中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 NSCLC 围手术期治疗热点解读 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA
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目录 A NSCLC 新辅助治疗的现状与探索 B NSCLC 辅助治疗的规范与展望 C 新辅助和辅助, 孰优孰劣
A NSCLC 新辅助治疗的现状与探索 B NSCLC 辅助治疗的规范与展望 C 新辅助和辅助, 孰优孰劣
NSCLC 新辅助治疗的关键临床 III 期临床试验, 纳入 355 例 IB-III 期 NSCLC, 随机分为两组接受新辅助化疗后手术与单纯手术 中位生存期分别为 37 个月 VS 26 个月 (P = 0.15),I II 期有生存获益 (P = 0.027) 1994 2012 2001 比较在 IIIA 期术后放疗前是否加入新辅助化疗的方案, 发现接受新辅助化疗的患者有三倍生存优势 (P<0.001) META 分析 : 新辅助化疗后手术与单纯手术相比, IIB/IIIA 新辅助治疗患者有显著生存优势 (P=0.02) NEJM.1994 330(3):153-8. J Clin Oncol. 2002 Jan 1; 20(1):247-53. J Clin Oncol. 2012 Jan 10; 30(2):172-8.
NCCN 指南对 NSCLC 新辅助治疗的推荐 新辅助治疗使 IIIA 期 N2 病变患者病理完全缓解率以及纵隔淋巴结阴性率更高, 但毒性反应发生率 死亡率 并发症发生率更高 NCCN 指南推荐对合适的 NSCLC 患者 ( 如 IIIA N2 期纵隔阴性 ) 进行新辅助化疗 NCCN 指南推荐以顺铂为基础的两药方案作为 NSCLC 新辅助方案选择
新辅助免疫治疗进展 PD1 单抗 Nivolumab 首次用于术前新辅助治疗 新诊断可切除 I(>2cm)/II/IIIA 期 NSCLC 患者 筛查阶段 ( 28d) Nivolumab 3mg/kg iv 术前 D28 D14 给药两次, 计划手术切除 (D0) 重复 CT 术后标准治疗 主要终点 : 安全性和可行性 ; 探索性终点 : 病理学缓解比例, 影像学缓解,Nivolumab 诱导的组织和血液免疫相关变化 19 例患者进行了安全性评估, 无治疗相关死亡 17 例患者行手术,2 例未行手术 (1 例病理学确诊为小细胞癌, 中止 Nivolumab 治疗并接受 CRT; 另 1 例 IIIA 期 NSCLC 患者术中发现肿瘤侵犯气管, 不可切除 ) 任何级别 3-4 级 治疗相关 AE (%) 32 5 治疗相关导致中止的 AE (%) 5 5 治疗相关延迟手术的 AE (%) 无 2016 ESMO Abstract LBA41.
Nivolumab 用于早期 NSCLC 患者的疗效 63 岁, 男性, 曾经吸烟, 腺癌,PD-L1 2%+, 切除部位肿瘤存活 <10% 78 岁, 女性, 曾经吸烟, 腺癌, PD-L1 100%+, 切除部位残留散在肿瘤细胞伴 T 细胞密集浸润 61 岁, 男性, 目前吸烟, 鳞癌, PD-L1 17%+, 切除部位原发肿瘤完全缓解 Nivolumab 治疗前 Nivolumab 治疗前 Nivolumab 治疗前 Nivolumab 治疗后 Nivolumab 治疗后 Nivolumab 治疗后 研究结论 : Nivolumab 用于早期肺癌新辅助治疗安全可行, 值得进一步探讨 新辅助治疗为研究免疫应答和抵抗的机制提供了独特的机会 Forde PM, et al. 2016 ESMO Abstract LBA41.
