现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 33 卷第 4 期 2018 年 4 月 777 银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛的临床研究 王富彪 1, 曹建东 2 1. 青海省心脑血管病专科医院药剂科, 青海西宁 810000 2. 青海省心脑血管病专科医院心内科, 青海西宁 810000 摘要 : 目的探讨银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯片治疗冠心病心绞痛的临床疗效 方法选取 2015 年 2 月 2016 年 12 月青海省心脑血管病专科医院收治的冠心病心绞痛患者 120 例为研究对象, 所有患者随机分为对照组和治疗组, 每组各 60 例 对照组口服单硝酸异山梨酯片,10 mg/ 次,3 次 /d 治疗组在对照组基础上口服银杏叶胶囊,1 粒 / 次,3 次 /d 两组患者均连续治疗 3 个月 观察两组的心绞痛疗效和心电图疗效, 比较两组的心绞痛发作和缓解情况 心绞痛积分情况 炎性因子和氧化应激指标 结果治疗后, 对照组和治疗组的心绞痛疗效总有效率分别为 80.00% 93.33%, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 治疗后, 对照组和治疗组的心电图疗效总有效率分别为 70.00% 86.67%, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 治疗后, 两组心绞痛发作频率 持续时间 缓解时间和硝酸甘油用量均显著降低, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组这些观察指标明显低于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 治疗后, 两组心绞痛积分均显著降低, 同组治疗前后比较差异具有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组这些积分明显抵于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 治疗后, 两组肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 白细胞介素-6(IL-6) C 反应蛋白 (CRP) 丙二醛 (MDA) 水平显著降低, 超氧化物歧化酶 (SOD) 水平显著升高, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组这些观察指标的改善程度明显优于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 结论银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯片治疗冠心病心绞痛具有较好的临床疗效, 可改善临床症状, 降低炎症反应和氧化应激水平, 具有一定的临床推广应用价值 关键词 : 银杏叶胶囊 ; 单硝酸异山梨酯片 ; 冠心病心绞痛 ; 心绞痛积分 ; 炎性因子 ; 氧化应激中图分类号 :R972 文献标志码 :A 文章编号 :1674-5515(2018)04-0777 - 05 DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2018.04.013 Clinical study on Yinxingye Capsules combined with isosorbide mononitrate in treatment of angina pectoris of coronary heart disease WANG Fu-biao 1, CAO Jian-dong 2 1. Department of Pharmacy, Qinghai Cardio Cerebrovascular Disease Specialist Hospital, Xining 810001, China 2. Department of Cardiology, Qinghai Cardio Cerebrovascular Disease Specialist Hospital, Xining 810001, China Abstract: Objective To study the effect of Yinxingye Capsules combined with Isosorbide Mononitrate Tablets in treatment of angina pectoris of coronary heart disease. Methods Patients (120 cases) with angina pectoris of coronary heart disease in Qinghai Cardio Cerebrovascular Disease Specialist Hospital from February 2015 to December 2016 were randomly divided into control and treatment groups, and each group had 60 cases. Patients in the control group were po administered with Isosorbide Mononitrate Tablets, 10 mg/time, three times daily. Patients in the treatment group were