南方医科大学学报(J South Med Univ) 2010;30(4) 窑 867 窑 利妥昔单抗联合挽救化疗治疗复发或难治弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴 瘤的长期随访结果 王潇潇袁黄慧强袁夏忠军袁林旭滨袁蔡清淸袁高 岩袁林泽晓袁林桐榆袁姜文奇渊中山大学肿瘤防治中心内科 / 华南肿 瘤学国家重点

南方医科大学学报(J South Med Univ) 200;30(4) 窑 867 窑 利妥昔单抗联合挽救化疗治疗复发或难治弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴 瘤的长期随访结果 王潇潇袁黄慧强袁夏忠军袁林旭滨袁蔡清淸袁高 岩袁林泽晓袁林桐榆袁姜文奇渊中山大学肿瘤防治中心内科 / 华南肿 瘤学国家重点实验室 / 中山大学血液病研究所袁广东 广州 50060冤 摘要院目的 旨在评价利妥昔单抗联合挽救化疗治疗复发难治弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤渊DLBCL冤的疗效和不良 反应遥 方法 中山大学肿瘤防治中心 998 年 0 月至 2009 年 月使用利妥昔单抗共治疗 69 例复发难治 DLBCL 患 者袁其中男性 40 例袁女性 29 例袁中位年龄 5.5 岁渊7-82 岁冤遥 所有患者均经病理确诊袁并接受利妥昔单抗联合常用挽救 化疗袁化疗方案主要包括 EPOCH尧ICE尧DHAP尧GEMOX 及 GDP 等遥 27 例在初治时曾使用过利妥昔单抗袁其余则在复发 难治时与联合挽救化疗首次联合使用遥 结果 69 例患者中有 64 例可以评价疗效袁5 例未进行疗效评价遥 总体客观有效 率为 73.4%渊47/64冤袁完全缓解率为 45.3%渊29/47冤遥 3 例患者在挽救方案获得缓解后接受自体造血干细胞支持下的超大 剂量化疗渊AHSCT/HDT冤曰主要不良反应为骨髓抑制尧乏力及胃肠道反应遥 与利妥昔单抗相关的不良反应主要有寒战尧 发热和乏力遥 随访截止至 2009 年 月 3 日袁中位随访 40.6渊3.7~79.9冤月袁有 28 例患者死于肿瘤进展袁2 例死于郁度 骨髓抑制并严重感染袁其余患者仍健在遥 中位生存时间为 5.6 月渊3.7~79.9冤袁第 尧3 和 5 年生存率分别为 92%尧62%和 37%遥 初治未使用利妥昔单抗患者的生存期较初治曾使用利妥昔单抗组的患者长袁 两组的第 尧3 年生存率分别为 97.4%袁73.5%和 83.%袁42.8%渊P=0.00冤遥 GCB 型较非 GCB 型复发难治 DLBCL 有明显生存优势袁5 年生存率分别为 42.3%和 2.4%渊P=0.005冤遥 结论 利妥昔单抗联合挽救化疗治疗 DLBCL 的疗效较好袁不良反应可以耐受袁结果与文献 报道相似遥 关键词院非霍奇金淋巴瘤曰利妥昔单抗曰挽救化疗 中图分类号院R733.4 文献标识码院A 文章编号院673-4254(200)04-0867-04 Long-term results of rituximab-based salvage chemotherapy for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma WANG Xiao-xiao, HUANG Hui-qiang, XIA Zhong-jun, LIN Xu-bin, CAI Qing-qing, GAO Yan, LIN Ze-xiao, LIN Tong-yu, JIANG Wen-qi Department of Medical Oncology, Cancer Center/State Key Laboratory of Oncology in South China/Sun Yat-sen Institute of Hematology, Sun Yat-sen University, Guangzhou 50060, China Abstract: Objective To investigate the efficacy and toxicity of rituximab-based salvage chemotherapy in the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Methods Sixty-nine patients with relapsed or refratory DLBCL were treated by