肺癌竞争最为激烈, 截止目前国内肺癌领域开展了 40 余项临床试验 中国 PD-(L)1 市场空间测算 _ 肺癌 1 晚期非小细胞肺癌一线 3 晚期小细胞肺癌一线 中国肺癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 73 中国肺癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 73 非小细胞肺癌占比 80% 小细胞肺癌占比 20% 晚期占比 75% 晚期占比 75% 驱动基因阴性占比 50% PD-(L)1 对应治疗人数 ( 万人 ) 11 PD-(L)1 对应治疗人数 ( 万人 ) 22 治疗周期 ( 月 ) 6 治疗周期 ( 月 ) 12 月均治疗费用 ( 元 ) 8000 月均治疗费用 ( 元 ) 8000 总治疗费用 ( 万元 ) 5 总治疗费用 ( 万元 ) 10 渗透率 50% 渗透率 50% 潜在销售额 ( 亿元 ) 26 潜在销售额 ( 亿元 ) 105 合计 ( 亿元 ) 175 2 晚期非小细胞肺癌二线 中国肺癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 73 非小细胞肺癌占比 80% 晚期占比 75% 驱动基因阳性占比 50% PD-(L)1 对应治疗人数 ( 万人 ) 22 治疗周期 ( 月 ) 5 月均治疗费用 ( 元 ) 8000 总治疗费用 ( 万元 ) 4 渗透率 50% 潜在销售额 ( 亿元 ) 44 表 54: 中国 PD-(L)1 单抗市场空间测算 _ 肺癌 空间测算说明 用药时间参照相关临床试验中位 PFS 进行估算 治疗费用按年费用 10 万进行测算 由于 PD-(L)1 单抗目前尚处于临床探索阶段, 获批适应症可能存在变动 资料来源 :CSCO, NCCN, 申万宏源研究 116
中国 PD-(L)1 市场空间测算 _ 肝癌 肝癌是中国第四大高发癌症, 每年新发患者约 47 万人, 目前 FDA 已批准 nivolumab 用于肝细胞癌的二线治疗, PD-(L)1 单抗肝癌一线治疗尚在临床阶段, 未来 PD-(L)1 单抗有望通过联合用药用于肝细胞癌的一线治疗 我们按照二线治疗测算, PD-(L)1 单抗在肝癌的市场空间达 76 亿元 (50% 的渗透率 ), 国内进展较快的恒瑞医药的 PD-1 单抗卡瑞利珠二线治疗二期临床已接近尾声, 预计 2019Q1 有望以二期临床结果报产 表 55: 中国 PD-(L)1 单抗市场空间测算 _ 肝癌 中国 PD-(L)1 市场空间测算 _ 肝癌 晚期肝癌二线 PD-1 治疗 中国肝癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 47 肝细胞癌占比 85% 晚期占比 80% PD-(L)1 用药人数 32 治疗周期 ( 月 ) 6 月均治疗费用 ( 元 ) 8000 总治疗费用 ( 万元 ) 5 渗透率 50% 潜在销售额 ( 亿元 ) 76 空间测算说明 用药时间参照相关临床试验中位 PFS 进行估算 治疗费用按年费用 10 万进行测算 由于 PD-(L)1 单抗目前尚处于临床探索阶段, 获批适应症可能存在变动 资料来源 :CSCO, NCCN, 申万宏源研究 117
中国 PD-(L)1 市场空间测算 _ 胃癌 我国胃癌发病率较高, 每年新发胃癌患者约 68 万人, 是我们第二大高发癌症, 胃癌相关靶向药较少, 预后较差 ;PD-(L)1 单抗在胃癌的拓展也不尽如意, 目前主要用于胃癌二线及二线以上的治疗, 随着联合治疗的拓展, 抗 PD-1 的治疗在胃癌中尚有较大的价值待开发 目前胃癌领域国内 PD-(L)1 单抗布局领先的如恒瑞医药 百济神州等 表 56: 中国 PD-(L)1 单抗市场空间测算 _ 胃癌 中国 PD-(L)1 市场空间测算 _ 胃癌 晚期胃癌 PD-(L)1 后续治疗 中国胃癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 68 晚期占比 80% PD-(L)1 用药人数 54 治疗周期 ( 月 ) 3 月均治疗费用 ( 元 ) 8000 总治疗费用 ( 万元 ) 2 渗透率 50% 潜在销售额 ( 亿元 ) 65 空间测算说明 用药时间参照相关临床试验中位 PFS 进行估算 治疗费用按年费用 10 万进行测算 由于 PD-(L)1 单抗目前尚处于临床探索阶段, 获批适应症可能存在变动 资料来源 :CSCO, NCCN, 申万宏源研究 118