po administered with Yinxingye Capsules on the basis of the control group, 1 grain/time, three times daily. Patients in two groups were treated for 3 months. After treatment, the clinical efficacies and electrocardiogram efficacies were evaluated, and the attack and relief of angina pectoris, angina pectoris symptoms, inflammatory factors, and oxidative stress indexes in two groups were compared. Results After treatment, the clinical efficacies of angina pectoris in the control and treatment groups were 80.00% and 93.33%, respectively, and there was difference between two groups (P < 0.05). After treatment, the electrocardiogram efficacies in the control and treatment groups were 70.00% and 86.67%, respectively, and there was difference between two groups (P < 0.05). After treatment, attack frequency, duration, the remission time of angina pectoris and the dosage of nitroglycerin in two groups were significantly decreased, and the difference was statistically significant in the same group 收稿日期 :2017-10-17 作者简介 : 王富彪, 男, 本科, 研究方向为临床药学 Tel: 13897212950 E-mail: shihongsh@qq.com
778 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 33 卷第 4 期 2018 年 4 月 (P < 0.05). And the observational indexes in the treatment group were significantly lower than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). After treatment, angina pectoris symptoms in two groups were significantly decreased, and the difference was statistically significant in the same group (P < 0.05). And the observational indexes in the treatment group were significantly lower than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). After treatment, the levels of TNF-α, IL-6, CRP, and MDA in two groups were significantly decreased, but the levels of SOD in two groups were significantly increased, and the difference was statistically significant in the same group (P < 0.05). And the observational indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). Conclusion Yinxingye Capsules combined with Isosorbide Mononitrate Tablets has clinical curative effect in treatment of angina pectoris of coronary heart disease, can improve clinical symptoms, decrease inflammatory response and oxidative stress level, which has a certain clinical application value. Key words: Yinxingye Capsules; Isosorbide Mononitrate Tablets; angina pectoris of coronary heart disease; angina pectoris symptom; inflammatory factor; oxidative stress 冠心病是由于冠状动脉粥样硬化引起血管痉挛或狭窄, 从而引起心肌缺血 缺氧或坏死而导致的心脏病, 是临床常见心脏疾病, 且其发病率呈现逐年增加和年轻化趋势 ; 其中心绞痛是冠心病中较为常见的临床类型之一, 