rituximab-based salvage chemotherapy, including 40 male and 29 female patients with a median age of 5.5 years (range 7 to 82 years). All the patients had prior treatments including of EPOCH, ICE, DHAP, GEMOX, and GDP. Twenty-seven patients also received rituximab treatment as the first-line regimen. Result The objective response (OR) rate was 73.4% (47/64) in these patients with a complete response (CR) rate of 45.3%. The major adverse effects included bone marrow suppression, fatigue, and gastrointestinal toxicity. The side effects of rituximab were mild, including chill, fever and fatigue. The median follow-up was 40.6 (3.7-79.9) months. Twenty-eight patients died of tumor progression and two died from grade 4 myelosuppression accompanied by severe systemic infection. The median survival was 5.6 (3.7-79.9) months in this group. The, 3 and 5-year overall survival was 92%, 62% and 37%, respectively, and in patients without rituximab as the first line treatment, the overall survival at and 3 years (97.4% and 73.5%) was much better than that in rituximab-treated patients (83.% and 42.8%) (P=0.00). The patients of GCB subtype had better survival compared to the non-gcb subtype, with the 5-year overall survival of 42.3% and 2.4%, respectively (P=0.005). Conclusion Rituximab-based salvage regimens are effective and well tolerable, but further clinical trial is warranted. Key words: non-hodgkin's lymphoma; rituximab; salvage chemotherapy 弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤渊DLBCL冤是最 常见的侵袭性恶性淋巴瘤袁在欧美国家袁大概占成人 收稿日期院2009-2-24 作者简介院王潇潇渊98-冤袁女袁博士袁E-mail: 996xiaoxiao@63.com 通讯作者院黄慧强袁电话院020-87343355袁E-mail: huang_sysu@63.com 非霍奇金淋巴瘤的 30%~40% 咱暂袁 在亚洲国家超过 40%袁 而中 国的 发病 率尚 缺 乏 确 切 的 统 计 资 料 遥 DLBCL 的治疗在过去的 0 年有长足的进步袁很多研 究显示接受 CHOP 等各种常规化疗方案联合利妥昔 单抗作为一线治疗后袁患者总生存有明显的改善 咱2-4暂遥