A NSCLC 新辅助治疗的现状与探索 B NSCLC 辅助治疗的规范与展望 C 新辅助和辅助, 孰优孰劣
NSCLC 辅助治疗的发展 LACE 荟萃分析 : 纳入 5 项大型临床研究,4584 例患者, 随访 5.2 年 与术后观察组相比, 辅助化疗显著降低死亡风险 11%(P=0.005),5 年生存率增加 5.4% 纳入 2001-2008 年 4929 例手术切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者, 发现随逐年辅助化疗患者比例增加, 术后生存率相应提高 1995 2010 2008 2014 NSCLC 合作组荟萃分析 : 顺铂为基础的术后辅助化疗方案有获益趋势 (P=0.08) NSCLC 合作组荟萃分析 : 证实术后辅助化疗价值, 可显著改善 OS(P<0.0001) BMJ 1995; 311:899-909. Lancet 2010; 375:1267-1277
哪些患者适合术后辅助治疗? IA IB II III ALPI 0.97 (0.71-1.33) 0.80 (0.60-1.06) 1.06 (0.82-1.38) IALT 0.95 (0.74-1.23) 0.93 (0.72-1.20) 0.79 (0.66-0.95) JBR.10 0.79 (0.77-1.95) 0.59 (0.42-0.85) ANITA 1.10 (0.76-1.57) 0.71 (0.49-1.03) 0.69 (0.53-0.90) CALGB9633 0.83 (0.64-1.08) LACE 0.93 (0.78-1.10) 0.83 (0.73-0.95) 0.83 (0.73-0.95) 未涉及受益未受益或可受益 Pisters KM et al, J Clin Oncol, 2007,25(34):5506-18
IALT: 辅助治疗生存获益主要来自 III 期患者 HR I 期 II 期 P =0.41 III 期 全组 化疗更优 0.86 1.00 对照组更优 N Engl J Med. 2004;350:351-360.
生存概率 (%) CALGB9633: 肿瘤 4cm IB 期患者可从辅助化疗获益 生存概率 (%) 1.0 肿瘤 4cm 的 IB 期亚组 1.0 肿瘤 <4cm 的 IB 期亚组 0.8 化疗 (n=99) 不化疗 (n=97) 0.8 化疗 (n=63) 不化疗 (n=71) 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 HR=0.69 90%CI=0.48-0.99 P=0.043 0.2 HR=1.12 90%CI=0.75-1.07 P=0.32 0 20 40 60 80 100 120 时间 ( 月 ) 0 20 40 60 80 100 120 时间 ( 月 ) J Clin Oncol 2008; 26:5043-5051.
Survival rate (%) JBR.10: 再次证明 4cm IB 期患者辅助化疗有获益 Survival rate (%) 100 IB 期肿瘤直径 <4cm 100 IB 期肿瘤直径 4cm 80 80 60 60 40 Observation Treatment 40 Observation Treatment 20 Log rank: P=.056 HR 1.73 (95% CI,0.98-3.04) 20 Log rank: P=.133 HR 0.66 (95% CI,0.39-1.14) 0 3 6 9 12 15 Time (y) 0 3 6 9 12 15 Time (y) J Clin Oncol 2010; 28(1):29-34.
LACE 荟萃分析 : 辅助治疗获益人群分析 分级 死亡数 / 患者数 HR HR (95% CI) IA 104/347 1.40 (0.95-2.06) IB 515/1371 0.93 (0.78-1.10) II 893/1616 P = 0.04 0.83 (0.73-0.95) III 878/1247 0.83 (0.72-0.94) 化疗更好 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 对照更好 IA 期 NSCLC 患者接受辅助治疗不获益 IB 期患者接受辅助治疗有获益趋势 术后 II 期和 IIIA 期患者接受辅助化疗明显获益 J Clin Oncol. 2008;26:3552-3559.
