糖尿病治疗药物 肠促胰岛激素 GLP-1 相关知识 礼来百泌达
糖尿病治疗面临的困境
目前治疗 2 型糖尿病的药物 药物分类分子标靶作用位点不良反应 磺脲类 格列耐类 磺脲类受体 /K + ATP 通道胰腺 β 细胞低血糖 体重增加 双胍类不明肝脏 肌肉 胃肠道反应 乳酸性酸中毒 α 葡萄糖苷酶抑制剂 α- 葡萄糖苷酶肠道胃肠道反应 噻唑烷二酮 (TZDs) PPARγ ( 激动剂 ) 肝脏 肌肉 脂肪 胰岛素 胰岛素受体 体重增加水肿贫血 低血糖体重增加 Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
目前 2 型糖尿病治疗存在的问题 未很好控制餐后血糖 体重增加 增加低血糖风险 β 细胞功能的进行性丧失
理想的糖尿病治疗药物 持续有效控制血糖 极低的低血糖风险 不增加或降低体重 改善 β 细胞功能, 延缓疾病进程
治疗 2 型糖尿病的新希望 肠促胰素及其类似物
肠促胰岛素效应 - 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 200 2.0 * 静脉血浆葡萄糖 (mg/dl) 100 C 肽 (nmol/l) 1.5 1.0 0.5 * * * * 肠促胰素效应 * * 0 0.0 0 1 0 2 60 120 180 0 1 0 2 60 120 180 时间 (min) 时间 (min) Mean ± SE; N=6; *p.05; 0 1-0 2 =glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
肠促胰岛素的生理功能 肠促胰岛素 : 是肠道分泌的激素, 可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的 60% 左右 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
肠促胰岛素 :GLP-1 及 GIP GLP-1 及 GIP 为体内两种主要的肠促胰素 : 胰高糖素样肽 1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的 L 细胞合成和分泌 作用于体内多个部位 : 胰腺 β 细胞和 α 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的 K 细胞合成和分泌的 作用部位 : 主要作用于胰腺 β 细胞 ; 也可作用于脂肪细胞 神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.
2 型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱 静脉注射葡萄糖口服葡萄糖 80 正常人 80 2 型糖尿病患者 胰岛素 (mu/l) 60 40 20 * * * * * * * 60 40 20 * * * 0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min) 0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min) * 与口服后的相应值相比 p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
2 型糖尿病中葡萄糖负荷后 GIP 水平正常 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 2500 正常人 2500 2 型糖尿病患者 GIP (pg/ml) 2000 1500 1000 GIP (pg/ml) 2000 1500 1000 500 500 0 0 0 1 0 2 60 120 180 0 1 0 2 时间 (min) 60 120 180 时间 (min) Mean ± SE; N=22; 0 1-0 2 = 葡萄糖输注时间 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
2 型糖尿病患者餐后 GLP-1 水平下降 进餐 正常糖耐量糖耐量受损 2 型糖尿病 GLP-1 (pmol/l) 20 15 10 5 * * * * * * * Mean ± SE; N=54; * T2DM 和 NGT 组的差别 p<.05 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 0 0 60 120 180 240 时间 (min)
2 型糖尿病中 GLP-1 较 GIP 具有更强的促进胰岛素分泌的作用 胰岛素 (pmol/l) 2000 1750 1500 1250 1000 750 500 250 0 正常人 0 30 60 90 120 150 180 210 时间 (min) Mean ± SE; N=18. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. 2000 1750 1500 1250 1000 750 500 250 0 高糖钳夹 GIP GLP-1 (7-36 酰胺 ) 低剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36 酰胺 ) 高剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36 酰胺 ) 2 型糖尿病患者 0 30 60 90 120 150 180 210 时间 (min)
两种主要的肠促胰岛素的比较 主要合成部位 GLP-1 L 细胞 ( 回肠和结肠 ) GIP K 细胞 ( 十二指肠和空肠 ) 2 型糖尿病患者中分泌减少 是 否 抑制餐后胰高糖素分泌 是 否 减少食物摄入 是 否 延缓胃排空 是 否 促进 β 细胞增殖 是 是 促进胰岛素生物合成 是 是 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