窑 868 窑 南方医科大学学报(J South Med Univ) 然而袁 至少有 30%~40%初治后缓解的患者会在首次 治疗后数年内复发 咱2暂遥 复发后治疗效果比一线方案 差袁如果使用恰当的挽救方案袁再加上后续的自体造 血干细胞移植等强化治疗袁 部分病人仍有治愈可能遥 因此高效和低毒的挽救方案至关重要遥目前二线方案 的有效率可达 50%~70%袁但长期生存的比例低袁因此 有必要寻找更有效的挽救方案遥 利妥昔单抗 渊Rituximab冤是针对 B 细胞 CD20 抗原的一种嵌合型 的生存期及生存率袁 用 Kaplan-Meier 法比较组间生 存袁预后影响因素的单因素分析采用 Log rank 检验袁 多因素分析应用 Cox 比例风险模型袁 显著性水平 琢=0.05遥 2 结果 2. 近期疗效 全组 69 例患者中 64 例可评价客观疗效袁5 例患 单克隆抗体袁 自 997 年被美国 FDA 批准上市以来袁 在治疗各种 B 细胞淋巴瘤特别是惰性淋巴瘤中取得 者仅行 程化疗故未行影像学评价客观疗效遥 27 例 患者在初治时接受过利妥昔单抗治疗 4.4渊2~6冤程遥 了较好的经验遥 近年袁文献报道采用利妥昔单抗同样 可以提高复发 DLBCL 的疗效袁而且有关研究提示利 在 64 例可以评价客观疗效患者中袁 总有效率 73.4% 渊47/64冤袁CR 45.3% 渊29/64冤袁SD 2.5% 渊8/64冤袁PD 妥昔单抗有可能使自体造血干细胞移植的疗效进一 步得到提高遥 目前国内在这方面的报道很少袁本文回 顾性分析中山大学肿瘤防治中心近 0 年使用利妥昔 单抗联合多种挽救化疗方案治疗 DLBCL 的疗效和 不良反应遥 资料和方法. 一般资料 999~2009 年我科采用利妥昔单抗联合化疗治 疗 DLBCL 患者 69 例袁所有患者均经病理学确诊遥 男 性 40 例袁女性 29 例袁中位年龄 5.5 岁渊7~82 岁冤袁39 例为第 次复发袁4 例为第 2 次复发袁2 例为第 3 次复 发遥 一线治疗方案曾接受 R-CHOP 的患者 27 例袁 CHOP/CHOP-like 方案的患者 38 例袁其他方案 4 例遥 3 例患者在挽救方案获得缓解后接受自体造血干细 胞支持下的大剂量化疗渊AHSCT/HDT冤遥 4.%渊9/64冤遥不同方案疗效见表 遥3 例患者在挽救 方案获得缓解后接受自体造血干细胞支持下的大剂 量化疗渊AHSCT/HDT冤遥 表 不同化疗方案的近期疗效咱例数渊%冤暂 化疗方案 n RR CR PR SD R-CHOP 2 R-EPOCH 8 4(77.8) R-DHAP 7 6(85.7) 5(7.4) R-GEMOX 6 4(66.6) R-DHAOX 5 3(60) 3(60) R-IMVP6 9 6(66.6) 2(22.2) R-ICE 7(63.6) 4(36.3) R-GDP 2 2(00) 其他 4 4(00) 合计 64 47(73.4) (6.) 3(6.7) (25) PD (5.6) 3(6.6) (4.3) (4.3) (20) (20) 4(44.4) (.) 2(22.2) 3(27.3) (9) 3(27.3) 2(00) 3(75) 29(45.3) 8(28.) 8(2.5) 9(4.) 2.2 长期随访结果 全部患者均有完整随访资料袁 并经电话证实袁截.2 治疗方案 所有患者均接受利妥昔单抗治疗袁挽救方案则根 止到 2009 年 月 3 日袁 中位随 访 40.6 月 渊3.7~ 79.9 月冤袁30 例患者死亡袁其中 2 例死于化疗后郁度 据患者的过往治疗尧身体情况和器官的不良反应等因 素 来 选 择 袁 具 体 方 案 选 择 如 下 院R-CHOP 2 例 袁 骨髓抑制并发严重感染袁抢救无效遥另外 28 例死于肿 瘤进展袁其余患者健在袁生存良好遥复发后利妥昔单抗 R-GDP 2 例袁R-GIFOX 2 例袁其他 2 例遥如果患者获得 完全缓解渊CR冤或部分缓解渊PR冤后袁应尽快做干细胞 动员以减少动员失败的可能性遥 我们一般在病人 3 和 5 年的 OS 分别为 92%尧62%和 37%遥本研究发现 初治未使用利妥昔单抗患者生存期较曾用利妥昔单 抗联合化疗组长袁 两组的第 尧3 年生存率分别为 CR/PR 后 2~3 疗程袁对合适病人进行 AHSCT遥.3 疗效和不良反应评价 97.4%尧73.5%和 83.%尧42.8%渊P=0.00冤遥本研究发现 病理亚型为 GCB 型的复发 DLBCL 较 ABC 亚型有 疗效评价标准按照国际工作组标准渊IWC冤分为 完全缓解渊CR冤尧部分缓解渊PR冤尧稳定渊SD冤和疾病进 明显生存优势袁5 年生存率分别为 42.3%和 2.4% 渊P=0.005冤遥 单因素分析显示袁一线治疗方案与患者预 R-EPOCH 8 例 袁R-DHAP 7 例 袁R-GEMOX 7 例 袁 R-DHAOX 8 例 袁R-IMVP6 9 例 袁R-ICE 2 例 袁 展渊PD冤遥 不良反应按照 NCICTC3.0 版本进行评估遥 化疗 2 疗程以上可评价疗效袁接受 疗程化疗以上的 可评价不良反应遥.4 统计学处理 使用 SPSS6.0 统计软件袁 用寿命表法计算患者 联合化疗的有效维持时间渊DOR冤为 23. 