OS OS 2015 年 ASCO 报道 T2N0M0 期 NSCLC 患者无论肿瘤体积, 辅助化疗均能改善患者 OS OS OS 1.0 0.8 肿瘤大小 3-3.9cm P<0.0001 1.0 0.8 肿瘤大小 4-4.9cm P<0.0001 0.6 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 无化疗化疗后 0 24 48 72 96 120 时间 ( 月 ) 肿瘤大小 5-5.9cm P<0.0001 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 无化疗化疗后 0 24 48 72 96 120 时间 ( 月 ) 肿瘤大小 6-7cm P<0.0001 0.6 0.6 0.4 0.2 0.0 无化疗化疗后 0 24 48 72 96 120 时间 ( 月 ) 0.4 0.2 0.0 无化疗化疗后 0 24 48 72 96 120 时间 ( 月 ) 2015 ASCO Abstract 7520.
NCCN 指南对术后辅助的推荐 IB 期高危患者推荐辅助化疗高危因素包括低分化 ( 肺神经内分泌肿瘤 ) 血管侵犯 肿瘤直径 >4cm 楔形切除 脏层胸膜侵犯等 IIA-IIIA 期患者推荐辅助化疗 (I 类推荐 )
TREAT: 早期 NSCLC 辅助化疗方案对比顺铂 / 培美曲赛 VS 顺铂 / 长春瑞滨 整体人群 OS 鳞癌 OS 非鳞癌 OS 力比泰 / 顺铂 长春瑞滨 / 顺铂 力比泰 / 顺铂 长春瑞滨 / 顺铂 力比泰 / 顺铂 长春瑞滨 / 顺铂 TREAT 达到了主要终点 :PP 方案 vs NP 方案可行性 95.5%vs75.4%(P=0.001) Kreuter M, et al. J Thora Onco 2016;11(1):85-93
NSCLC 辅助化疗方案选择 顺铂和卡铂用于辅助治疗的临床获益相近 LACE 荟萃分析推荐长春瑞滨 / 顺铂方案, 但存在毒副反应大, 化疗依从性差的缺点 新的辅助化疗方案 ( 力比泰 ) 毒性更低, 患者耐受性更好
精准治疗时代下 是否存在相关分子标记物指导辅助化疗?
SCAT: 研究背景 术后含铂化疗改善淋巴结侵犯 R0 完全切除 NSCLC 的转归 (II-IIIA 期 ), 但生存和依从性仍差于其他肿瘤辅助治疗 BRCA-1 在同源充足 NER 通路中有作用, 具有顺铂和抗微管药物疗效差异化调节器的功能 BRCA1 效率可增强化疗耐药, 其功能丧失与 DNA 破化化疗敏感性相关, 也或与纺锤体耐药相关 ) 对包括 DNA 修复在内的基因表达进行分析可用于个体化最佳化疗药物和方案 BRCA1 低水平 低风险 顺铂敏感肿瘤 含顺铂化疗 高水平 高风险 顺铂耐药肿瘤 含紫杉类化疗 假设 : 相当比例的高风险患者为顺铂耐药 Massuti B, et al. 2015 ASCO Abstract 7507.
OS SCAT: 根据 BRCA1 水平个体化辅助化疗不改善 N+ 已切除 NSCLC 患者 OS 对照组 多西他赛 /Cis 对照组 : 多西他赛 75mg/m2+ 顺铂 75mg/m2 d1 已切除 NSCLC R0 pn1/pn2 R 1:3 T1 BRCA1 Gem/Cis 研究组 : T1:BRCA1 低 : 健择 1250mg/m2 d1,8+ 顺铂 75mg/m2 d1 主要终点 :OS 试验组 T2 BRCA1 T3 BRCA1 多西他赛 /Cis 多西他赛 T2:BRCA1 中 : 多西他赛 75mg/m2+ 顺铂 75mg/m2 d1 T3:BRCA1 高 : 多西他赛 75mg/m2 d1 PORT:50.4Gy/28 次或 50Gy/30 次 ( 如 pn2, FEV1>1000ml&DLCO>50%) 1.0 0.8 整体人群 0.6 0.4 0.2 试验组对照组 HR=0.86 (0.59-1.27) Massuti B, et al. 2015 ASCO Abstract 7507 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 时间 ( 月 )
DFS SCAT:BRCA1 高水平组含铂双药化疗仍然是辅助化疗标准方案 OS 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.2 试验组 ( 多西他赛单药 ) 对照组 ( 多西他赛 / 顺铂 ) HR=1.87 (0.83-4.19) 0.4 0.2 试验组 ( 多西他赛 ) 对照组 ( 多西他赛 / 顺铂 ) HR=1.24 (0.59-2.59) 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 时间 ( 月 ) 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 时间 ( 月 ) Massuti B, et al. 2015 ASCO Abstract 7507.