在 2 型糖尿病的治疗中, GLP-1 较 GIP 更有治疗价值 肠促胰岛素的效应在 2 型糖尿病患者中减弱 在 2 型糖尿病患者中 GIP 水平正常甚至略微升高, 但其作用很小 GIP 的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的 相反,2 型糖尿病患者中,GLP-1 水平降低, 但其作用未受损 因此开发提高 GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
GLP-1 在人体中的效用 : 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 进食促进 GLP-1 分泌 减轻 β 细胞工作量 促进饱胀感降低食欲 提高 β 细胞反应 β 细胞 : 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 α 细胞 : 抑制餐后胰高糖素分泌 肝脏 : 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 胃 : 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 Ca 2+ K/ATP 通道 电压依赖性 Ca 2+ 通道 ATP/ADP 葡萄糖转运蛋白 胰岛素颗粒 胰岛素释放 GLP-1 受体 胰腺 β 细胞 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
缺乏葡萄糖时激活 GLP-1 受体仅引起少量胰岛素释放 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca 2+ 通道 Ca 2+ 葡萄糖转运蛋白 camp 胰岛素颗粒 胰岛素释放 GLP-1 受体 ATP 胰腺 β 细胞 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP-1 的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的 Ca 2+ K/ATP 通道 电压依赖性 Ca 2+ 通道 ATP/ADP Ca 2+ 葡萄糖转运蛋白 camp 胰岛素颗粒 胰岛素释放 GLP-1 受体 ATP 胰腺 β 细胞 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP-1 在外周组织中的作用 脑心脏 心脏保护心脏功能 神经保护 食欲 胃 肠道 胃排空 GLP-1 肝脏 胰腺 葡萄糖生成 脂肪组织 肌肉 胰岛素敏感性 { 胰岛素分泌胰高糖素分泌 胰岛素生物合成 葡萄糖摄取和储存 β 细胞增殖 β 细胞凋亡 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.
持续输注 GLP-1 可改善 2 型糖尿病的病理缺陷 T2D 缺陷 1,3 持续灌注 GLP-1 1,2 胰岛素生成 1 相胰岛素分泌 胰高糖素分泌葡萄糖输出 胃排空 摄食 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.
GLP-1 的药理作用和面临的问题
在体内 DPP-4 快速降解 GLP-1 限制其持续作用 Log Mean (SE) 血浆 GLP-1 (pm) 100000 10000 1000 100 10 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol 1-1 0 1 2 3 4 5 6 一次性皮下注射后时间 (hour) 二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 降解 GLP-1 GLP-1 人 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Mean ± SEM;N=4-7 ( 大鼠 ); p<.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.
快速灭活限制了 GLP-1 的临床治疗价值 被 DPP-4 快速灭活, 清除半衰期短 (~1-2 min) GLP-1 必须持续给药 ( 静脉注射 ) 用于治疗 2 型糖尿病这样的慢性 疾病非常不便 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
目前以 GLP-1 为标靶的改善血糖控制的方法 模拟 GLP-1 作用的药物 ( 肠促胰岛素类似物 ) 不被 DPP-4 降解的 GLP-1 衍生物 GLP-1 类似物, 与白蛋白结合的 GLP-1 能模拟 GLP-1 的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1 受体激动剂 延长内源性 GLP-1 活性的药物 DPP-4 抑制剂 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940
艾塞那肽 : 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物 艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质 与人 GLP-1 约有 50% 的同源性 体外试验中与人 β 细胞表面 GLP-1 受体结合, 对 GLP-1 受体的激活作用至少和 GLP-1 相近 能抵抗 DPP-4 降解灭活作用 艾塞那肽 人 GLP-1 H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 DPP-4 灭活位点 Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.