冠心病心绞痛病情不稳定, 易发作, 极易导致心功能恶化, 最终导致心肌梗死, 甚至猝死 [1] 西医治疗药物以扩张冠状动脉为主, 包括硝酸甘油 β 受体阻断药等以增加冠脉供血 降低心肌耗氧量, 可以快速缓解患者症状, 但对患者治疗后反复复发 病情进展等的改善作用并不明显 [2] 中医对冠心病心绞痛的治疗积累了丰富的经验, 具有理气 化痰 温阳 逐瘀通络等功效中药的使用逐渐受到重视 [3] 目前中西医结合可以从不同角度和机制缓解冠心病心绞痛患者的症状, 有效遏制冠心病心绞痛疾病进展, 缓解了病情 [4] 本研究选取 2015 年 2 月 2016 年 12 月青海省心脑血管病专科医院收治 120 例的冠心病心绞痛患者, 采用银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯片进行治疗, 探讨其缓解冠心病心绞痛的作用机制, 为临床应用提供指导 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2015 年 2 月 2016 年 12 月青海省心脑血管病专科医院收治的冠心病心绞痛患者 120 例为研究对象, 所有患者均符合 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 [5] 关于冠心病心绞痛诊断标准, 均完全知情并签订知情同意书 纳入标准 : 符合上述诊断标准 ; 年龄 30~75 岁 ; 自愿参与, 且依从性良好 ; 纳入前 1 周内心绞痛发作频率 3 次 排除标准 :ST 段抬高的急性心肌梗死者 ; 其他 心脏疾病 重度神经疾病所致胸痛者 ; 合并高血压 糖尿病等疾病者 ; 合并严重肝 肾 造血系统等疾病者 ; 重度心肺功能不全 恶性心率失常患者 ; 硝酸酯类药物禁用 慎用者 ; 妊娠或哺乳期妇女 ; 同时参与其他临床试验者 ; 依从性差者 1.2 分组和治疗方法所有患者随机分为对照组和治疗组, 每组各 60 例 其中对照组男 35 例, 女 25 例 ; 年龄 53~74 岁, 平均 (60.5±4.5) 岁 ; 病程 0.5~5.3 年, 平均 (3.1±1.3) 年 治疗组男 39 例, 女 21 例 ; 年龄 51~ 75 岁, 平均 (61.5±4.7) 岁 ; 病程 0.3~5.1 年, 平均 (3.2±1.2) 年 两组患者一般临床资料无显著性差异, 具有可比性 两组患者均给予抑制血小板聚集 降脂等治疗 对照组口服单硝酸异山梨酯片 ( 鲁南贝特制药有限公司生产, 规格 20 mg/ 片, 产品批号 07170622), 10 mg/ 次,3 次 /d 治疗组在对照组基础上口服银杏叶胶囊 ( 湖南汉森制药股份有限公司生产, 规格 0.25 g/ 粒, 产品批号 1703101),1 粒 / 次,3 次 /d 两组患者均连续治疗 3 个月 1.3 临床疗效评价标准 [6] 1.3.1 心绞痛疗效显效 : 用药后心绞痛消失或缓解时间 3 min; 有效 : 用药后心绞痛消失或缓解时间在 3~5 min; 无效 : 用药后 5 min 以上心绞痛逐渐缓解或无改善 ; 加重 : 用药后心绞痛加重 总有效率 =( 显效 + 有效 )/ 总例数 [7] 1.3.2 心电图疗效显效 : 心电图恢复正常或大致正常 ; 有效 : 心电图 ST 段下降者经治疗后回升 0.05 mv 以上, 但尚未达到正常水平 ; 无效 : 心电图与治疗前基本相同 总有效率 =( 显效 + 有效 )/ 总例数
现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 33 卷第 4 期 2018 年 4 月 779 1.4 观察指标 1.4.1 心绞痛发作和缓解情况分别于治疗前及治疗后 1 周观察心绞痛发作情况, 包括心绞痛发作频率 持续时间 分别于治疗前后观察心绞痛缓解时间和硝酸甘油用量 心绞痛缓解时间以服用单硝酸异山梨酯后至心绞痛缓解所经历时间 1.4.2 心绞痛积分采用西雅图心绞痛量表 (SAQ) 评估心绞痛积分 [8], 从疾病认识程度 (DP) 心绞痛稳定状态 (AF) 心绞痛发作情况(AS) 躯体活动受限程度 (PL) 和治疗满意度 (TS)5 个维度 19 个条目进行评分, 由重到轻依次计 1~6 分, 计算标准积分 标准积分越高, 表明患者生活质量和机体功能状态越好 标准积分 =( 实际得分 - 该方面最低得分 )/( 该方面最高得分 - 该方面最低分 ) 1.4.3 炎性因子和氧化应激指标分别于治疗前后清晨抽取患者空腹静脉血, 采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测定肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 白细胞介素 -6(IL-6) 和 C 反应蛋白 (CRP) 水平, 试剂盒均购自上海源叶生物科技有限公司 ; 采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶 (SOD) 水平, 采用硫代巴托酸显色法测定丙二醛 (MDA) 水平 1.5 不良反应观察治疗期间, 观察并记录两组患者胃肠道 恶心呕吐 头痛头晕 肝肾功能等不良反应发生情况 1.6 统计学方法数据处理应用 SPSS 19.0 计数资料以例表示, 采用 χ 2 检验, 计量资料以 x±s 表示, 采用 t 检验 2 结果 2.1 两组心绞痛疗效比较治疗后, 对照组显效 30 例, 有效 18 例, 总有效率为 80.00%; 治疗组显效 35 例, 有效 21 例, 总有效率为 93.33%, 两组心绞痛疗效总有效率比较差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 1 2.2 