月渊0.~98.3 月冤袁中位总生存期渊OS冤为 4.9 月渊3.7~79.9 月冤遥 袁 后有关袁而 B 症状尧骨髓侵犯尧结外侵犯尧PS 评分尧分 期与患者预后无关遥 多因素 Cox 回归分析结果显示袁 乳酸脱氢酶水平渊LDH冤尧初治方案尧病理分型渊GCB/ 非 GCB冤 是影响预后的因素袁 相对危险度分别为 8.82尧4.253 和 5.04渊P=0.00袁0.002袁袁表 2冤遥

第 4 期 王潇潇, 等.利妥昔单抗联合挽救化疗治疗复发或难治弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤的长期随访结果 窑 869 窑 表 2 69 例复发难治 DLBCL 患者预后影响因素的多因素 Cox 回归分析结果 因素 茁 标准误 Wald值 自由度 P值 相对危险度渊RR冤 分期 0.073 0.389 0.035 0.852 95.0% CI 下限 上限.075 0.502 2.306 IPI -0.73 0.372 3.674 0.055 0.490 0.236.06 疗效 -0.87 0.207 0.89 0.366 0.829 0.553.244 骨髓 -0.428.07 0.60 0.689 0.65 0.080 5.36 巨块 0.487 0.462.2 0.292.628 0.658 4.026 B症状 -0.66 0.580 0.082 0.775 0.847 0.272 2.64 2.46 年龄 -0.455 0.622 0.535 0.464 0.635 0.88 PS -9.893 523.28 0.985. LDH 2.02 0.67.67 0.00 8.82 2.443 27.400 结外 0.44 0.545 0.655 0.48.555 0.534 4.524 初治方案.448 0.462 9.805 0.002 4.253.79 0.524 GCB.68 0.42 5.446 5.04 2.250.293 2.3 不良反应 性却无明显增加咱5-8暂遥 此外袁近年有些关于利妥昔单抗 对所有患者进行安全性评估袁最常见的不良反应 为乏力袁发生率为 79.7%袁其他较常见的不良反应发 与挽救化疗联合治疗复发难治 DLBCL 的随机对照 研究报道出现遥 文献报道袁单用含吉西他滨与含铂类 生率依次为贫血尧白细胞减少尧恶心尧呕吐尧转氨酶升 高等遥 最常见的芋+郁度不良反应为白细胞减少和血 方案的有效率分别是 62%和 67%袁 与利妥昔单抗联 用后可以提高疗效袁 如 R-Gemox 治疗 DLBCL 的有 小板减少袁发生率分别为 48.4%和 3.2%遥 以上不良 反应经对症处理都可缓解遥 总体上可以耐受袁没有非 血液学毒性相关的延迟治疗发生遥 7 例患者乙肝病 毒阳性袁4 例有转氨酶升高袁其余 3 例肝功正常遥 所 有乙肝患者自诊断时即进行 HBV-DNA 监测袁 并每 日不间断口服拉米夫定抗病毒袁直至所有治疗结束后 半年才考虑停药遥 例乙肝患者出现 3 度转氨酶升 高袁其治疗前 HBV-DNA 达到.7伊04袁经拉米夫定 效率为 82%咱9暂遥 国内黄慧强尧卜庆等报道含利妥昔单 抗方案治疗 35 例复发耐药 B 细胞 NHL 有效率高袁 不 良 反 应 可 以 耐 受 袁32 例 可 评 价 疗 效 袁 有 效 率 68.8% 袁CR 率 40.6% 袁尧2 和 3 年 生 存 率 分 别 为 72.9%尧62.8%和 62.8%咱0暂遥 利妥昔单抗可与多种方案 联用 袁 本 研 究 方 案 包 含 EPOCH尧DHAP尧GEMOX尧 DHAOX尧ICE尧GDP 等 袁RR 为 73.4% 袁CR 率 为 45.3%袁与文献报道相近遥 抗病毒尧 常规护肝治疗后 HBV-DNA 降为 0 且肝功 能恢复正常遥 有 2 位患者在分别予 R-IMVP-6 及 GEL/TAMO 研究组报道 R-ESHAP 治疗复发难 治性 DLBCL 的有效率为 73%袁CR/Cru 为 45%袁但之 R-ICE 方案化疗后出现Ⅳ 度骨髓抑制伴严重感染袁抢 救无效袁最后死于呼吸循环衰竭遥 前用 过利 妥 昔 单 抗 的 患 者 再 使用 R-ESHAP 联 合 ASCT袁他们的 ORR尧OS尧PFS 都较低遥 这一结论亦在 3 讨论 CORAL 研究中得到验证遥 