869 综述 晚期胃癌的药物治疗 潘平生庄红雯沈玲 摘要 胃癌是全球常见肿瘤, 也是最常见的癌症死亡原因之一, 且大部分患者就诊时已经为晚期, 而药物治疗是大多数晚期胃癌患者的主要治疗方案 近年来晚期胃癌在药物治疗进展方面发展迅速, 从单纯化疗逐步转变为靶向药物治疗, 多项传统或最新治疗方案均显示了药物治疗的不可或缺性 关键词 胃肿瘤 ; 药物疗法 ; 靶向治疗 Drugtherapyoflate stagegastriccancer PanPingsheng,ZhuangHongwen,ShenLing.Departmentof Oncology,FangtaTraditionalChineseMedicineHospitalofSongjiangDistrictofShanghai,Shanghai201699, China Corespondingauthor:PanPingsheng,Email:shsjfty806@qq.com Abstract Gastriccancerisoneofthemostcommoncancersintheworld,anditisalsooneofthe mostcommoncausesofdeathduetocancer.mostpatientshavebeeninthelatestagewhencomingfortreat ment,anddrugtherapyisthemainschemeformostpatientswithadvancedgastriccancer.inrecentyears,the progresofdrugtreatmentforadvancedgastriccancerhasdevelopedrapidly,fromsimplechemotherapytotar geteddrugtherapy,andanumberoftraditionalornewtreatmentprogramshaveshowntheindispensabilityof drugtreatment. Keywords Stomachneoplasms;Drugtherapy;Targetedtherapy 胃癌发病率在全球范围内所有恶性肿瘤中位居第四, 死亡率位居第二 [1] 胃癌死亡率高居不下的原因除了发病率和术后复发率高之外, 更重要的是大部分患者就诊时已经为晚期 [2] 而药物治疗是大多数晚期胃癌患者的主要治疗方案, 晚期胃癌药物治疗的目的是缓解症状 控制肿瘤生长 提高生命质量和延长患者的生存时间 晚期胃癌常规药物治疗手段包括术前转化治疗 姑息性化疗以及二线化疗等, 而近年来发展迅速的靶向药物治疗则能克服常规治疗的弱点, 明显增强抗肿瘤活性, 减少正常组织毒性 由于胃癌具有高度的异质性 [3], 包括表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) 家族 血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor, VEGF) 等在内众多基因和通路的表达和功能异常, 选择性阻断和抑制这些基因和通路的靶向治疗是进一步提高药物治疗效果的重要途径 1 晚期胃癌的术前转化治疗术前转化治疗作为综合治疗的一种手段, 在临床实践中与其他治疗方法有机结合形成了局部与全身 DOI:10.3760/cma.j.isn.1673 422X.2017.11.017 作者单位 :201699 上海市松江区方塔中医医院肿瘤科通信作者 : 潘平生,Email:shsjfty806@qq.com [4] 并重的模式 Al Batran 等研究显示, 术前为局部晚期 转移较为局限的患者 ( 即存在远处淋巴结 肝 肺 局限性腹膜侵犯等 ) 行 FLOT(5 氟尿嘧啶 + 奥沙利铂 + 多西他赛 ) 化疗后,R0 切除率可达 81%, 后续行手术治疗的患者较未行手术治疗者总生存期 (overalsurvival,os) 显著延长 ( 手术治疗者中位 OS 达 31.3 个月, 未行手术者 15.9 个月 ), 这提示对于转移较为局限的晚期患者, 术前转化治疗后手术治疗具有重要的意义 在 2015 年美国临床肿瘤学会年会上, 一项关于新辅助化疗用于局部晚期下段食管腺癌或食管 胃结合部癌的 Ⅲ 期随机对照研究 (OEO5 研究 ) 将 897 例患者按 1 1 随机分组, 分别以 2 周期 CF 方案 ( 顺铂 +5 氟尿嘧啶 ) 和 4 周期 ECX 方案 ( 表柔比星 + 顺铂 + 卡培他滨 ) 化疗后进行二野淋巴结清扫术 结果发现,ECX 方案不良反应较大, 但术后并发症发生率未见增加, 两组患者的 R0 切除率分别为 60% 和 66%,ECX 组的无瘤生存时间较 CF 组略有延长 (HR=0.88), 但两种方案的 OS 差异无统计学意义 (P=0.302) [5] 另一项来自德国的局部晚期可切除胃或食管 胃结合部癌围手术期化疗的 Ⅱ /Ⅲ 期研究 (AIOFLOT4) 入组 714 例患者, 将患者随机分为 FLOT 组 (5 氟尿