GLP-1 被 DPP-4 降解及灭活
艾塞那肽不被 DPP-4 降解
艾塞那肽对 2 型糖尿病患者的作用 增加 1 相及 2 相胰岛素反应 1 抑制胰高糖素分泌的不适当升高 2 延缓食物胃排空时间 3 降低空腹及餐后血糖 4 降低 24 小时血糖谱 5 3 年内持续改善 A1C *,6 3 年内持续降低体重 *,6 * Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials 1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. [Epub ahead of print]; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.
DPP-4 抑制剂 ( 西他列汀等 ) 可阻止 GLP-1 降解
DPP-4 抑制剂对 2 型糖尿病患者的作用 防止活性 GLP-1 降解 1,2 改善胰岛素分泌 1,2 降低胰高糖素水平 1,2 不延缓胃排空 2 降低餐后血糖 2,3 降低空腹血糖 4,5 降低 A1C 4,5 不降低体重 5,6 1. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:4612-4619; 2. Vella A, et al. Diabetes. 2007;56:1475-1480; 3. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-2637; 4. Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:132-138; 5. Zerilli T and Pyon EY. Clin Ther. 2007;29(12):2614-2634; 6. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10:82-90.
ADA/EASD 共识声明 : 选择降糖药干预的原则 有效降低血糖 降糖以外的作用, 可减少长期并发症 ( 心血管疾病风险 [CV], 高血压, 和 / 或血脂紊乱 ) 安全性 耐受性 使用方便 费用 EASD = European Association for the Study of Diabetes Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
ADA/EASD 关于 2 型糖尿病的共识声明 第一级 : 有很多循证医学支持的核心治疗 诊断 : 生活方式 + 二甲双胍 生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式 + 二甲双胍 + 磺脲类 第一步第二步第三步第二级 : 循证医学证据较少的核心治疗 生活方式 + 二甲双胍 + 强化胰岛素 生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 ( 无低血糖 / 有水肿 ( 心衰 )/ 骨丢失 ) 生活方式 + 二甲双胍 + GLP-1 受体激动剂 b ( 无低血糖 / 可降低体重 / 恶心 / 呕吐 ) 生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类 a 生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 CHF = congestive heart failure Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
ADA/EASD 共识声明 : 总结 将血糖控制并维持在接近正常的水平 (HbA1c <7.0%) 初始治疗为生活方式干预加二甲双胍 当血糖控制目标不能达到或不能维持时, 尽快加药或换新的治疗方案 * 血糖控制目标的达到有赖于持续的适当的剂量调整和 / 或加用其它降糖药物 治疗需个体化, 并综合考虑降低 HbA1c 及包括安全性 不良反应 使用方便性及长期依从性 费用及血糖以外效应等因素在内的长期效益 应更多地使用在降糖同时还能带来其它益处 ( 如降低体重等 ) 的治疗措施 * 在某些特殊情况下, 应考虑使用第二级治疗方案中的治疗药物, 如在某些需尽量避免低血糖发生的患者, 或迫切需要降低体重的患者, 则艾塞那肽是一个理想的选择 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
对每个糖尿病患者需选择合适的治疗药物 选择特殊的糖尿病干预措施 降糖效应 降糖外效应 o o o o 降低 HbA1c 低血糖风险胰岛素分泌能力安全性 o o o o o o 体重改变心血管风险因子安全性耐受性使用方便费用 See information about hypoglycemia, nausea, or pancreatitis and the Important Safety Information included in this presentation, and the accompanying full Prescribing Information. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203.
艾塞那肽与 ADA/EASD 治疗标准 ADA/EASD 治疗标准 HbA1c 控制 体重改变 艾塞那肽 持续控制 HbA1c 能够降低体重 低血糖风险低血糖风险低 * 胰岛素分泌能力心血管风险因子安全性 / 耐受性使用方便 葡萄糖依赖的胰岛素分泌需要更多对心血管长期保护作用的研究主要的不良反应为恶心 呕吐 腹泻 抖动 头晕 头痛 消化不良等, 恶心主要见于使用早期, 多数随时间延长而逐渐消失本品为预充笔, 每天两次餐前 1 小时内注射, 无需根据进餐量或运动量调整剂量 * 当艾塞那肽与磺脲类合用时, 会增高低血糖风险