本文同样有类似的观察结 果袁 即所有患者均接受含利妥昔单抗的挽救方案袁但 在过去的 30 年袁 文献报道许多针对复发难治 DLBCL 的化疗挽救方案袁 进行挽救治疗的主要目的 初治时单纯使用 CHOP/CHOP-like 等化疗的患者其 远期生存优于曾用利妥昔单抗的患者渊P=0.00冤遥 是最大限度使肿瘤缓解袁 为适合进行 AHSCT/HDT 的患者动员干细胞袁最终为 AHSCT 做好准备袁而移 在复发难治淋巴瘤治疗中袁最近出现了一些新的 报道袁提示利妥昔单抗联合挽救化疗可提高治疗效果 植后可能有相当部分的患者可长期生存袁因此挽救方 案的疗效至关重要遥 现阶段尚无统一的挽救方案袁如 并使患者行 AHSCT 的几率大大增加袁且不明显增加 副反应遥 HOVON 研究组的一项研究 咱8暂袁入组了 239 何提高挽救方案的疗效同时又不明显增加治疗的不 良反应袁是淋巴瘤治疗领域的热点内容遥 以往单独使 例复发难治淋巴瘤患者袁 将他们随机分入 R-DHAP 或 DHAP 组袁 其中 225 例可评价疗效袁DHAP 组 2 用挽救化疗疗效不够理想袁如 EPOCH 治疗复发难治 性淋巴瘤的 CR 率在 24%~27%之间咱5-6暂袁单用 ICE 化 例袁R-DHAP 组 3 例遥 绝大多数患者病理类型为 DLBCL袁 在 DHAP 和 R-DHAP 组 分 别 占 88% 和 研究提示袁将利妥昔单抗与挽救化疗联合可提高缓解 率袁 如 R+EPOCH 可使 CR 率从 24%增加到 53%袁毒 程后 PR 的患者可进行 AHSCT遥 研究发现在第 2 疗 程后袁R-DHAP 组 75%的患者有效袁而 DHAP 组有效 疗治疗复发非霍奇金淋巴瘤的有效率为 66.3%袁CR 率为 24%咱7暂袁远期生存比例很低遥 近年许多域期临床 9%遥 85%的患者一线方案使用 CHOP-like袁仅有 4% 的患者曾接受利妥昔单抗治疗遥 治疗后 CR 或第 2 疗

窑 870窑 南方医科大学学报 (J South Med Univ) 率为 54% 渊 P=0.0 冤遥中位随访 24 个月袁两组的 PFS 分别为 52% 和 3% 渊 P<0.002 冤遥最后袁 DHAP 组和 R-DHAP 组分别有 46% 和 63% 的患者做了移植袁两组的有效率分别为 CR 35% 尧 PR 5% 和 CR 46% 尧 PR 27% 渊 P=0.003 冤遥另一项为 CORAL 研究袁把患者随机分入 R-ICE 和 R-DHAP 治疗组袁 3 个疗程后予疗效好的患者行 BEAM+ASHCT 袁再把这部分患者随机分为利妥昔单抗维持或观察两组遥这项研究的目的是为 DLBCL 挽救方案的选择提供指南袁同时评估 AHSCT 后使用利妥昔单抗作为维持治疗的作用遥研究发现在含有利妥昔单抗挽救治疗的 DLBCL 中袁一线曾用过 利妥昔单抗的患者再次应用利妥昔单抗疗效较差咱暂遥 CORAL 研究还发现袁停用利妥昔单抗超过 年再次 应用该单抗袁对远期生存影响不大咱暂遥由于本研究病例不多袁观察时间不够长袁故未观察到这一现象遥 DLBCL 因其临床生物学行为和组织学特征特异袁比其他类型的淋巴瘤异型性更大袁它的一些临床指标或基因标记物可以预测预后袁包括骨髓侵犯袁睾丸和副鼻窦侵犯袁高 IPI 评分袁 bcl-2 过表达袁 GCB/ ABC 分型等遥基因芯片可以帮助我们对 DLBCL 进行分型袁研究显示我们可以根据 DLBCL 的预后将其分为 GCB 渊 germinal center B-cell like 冤和 ABC 渊 activated 2 B-cell like 冤两组咱暂遥 GCB 组较 ABC 组明显有较好的生存优势遥但由于这种方法非常昂贵且难以操作袁所以临床上更多采用免疫组化渊 IHC 冤的方式把 DLBCL 3 分为 GCB 型和非 GCB 型咱暂袁本组复发患者中有 4 例为非 GCB 型袁 3 例为 GCB 型袁其余由于多年前未采用这一诊断指标袁未进行分类遥虽然例数不多袁然而经统计分析发现 GCB 型的生存仍较 ABC 型有明显 4-5 优势渊 P=0.005 冤袁与文献报道相符咱暂遥另有文献报道袁初治 DLBCL GCB 型预后较好袁但在原发耐药或复发 6 的 DLBCL 患者中相关性较小咱暂袁本文也对此进行分层分析发现并无统计学意义渊但两者生存曲线有差别冤遥另有 NCI 的一项研究报道袁单用硼替左咪治疗复发难治性 DLBCL 无效袁但却在与化疗联用时显示出很高的疗效袁并且 ABC 与 GCB 组的有效率有明显差异袁分别为 83% 和 3% 渊 P<0.00 冤袁中位生存时间为 0.8 和 3.4 个月渊 