DFS SCAT:BRCA1 低水平组健择 / 顺铂方案优于多西他赛 / 顺铂方案 OS 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 试验组 ( 健择 / 顺铂 ) 0.2 对照组 ( 多西他赛 / 顺铂 ) HR=0.64 (0.38-1.09) 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 时间 ( 月 ) 0.4 试验组 ( 健择 / 顺铂 ) 0.2 对照组 ( 多西他赛 / 顺铂 ) HR=0.50 (0.28-0.88) P=0.016 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 时间 ( 月 ) 由于中位生存尚未得到, 需要长期随访以验证目前的数据 Massuti B, et al. 2015 ASCO Abstract 7507.
辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物?
E1505: 化疗 + 贝伐辅助治疗, 患者依从性差 入组标准 : 手术切除 IB( 4cm)-IIIA 期术后 6-12 周 (AJCC 第 6 版 ) 主要终点 : 总生存期 分层因素 : 1) 顺铂双药 * 2) 分期 3) 组织学 4) 性别 随 机 A 组 : 化疗 4 周期 * B 组 : 化疗 4 周期 *+ 贝伐珠单抗 1 年 化疗 (%) 化疗 + 贝伐珠单抗 (%) 按研究方案完成治疗 82 37 不良事件 8 28 退出 / 拒绝 7 24 研究期间死亡 1 1 进展 1 5 其他 2 6 Wakelee HA, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.03.
OS E1505: 辅助化疗联合贝伐未改善早期 NSCLC 术后 OS DFS 1.0 0.8 OS OS HR*:0.99 95% CI:(0.81-1.21) P=0.93 1.0 0.8 DFS DFS HR*:0.98 95% CI:(0.84-1.14) P=0.75 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.0 化疗 (n=749) 化疗 + 贝伐珠单抗 (n=752) 0.2 0.0 化疗 (n=749) 化疗 + 贝伐珠单抗 (n=752) 0 12 24 36 48 60 72 84 0 12 24 36 48 60 72 84 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 对于手术切除的早期 NSCLC, 辅助化疗联合贝伐珠单抗未改善生存 *HR 为贝伐珠单抗 vs. 对照组的数值 Wakelee HA, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.03.
靶向治疗探索 :EGFR-TKI 的应用
DFS BR19: 辅助靶向治疗未改善早期 NSCLC 生存获益 OS DFS OS HR, 1.22; 95% CI, 0.93-1.61 HR, 1.24; 95% CI, 0.94-1.64 吉非替尼安慰剂 吉非替尼 安慰剂 Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 3320-6.