两组心电图疗效比较治疗后, 对照组显效 17 例, 有效 25 例, 总有效率为 70.00%; 治疗组显效 22 例, 有效 30 例, 总有效率为 86.67%, 两组心电图疗效总有效率比较差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 2 2.3 两组心绞痛发作和缓解情况比较治疗后, 两组心绞痛发作频率 持续时间 缓解时间和硝酸甘油用量均显著降低, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组这些观察指标明显低于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 见表 3 2.4 两组心绞痛积分情况比较治疗后, 两组心绞痛积分均显著降低, 同组治疗前后比较差异具有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组这些积分明显抵于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 见表 4 2.5 两组炎性因子和氧化应激指标比较治疗后, 两组 TNF-α IL-6 CRP MDA 水平显著降低,SOD 水平显著升高, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P<0.05); 且治疗组这些观察指标的改善程度明显优于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 见表 5 Table 1 表 1 两组心绞痛疗效比较 Comparison on clinical efficacies of angina pectoris between two groups 组别 n/ 例 显效 / 例 有效 / 例 无效 / 例 总有效率 /% 对照 60 30 18 12 80.00 治疗 60 35 21 4 93.33 * 与对照组比较 : * P<0.05 P < 0.05 vs control group Table 2 表 2 两组心电图疗效比较 Comparison on electrocardiogram efficacies between two groups 组别 n/ 例 显效 / 例 有效 / 例 无效 / 例 总有效率 /% 对照 60 17 25 18 70.00 治疗 60 22 30 8 86.67 * 与对照组比较 : * P<0.05 P < 0.05 vs control group
780 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 33 卷第 4 期 2018 年 4 月 表 3 两组心绞痛发作和缓解情况比较 ( x ± s,n = 60) Table 3 Comparison on the attack and relief of angina pectoris between two groups ( x ± s, n = 60 ) 组别 观察时间 发作频率 ( 次 周 1 ) 持续时间 (min 次 1 ) 心绞痛缓解时间 /min 硝酸甘油用量 /mg 对照 治疗前 8.1±2.8 9.1±2.1 8.5±2.7 8.3±4.7 治疗后 5.3±2.1 * 5.4±2.5 * 4.6±3.2 * 4.2±3.5 * 治疗 治疗前 7.2±1.8 8.8±2.2 8.3±2.5 8.4±4.4 治疗后 2.5±0.9 * 3.1±1.4 * 3.1±2.4 * 1.5±2.1 * 表 4 两组心绞痛积分情况比较 ( x ± s,n = 60) Table 4 Comparison on angina pectoris symptoms between two groups ( x ± s, n = 60 ) 组别 观察时间 心绞痛积分 DP AF AS PL TS 对照 治疗前 36.75±14.41 58.43±18.56 44.78±15.35 64.11±17.63 60.16±18.88 治疗后 45.76±15.24 * 70.55±20.07 * 69.21±18.19 * 66.75±16.22 * 69.25±18.17 * 治疗 治疗前 37.45±13.51 57.75±19.13 45.12±15.76 64.75±17.57 59.85±18.46 治疗后 50.26±15.45 * 77.55±19.74 * 81.64±19.38 * 69.62±16.76 * 74.21±17.38 * 表 5 两组炎性因子和氧化应激指标比较 ( x ± s,n = 60) Table 5 Comparison on inflammatory factors and oxidative stress indexes between two groups ( x ± s, n = 60 ) 组别 观察时间 TNF-α/(ng L 1 ) IL-6/(pg ml 1 ) CRP/(mg L 1 ) SOD/(nmol ml 1 ) MDA/(nmol ml 1 ) 对照 治疗前 248.60±11.45 118.48±10.74 5.43±1.17 7.68±0.65 7.11±1.53 治疗后 95.15±8.72 * 97.98±10.12 * 3.23±1.10 * 8.62±1.33 * 6.23±0.79 * 治疗 治疗前 245.70±11.25 124.05±11.13 6.14±1.21 8.10±0.43 7.05±0.73 治疗后 36.85±6.65 * 75.53±6.63 * 1.71±0.67 * 11.01±1.24 * 4.28±0.64 * 2.6 两组不良反应比较在治疗过程中, 对照组发生胃肠道反应 