P=0.003 冤遥该临床研究结果首次提示硼替左咪可增加化疗药物在 ABC 组患者的疗效袁并且获益比 GCB 组明显为高袁这是目前有关 DLBCL 临床研究新的进展袁为不同亚型 DLBCL 制 7 定合理的化疗方案提供了依据咱暂遥在治疗相关不良反应方面袁本研究发现袁毒副反应与文献报道相近袁其中玉 ~ 域度乏力为 73.8% 袁玉 ~ 域度贫血为 66.4% 袁玉 ~ 域度恶心呕吐为 56.2% 袁和 Ⅰ ~ 域度白细胞减少为 52% 曰芋 ~ 郁度不良反应主要为 白细胞减少渊 44.6% 冤和血小板减少渊 28.8% 冤遥部分患者见轻度转氨酶升高尧轻度腹泻尧发热及粒缺性发热尧轻度胆红素升高等袁与文献报道相符遥黄慧强尧卜庆等报道利妥昔单抗联合化疗治疗复发难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的玉 ~ 域度骨髓抑制为 65.7% 袁芋 ~ 郁度骨咱 0 髓抑制为 7.6% 袁玉 ~ 域度恶心呕吐为 38.2% 暂遥含利妥昔单抗的挽救化疗袁总体耐受性较好袁但对年龄大袁身体较差的患者袁方案必须进行个体化调整遥迄今袁国内尚无较大样本关于利妥昔单抗联合挽救化疗治疗复发难治 DLBCL 的报道遥综上所述袁利妥昔单抗联合二线挽救化疗方案治疗难治和复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤袁可提高临床疗效袁未明显增加不良反应遥本研究结果亦再次证明利妥昔单抗在复发难治淋巴瘤中使用的临床价值袁值得作进一步研究遥参考文献院 咱 暂 Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organization classification tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue 咱 C 暂. IARC Press, 200. 咱 2 暂 Coiffier B. Rituximab in combination with CHOP improves survival in elderly patients with aggressive non-hodgkin's lymphoma 咱 J 暂. Semin Oncol, 2002, 29: 8-22. 咱 3 暂 Feugier P, Van HA, Sebban C, et al. Long-term results of the R- CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Group d'etude des Lymphomes del'adult 咱 J 暂. J Clin Oncol, 2005, 23: 47-26. 咱 4 暂 Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma 咱 J 暂. J Clin Oncol, 2006, 24: 32-7. 咱 5 暂 Wilson WH, Bryant G, Bates S, et al. EPOCH chemotherapy: toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-hodgkin's lymphoma 咱 J 暂. J Clin Oncol, 993, : 573-82. 咱 6 暂 Gutierrez M, Chabner BA, Pearson D, et al. Role of doxorubicincontaining regimen in relapsed and resistant lymphomas: an 8-year follow-up study of EPOCH 咱 J 暂. J Clin Oncol, 2000, 8: 3633-42. 咱 7 暂 Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JR, et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-hodgkin's lymphoma 咱 J 暂. J Clin Oncol, 999, 7: 3776-85. 咱 8 暂 Wim EV, van Putten LJ, van't Veer MB, et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-D HAP and ASCT in relapsed/progreessive aggressive CD20 + NHL: a prospective randomized HOVON trial 咱 J 暂. Blood, 2008, : 537-43. 咱 9 暂 EI Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy 咱 J 暂. Ann Oncol, 2007, 8(8): 363-8. ( 下转 874 页 )