DFS RADIANT: 辅助靶向治疗并未延长总体人群 OS OS 肿瘤样本 EGFRIHC + 和 / 或 EGFR FISH + 主要终点 :DFS IB-IIIA 期 NSCLC 完全手术切除 无辅助化疗 4 周含铂两药化疗方案 90 天 180 天 总体人群 (n=973) 分层因素 : 组织学疾病分期既往辅助化疗 EGFR FISH 状态吸烟史国家 (n=623) 厄洛替尼 150mg/ 天 2:1 治疗 2 年 (n=350) 安慰剂 1.0 0.8 安慰剂 (n=350) 厄洛替尼 (n=623) 1.0 0.8 安慰剂 (n=350) 厄洛替尼 (n=623) 0.6 0.4 0.2 0.0 0 安慰剂 (168 个事件 ) 中位值 :56.2 m 厄洛替尼 (280 个事件 ) 中位值 :55.0 m Log-rank 检验 P 值 :0.5620 12 HR: 0.94 95%CI:0.780,1.144 24 36 48 60 72 84 0.6 0.4 0.2 0.0 0 安慰剂 (110 个事件 ) 中位值 : 未达到厄洛替尼 (209 个事件 ) 中位值 : 未达到 Log-rank 检验 P 值 :0.3306 12 HR: 1.12 95%CI:0.890,1.413 24 36 48 60 72 84 Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.
DFS RADIANT: 辅助靶向治疗并未延长 EGFR 突变阳性亚组人群的 OS OS EGFR 突变阳性亚组人群 1.0 0.9 0.8 安慰剂 (n=59) 厄洛替尼 (n=102) 1.0 0.9 0.8 安慰剂 (n=59) 厄洛替尼 (n=102) 0.7 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 安慰剂中位值 :28.5 m 厄洛替尼中位值 :47.8 m Log-rank 检验 P 值 :0.1906 HR: 0.75 95%CI:0.482,1.158 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 安慰剂中位值 : 未达到厄洛替尼中位值 : 未达到 Log-rank 检验 P 值 :0.6142 HR: 1.19 95%CI:0.609,2.310 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 del19 和 L858R 突变亚组人群中, 以往观察到的获益趋势不再明显 O Brien MER, et al. 2015 ASCO Abstract 7540.
国内外指南不推荐辅助靶向治疗 中国原发性肺癌诊疗规范 2015 版 Masters GA, et al. J Clin Oncol. 2015; 33(30): 3488-515. National Comprehensive Cancer Network (NCCN )2016V2 Reck M,et al. Ann Oncol. 2014; 25(8): 1475-84.
EGFR-TKI 术后辅助价值 : 仍需等待 ADJUVANT (C-TONG1104 ) 中国长春瑞滨 25mg/m 2 II-IIIA(N1-N2) 期 EGFR 敏感突变的 NSCLC 220 例 IMPACT (WJOG6401L) 日本 II-IIIA 期 EGFR 敏感突变阳性且无 T790M 突变的 NSCLC 230 例 R R 顺铂 75mg/m 2 *4 周期 1:1 随机 1:1 随机 吉非替尼 250mg PO*2 年 长春瑞滨 25mg/m 2 顺铂 75mg/m 2 *4 周期 主要终点 DFS 次要终点 OS 吉非替尼 250mg PO*2 年 基于高选择人群 EGFR-TKI 辅助治疗的中国 AJUVANT 研究和日本 IMPACT 研究设计相似, 这两项研究竞争入组, 但最终数据共享合并分析
免疫药物的辅助治疗探索
MAGRIT 研究 : MAGE-A3 用于辅助治疗无效 在 MAGE-A3 阳性的完全切除的非小细胞肺癌患者中, MAGE-A3 免疫治疗作为辅助治疗与安慰剂相比并不能提高无疾病生存期 MAGE-A3 免疫疗法治疗非小细胞肺癌的进一步研究终止 Lancet Oncol 2016; 17: 822 35
ALCHEMIST 研究结果值得期待
A NSCLC 新辅助治疗的现状与探索 B NSCLC 辅助治疗的规范与展望 C 新辅助和辅助, 孰优孰劣