1 例 恶心呕吐 1 例 头晕 1 例 ; 治疗组发生胃肠道反应 1 例 恶心呕吐 2 例 头晕 2 例 两组不良反应发生比较差异无统计学意义 3 讨论冠心病心绞痛主要是由心肌耗氧量瞬时增加 冠状动脉供血不足引起的, 是冠心病最主要的临床表现形式, 约 80% 的冠心病患者会发生心绞痛 [9] 若不及时采取有效治疗措施, 患者病情将逐渐恶化, 心绞痛发作频率 发作时间和服药量不断增加, 最终出现心肌梗死, 导致心功能不可逆受损甚至死亡 因此积极治疗冠心病心绞痛至关重要 冠心病常规治疗通常以调脂 抗缺血 抗血小 板等为主, 但常规治疗效果不显著 银杏叶提取物的主要活性成分为黄酮类和银杏内酯类, 具有活血化瘀 舒张冠脉, 改善血液循环, 降低心肌耗氧量, 对心脑血管具有保护作用, 是目前国内治疗冠心病心绞痛基本中成药之一 [10] 本研究结果显示, 在单硝酸异山梨酯基础上, 使用银杏叶胶囊能显著提高冠心病心绞痛治疗的总有效率 (P<0.05), 且显著降低患者的心绞痛发作频率 持续时间 心绞痛缓解时间和硝酸甘油用量以及心绞痛积分 (P<0.05) 心电图结果提示银杏叶胶囊具有改善冠心病心绞痛 [11] 症状, 提高疗效 刘明辉等研究发现, 常规治疗基础上加用银杏叶注射液能显著改善心功能, 提高疗效, 认为可能与银杏叶注射液具有抗凝 抗血栓 扩张血管作用有关, 从而降低血黏度, 改善组织供
现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 33 卷第 4 期 2018 年 4 月 781 血, 降低肺动脉压, 从而改善右心功能 炎症反应和氧化应激是冠状动脉粥样硬化发病 原因之一, 日益受到重视 炎症因子表达增加, 可促进冠心病的病情进展 炎症反应促进血管内皮炎症细胞形成, 导致动脉粥样硬化斑块形成以及 TNF-α IL-6 和 CRP 等炎性因子的形成和释放 ; TNF-α 通过炎性递质级联反应破坏血管功能 ;IL-6 影响心肌重构, 造成心肌肥厚 ;CRP 既参与动脉粥样硬化斑块形成, 又通过激活斑块内膜中的补体, 破坏内皮细胞功能 [12-13] 本研究结果显示, 银杏叶胶囊可以显著降低冠心病心绞痛患者的 CRP TNF-α 和 IL-6 水平, 提示银杏叶胶囊可以抑制炎症 [14] 反应 南娜等通过体外研究发现, 银杏叶提取物通过抑制 NF-κB 活性从而实现抑制炎症反应 此外, 研究发现, 氧化应激也与冠心病密切相关, SOD MDA 是反映氧化应激水平的重要指标 [15] 本研究结果显示, 银杏叶胶囊可以显著升高 SOD 水平, 降低 MDA 水平, 提示银杏叶胶囊可以抑制氧化应激反应 综上所述, 银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛具有较好的临床疗效, 可改善临床症状, 降低炎症反应和氧化应激水平, 具有一定的临床推广应用价值 参考文献 [1] 陈伟伟, 高润霖, 刘力生, 等. 中国心血管病报告 2013 概要 [J]. 中国循环杂志, 2014, 29(7): 487-491. [2] 叶儿木拉提 阿合买提. 西医治疗冠心病稳定性心绞痛系统评价 [J]. 世界最新医学信息文摘 : 电子版, 2016, 16(41): 68. [3] 龚昌杰, 周亮, 杨德钱. 中医及中西医结合治疗冠心 病心绞痛研究进展 [J]. 实用中医药杂志, 2015, 31(9): 875-877. [4] 陈斯明. 中西医结合治疗冠心病 60 例临床分析 [J]. 中西医结合心血管病杂志 : 电子版, 2017, 5(4): 43-45. [5] 中华医学会心血管病学会分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 [J]. 中华心血管病杂志, 2007, 35(3): 195-206. [6] 陈可冀, 廖家帧, 肖镇祥, 等. 心脑血管疾病研究 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社, 2002: 108-109. [7] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 ) [M]. 北京 : 中国医药科技出版社, 2002: 77-79. [8] 刘淑红. 西雅图心绞痛量表 (SAQ) 中文译本的信度 效度 反应度 [D]. 天津 : 天津医科大学, 2003. [9] 柴光德. 中医药治疗冠心病心绞痛的研究进展 [J]. 世界临床药物, 2016, 37(6): 432-432. [10] 林玲, 文燕, 夏培元. 银杏叶注射液治疗冠心病心绞痛疗效的 Meta 分析 [J]. 中国药房, 2011, 22(36): 3430-3432. [11] 刘明辉, 孙然, 齐山, 等. 银杏叶注射液对冠心病患者血清 CRP TNF-α 水平的影响及临床疗效分析 [J]. 中国医药导报, 2012, 9(20): 105-106. [12] 齐晓明, 张蕊, 李倩男, 等. 高分辨熔解技术检测冠心病患者 TNF-α 及其受体基因多态性 [J]. 临床检验杂志, 2014, 32(6): 405-409. [13] 刘俊恒, 倪黎刚, 史恒川, 等. 冠心病患者血清抗 Cpn 抗体及 ICAM CRP IL-6 的水平 [J]. 临床检验杂志, 2008, 26(4): 304-305. [14] 南娜, 赵萍, 张睿. 银杏叶提取物对 NF-κB 活性抑制人视网膜色素上皮细胞炎症反应的影响 [J]. 中国实验方剂学杂志, 2017, 23(18): 163-167. [15] 赵佳, 左林, 姚创利, 等. 冠心病患者血清同型半胱氨酸水平与氧化应激的关系研究 [J]. 现代检验医学杂志, 2016, 31(5): 27-29.