窑 874窑 南方医科大学学报 (J South Med Univ) 胞遥和关节软骨一样, 椎间盘也不含有血管组织遥因此袁椎间盘的营养主要通过渗透作用袁软骨终板是其主要的营养渗透途径之一曰同时袁软骨终板又是维持脊柱生物力学的重要结构之一遥有证据显示椎间盘的退行性变是从软骨终板开始的袁因此袁软骨终板的异常变化在椎间盘的病理过程中起到重要作用遥软骨终咱 5 暂板是位于椎体表面的一薄层透明软骨板袁 Bernick S 等发现伴随着年龄的增长袁软骨终板出现钙化, 逐渐为骨组织取代遥随着病变发展, 软骨终板可能出现结 6 构的紊乱和细微的裂纹咱暂遥如果软骨终板因破裂尧钙化等因素而引起营养通路受阻袁将不仅会直接导致椎间盘因营养供给不足而出现退化尧钙化袁而且会使代谢产物积聚于椎间盘内袁激活椎间盘内的酶类物质袁 7 导致基质破坏袁细胞代谢障碍尧死亡遥王拥军等咱暂通过实验发现由椎体骨髓腔血窦发出的血管芽可伸入软骨终板内袁大鼠颈椎间盘退变模型的退变软骨终板增厚袁血管芽分布不匀袁形状多样袁管壁粗糙不平遥并推测在大鼠颈椎间盘退变模型椎体与软骨终板交界面血管芽内有瘀血存在遥目前认为袁椎间盘内部存在的 8-9 凋亡 (PCD) 异常与年龄的大小尧退变的程度咱暂有关袁 0 如 Lotz 等咱暂使用内置式压力器袁发现异常的压力导 致大鼠椎间盘细胞出现凋亡遥 Ariga 等咱暂发现体外培养的软骨终板随着外在压力的增高袁其细胞凋亡的数量也增加曰而且这种凋亡的变化与 MAPK 信号通路存在关系遥虽然对椎间盘软骨终板重要性的认识及相关研究日益深入袁但对其退变的确切原因仍不清楚遥本实验建立了人软骨终板细胞的培养方法袁探讨其生物学行为及其影响因素袁可用于软骨终板退行性变 机制的细胞分子水平的研究遥参考文献院 咱 暂 Shinmei M, Kikuchi T, Yamagishi M, et al. The role of interleukin- on proteoglycan metabolism of rabbit annulus fibrosus cells cultured in vitro 咱 J 暂. Spine, 998, 3: 284-90. 咱 2 暂 Antoniou J, Steffen T, Nelson F, et al. The human lumbar intervertebral disc 咱 J 暂. J Clin Invest, 996, 98: 996-003. 咱 3 暂 Marjolaine G, Francis B, Sylvie T, et al. Primary culture and phenotyping of murine chondrocytes 咱 J 暂. Nature Protocols, 2008, 3: 253-60. 咱 4 暂 Salvat C, Pigenet A, Humbert L, et al. Immature murine articular chondrocytes in primary culture: a new tool for investigating cartilage 咱 J 暂. Osteoarthritis Cartilage, 2005, 3: 243-9. 咱 5 暂 Bernick S, Walker JM, Paule WJ. Age changes to the anulus fibrosus in human intervertebral discs 咱 J 暂. Spine, 99, 6: 520-4. 咱 6 暂 Modic MT, Steinberg PM, Ross JS, et al. Degenerative disk disease: assessment of changes in vertebral body marrow with MR imaging 咱 J 暂. Radiology, 988, 66: 93-9. 咱 7 暂王拥军, 施杞, 周重建, 等. 益气化瘀方对大鼠颈椎间盘软骨终板内血管的影响咱 J 暂. 