CSLC0501: 辅助 vs. 新辅助治疗可切除 IB-IIIA NSCLC 的多中心随机对照研究 符合条件的 IB-IIIA 期 NSCLC 随机辅助治疗新辅助治疗手术多西他赛 / 卡铂 3 周期多西他赛 / 卡铂 3 周期手术 入组标准 : 经组织学或细胞学证实 IB-IIIA 期 NSCLC 患者, 无既往化疗 放疗或靶向治疗 年龄 18-75 岁 PS ECOG 0-1 足够的血液学和肝肾功能 签署知情同意书 Wu YL, et al. 2016 ESMO Abstract 1178O. 多中心平行开放性 III 期研究 2006 年 3 月 -2011 年 5 月 分层因素 : 性别 研究中心 分期 (IB vs. II vs. IIIA) 病理 ( 腺癌 vs. 非腺癌 ) 主要终点 :3 年 DFS 次要终点 : 安全性,5 年 OS
OS (%) OS (%) DFS (%) DFS (%) 辅助 vs. 新辅助治疗可切除 IB-IIIA NSCLC 的疗效获益 100 80 60 40 20 0 N 事件数 中位 (95%CI) 辅助 101 43 NR 新辅助 97 56 2.3 (1.6-3.0) HR=0.73; 95%CI:0.49-1.09,P=0.126 40 3 年 DFS 时间 ( 年 ) 20 0 DFS 时间 ( 年 ) 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 100 80 60 N 事件数 中位 (95%CI) 辅助 101 52 5.2 (1.3-9.0) 新辅助 97 67 2.3 (1.6-3.0) HR=0.70; 95%CI:0.49-1.01,P=0.057 N 事件数中位 (95%CI) N 事件数中位 (95%CI) 100 80 60 40 20 0 Wu YL, et al. 2016 ESMO Abstract 1178O. 辅助 101 38 NR 新辅助 97 55 4.2 (3.2-5.2) HR=0.66;95%CI:0.44-1.00,P=0.050 辅助 101 45 7.3 新辅助 97 59 4.2 (3.2-5.2) HR=0.71; 95%CI:0.48-1.05,P=0.067 40 5 年 OS 20 时间 ( 年 ) 0 OS 时间 ( 年 ) 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 早期 NSCLC 辅助治疗的远期生存较新辅助治疗呈有利趋势 100 80 60
总结 NSCLC 新辅助治疗的现状与探索 早期 NSCLC 患者接受新辅助化疗可能获益,NCCN 指南推荐铂类双药方案用于新辅助治疗 免疫检查点抑制剂用于 NSCLC 新辅助治疗样本量较小, 有待进一步评估 NSCLC 辅助治疗的规范与展望 早期术后辅助化疗中, 铂类双药方案仍是标准方案, 其中培美曲赛方案辅助化疗毒性更低, 患者耐受性更好 是否根据分子标记物选择辅助化疗方案仍有待研究 抗血管生成药物 EGFR-TKI 免疫检查点抑制剂是否适用于辅助治疗, 有待进一步研究 新辅助和辅助, 孰优孰劣 早期 NSCLC 辅助治疗的远期生存较新辅助治疗呈有利趋势
致谢 : 白冲 第二军医大学附属长海医院 曾瑄 北京协和医院 常建华 复旦大学附属肿瘤医院 陈公琰 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 丁翠敏 河北医科大学第四医院 丁礼仁 浙江大学医学院附属第二医院 姚烽 / 方文涛 上海交通大学附属胸科医院 傅小龙 上海交通大学附属胸科医院 高蓓莉 上海交通大学附属瑞金医院 谷伟 南京医科大学第一附属医院 姜丽岩 上海交通大学附属胸科医院 李达 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 刘莉 华中科技大学同济医学院附属协和医院 刘士远 第二军医大学附属长征医院 孙加源 上海交通大学附属胸科医院 王凯 浙江大学医学院附属第二医院 王征 北京医院 徐建芳 同济大学附属上海市肺科医院 颜美琼 上海交通大学附属胸科医院 张杰 上海交通大学附属胸科医院 张晓菊 河南省人民医院 张新 复旦大学附属中山医院 赵快乐 复旦大学附属肿瘤医院 肺部肿瘤专委会秘书处 按首字母排名, 不分先后
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