5.4 相关标的 恒瑞医药 恒瑞医药是中国制药领先企业 兼具创新研发能力和强大的市场销售能力 公司产品线丰富 覆盖了肿瘤 手术用药 造影等多个疾病领域 2017年 肿瘤药销售占公司总收入达41% 是公司重点布局的疾病领域之一 恒瑞医药在肿瘤领域涉及肿瘤治疗的各类机理 已上市多个1.1类创新药 如吡咯替尼 阿帕替尼等 PD-1单抗已报产 公司持续加大研发投入 研发 进度与全球first-in-class逐渐逼近 图92 恒瑞医药收入构成 2017年 2% 3% 图93 恒瑞医药历年收入增速 14% 41% 14% 26% 肿瘤药 麻醉 造影剂 消炎 心血管 其他 资料来源: wind 申万宏源研究 119
恒瑞医药研发管线 临床前 临床I期 临床II期 临床III期 上市申请 已上市 SHR-1501 IL-15 晚期实体瘤 SHR-1309 HER2 实体瘤 Vunakizumab IL-17 银屑病 Camrelizumab PD-1 非小细胞肺癌/食道 癌 Camrelizumab PD-1 经典霍奇金淋巴瘤 硫培非格司亭 PEG G-CSF 粒中性白血球减少症 SHR-1222 SOST 骨质疏松 SHR-1209 PCSK9 高胆固醇血症 SHR-A1201 Herceptin ADC HER2+乳腺癌 吡咯替尼 EGFR/HER2 非小细胞肺癌 阿帕替尼 VEGFR2 肝癌/非小细胞肺癌 HR7056 GABAα 麻醉 阿帕替尼 VEGFR2 胃癌 SHR-1702 TIM-3 实体瘤/恶性血液病 SHR-1603 CD47 实体瘤/淋巴癌 SHR-1316 PD-L1 实体瘤 SHR4640 URAT1 痛风 瑞格列汀 DPP-4 II型糖尿病 SHR-1704 CD40 实体瘤/恶性血液病 SHR-1701 PD-L1/TGF-β 晚期实体瘤 >50在研候选药物 SHR0410 KOR 镇痛 HS-10241 c-met 实体瘤 SHR3162 PARP 实体瘤 海曲泊帕乙醇胺 TPOR 免疫性血小板减少性 紫癜 SHR0532 ROMK 高血压 SHR1459 BTK 淋巴瘤 SHR6390 CDK4/6 乳腺癌 SHR3680 AR 前列腺癌 INS068 Basal insulin 糖尿病 SHR9549 SERD 乳腺癌 HS-20004 GLP-1(SC) 2型糖尿病 法米替尼 VEGFR/ckit/PDGFR 晚期结直肠癌 SHR7390 MEK 晚期实体瘤 SHR2554 EZH2 淋巴癌 SHR8554 MOR 镇痛 SHR-2042 GLP-1(Oral) 2型糖尿病 SHR7280 GnRH 子宫内膜异位症 表57 恒瑞医药 最新研发管线 SHR-A1403 SHR0302 c-met ADC JAK1 非小细胞肺癌/结直肠 类风湿关节炎/银屑病 癌/胃癌 艾瑞昔布 COX-2 骨关节炎 SHR3824 SGLT2 II型糖尿病 吡咯替尼 EGFR/HER2 HER2+乳腺癌 在美国开展临床研究 在澳大利亚开展临床研 究 生物仿制药 大分子药物 小分子药物 SHR-9146 IDO1/TDO 实体瘤 资料来源: 公司公告 insight 申万宏源研究 注 研发管线更新时间为2018.10 120
投资建议及相关标的 肺癌是全球发病率最高的癌症, 且预后较差, 小分子靶向药及免疫治疗出现已大大改善部分肺癌患者的生存期, 而随着基础科学及临床的推进, 整个肺癌患者的生存期有望进一步提升, 从而带动肺癌药物治疗的扩容 对于国内制药企业而言, 随着研发竞争加剧, 我们认为时间卡位及临床疗效尤为重要, 推荐标的国内创新药领先企业恒瑞医药 (600276); 此外相关标的为百济神州 正大天晴 贝达药业 君实生物及华东医药等 表 58: 相关标的估值表 公司代码 收盘价 ( 元 ) 市值 ( 亿元 ) EPS( 元 ) PE 公司名称 2018/12/20 2018/12/20 2017 2018E 2019E 2020E 2017 2018E 2019E 2020E 评级 600276 恒瑞医药 52.95 1950 0.87 1.06 1.32 1.64 61 50 40 32 买入 300558 贝达药业 31.61 127 0.64 0.54 0.65 0.84 49 59 49 38 未评级 000963 华东医药 26.60 388 1.25 1.52 1.88 2.35 21 18 14 11 买入 资料来源 :wind, 申万宏源研究注 : 贝达药业盈利预测源自 wind 一致预期 121
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