中国中医骨伤科杂志, 2002, 0: -4. 咱 8 暂 Gruber HE, Hanley EN. Analysis of aging and degeneration of the human intervertebral disc: comparison of surgical specimens with normal controls 咱 J 暂. Spine, 998, 23: 75-7. 咱 9 暂 Kohyama K, Saura R, Doita M, et al. Intervertebral disc cell apoptosis by nitric oxide: biological understanding of intervertebral disc degeneration 咱 J 暂. Kobe J Med Sci, 2000, 46: 283-5. 咱 0 暂 Lotz JC, Colliou OK, Chin JR, et al. Compression-induced degeneration of the intervertebral disc: an in vivo mouse model and finite - element study 咱 J 暂. Spine, 998, 23: 2493-506. 咱 暂 Ariga K, Yonenobu K, Nakase T, et al. Mechanical stress-induced apoptosis of endplate chondrocytes in organ-cultured mouse intervertebral discs: an ex vivo study 咱 J 暂. Spine, 2003, 28: 528-33. 渊上接 870 页冤 咱 0 暂黄慧强, 卜庆, 夏忠军, 等. 含美罗华联合方案治疗复发耐药 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤咱 J 暂. 癌症, 2006, 25(4): 486-9. 咱 暂 Hagberg H, Gisselbrecht C. For the CORAL study group 咱 J 暂. Ann Oncol, 2006, 7(Supplement 4): 3-2. 咱 2 暂 Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B cell lymphoma identified by gene expression profiling 咱 J 暂. Nature, 2000, 40: 3503-. 咱 3 暂 Colomo L, Lopez-Guillermo A, Perales M, et al. Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma 咱 J 暂. Blood, 2003, 0: 78-84. 咱 4 暂 Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-b-cell lymphoma 咱 J 暂. N Engl J Med, 2002, 346: 937-47. 咱 5 暂 Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-b-cell lymphomas 咱 J 暂. N Engl J Med, 2008, 359: 233-23. 咱 6 暂 Moskowitz CH, Zelenetz AD, Kewalramani T, et al. Cell of origin, germinal center versus nongerminal center, determined by immunohistochemistry on tissue microarray, does not correlate with outcome in patients with relapsed and refractory DLBCL 咱 J 暂. Blood, 2005, 06: 3383-5. 咱 7 暂 Dunleavy K, Pittaluga S, Myron S, et al. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma 咱 J 暂. Blood, 2009, 3: 6069-76.