870 国际肿瘤学杂志 2017 年 11 月第 44 卷第 11 期 嘧啶 + 奥沙利铂 + 多西他赛,14d 重复 1 周期, 术前 术后各 4 周期 ) 和 ECF/ECX 组 ( 表柔比星 + 顺铂 + 5 氟尿嘧啶 / 卡培他滨,21d 重复 1 周期, 术前 术后 各 3 周期 ) Ⅱ 期阶段数据分析结果表明 157 例患者 病理完全缓解率 (pathologiccompleteresponse,pcr) 和部分缓解率分别为 29.5% 和 15.2%, 对于可切除 胃癌或胃食管腺癌患者,FLOT 方案的 pcr 显著高于 ECF/ECX 方案 [6] Ⅲ 期研究的结果将揭示 pcr 的 改善是否可转化为生存获益 一项靶向联合围手术期化疗的随机 开放 Ⅱ 期研 究将 171 例局部进展期胃或食管 胃结合部癌患者分 为 ECX( 表柔比星 50mg/m 2, 第 1 天 ; 顺铂 60mg/m 2, 第 1 天 ; 卡培他滨 625mg/m 2,2 次 /d, 第 1~21 天 ; 21d 重复 ) 联合帕尼单抗组 (9mg/kg, 第 1 天,21d 重 复 ) 和单独 ECX 化疗组, 术前 术后各 3 周期 结果 显示, 两组局部有效率 (pt 3 或 T 4 降期率 ) 分别为 75% 和 68%, 围手术期使用 ECX 治疗局部进展期胃 食管腺癌加用帕尼单抗未能显著降低患者的降期率 (P=0.240), 也未能显著改善患者的无进展生存时间 (progresion freesurvival,pfs)(hr=1.21,95%ci 为 0.78~1.89) 和 OS(HR=1.30,95%CI 为 0.79~ 2.13) [7] 2 晚期胃癌的姑息性化疗对于晚期不可手术及转移性胃癌患者, 姑息化疗无疑可以改善生命质量 延长生存时间 但在经历 6 周期的化疗后是否需要维持治疗, 目前尚存争议 [8] Park 等的预临床试验显示经过 6 周期 SOX( 替吉奥 40 mg/m 2,2 次 /d, 第 1 ~14 天 ; 奥沙利铂 130mg/m 2, 第 1 天,3 周重复 ) 化疗后疗效评价在稳定以上的转移性胃癌患者, 继续接受 SOX 维持治疗可以显著延长 PFS( 维持组中位 PFS 为 10.5 个月, 对照组 7.2 个月 ), 但对 OS 没有影响 ( 中位 OS 均约为 22 个月 ) 基于 Norton Simon 假说 : 缩短化疗间歇期可以最大程度地减小肿瘤负荷, 使用无交叉耐药的序 [9] 贯化疗可以避免肿瘤耐药,Tomaselo 等研究了序贯化疗在晚期胃癌中的作用 未经治疗的患者先接受 4 周期 TCF dd( 多西他赛 70mg/m 2, 第 1 天, 顺铂 60mg/m 2, 第 1 天, 亚叶酸钙 100mg/m 2, 第 1~2 天, 氟尿嘧啶 400mg/m 2, 静脉推注, 第 1~2 天, 氟尿嘧啶 600mg/m 2, 持续滴注 22h, 第 1~2 天,2 周重复 ), 再接受 4 周期 COFFI( 奥沙利铂 85mg/m 2, 第 1 天, 伊立替康 140mg/m 2, 第 1 天, 亚叶酸钙 200mg/m 2, 第 1 天, 氟尿嘧啶 400mg/m 2, 静脉推注, 第 1 天, 氟尿嘧啶 2400mg/m 2, 持续滴注 48h, 第 1 天,2 周重复 ), 该方案客观缓解率 (objectiveresponserate,orr) 为 60%, 中位疾病进展时间和 OS 分别为 12.1 个月和 16.1 个月, 期待大样本随机化试验能进一步证实序贯化疗模式在晚期胃癌中的作用 3 晚期胃癌的二线化疗国际上, 晚期胃癌二线治疗的共识始终未达成 一方面是由于没有相关的循证医学证据支持, 另一方面也由于东西方胃癌患者接受二线治疗的概率大不相同, 各医院间的差异也很大, 没有标准的选择 对于 PF( 顺铂联合氟尿嘧啶 ) 方案失败后二线治疗中通常使用含伊立替康或紫杉类药物的方案 WJOG4007 试验显示伊立替康 (150mg/m 2,2 周重复 ) 和多西他赛 (80mg/m 2, 第 1 8 15 天,4 周重复 )OS 和 ORR 方面差异无统计学意义, 因此多西他赛每周给药模式可作为晚期胃癌二线治疗的参照组 [10] 靶向治疗中, 索拉非尼联合奥沙利铂 [11] Tivantinib 单药 [12] 依维 [13] 莫司未能显示对一线治疗失败的患者有延长 PFS 和 OS 的优势 正在进行的临床试验还有雷莫芦单抗联合紫杉醇 [14] PaFLO( 帕唑帕尼联合 5 氟尿嘧啶 醛氢叶酸 奥沙利铂 ) [15] 以及阿法替尼 ( 针对 ErbB 家族的小分子抑制剂 ) [16] 等 4 晚期胃癌的靶向治疗 4 1 EGFR 抑制剂 4 1 1 西妥昔单抗 :EGFR 在 30% ~50% 的胃癌患者中高表达 [17] 西妥昔单抗是针对 EGFR 的人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体, 通过与 EGFR 结合, 阻断细胞内信号转导途径, 抑制癌细胞的增殖, 诱导癌细胞的凋亡 4 1 2 帕尼单抗 : 帕尼单抗是一种完全人源化 IgG2 抗 EGFR 单克隆抗体, 与 EGFR 具有高亲和性, 作用机制与西妥昔单抗类似 4 1 3 曲妥珠单抗 :EGFR 家族的人类表皮生长因子受体 2(HER 2) 基因在 7% ~34% 的胃癌中高表达 [18 19] 曲妥珠单抗是以 HER 2 为靶点的人源化单克隆抗体, 可与 HER 2 结合阻止 HER 2 二聚化, 抑制其活化 ToGA 研究是胃癌靶向治疗中里程碑性的进步, 该研究将 584 例 HER 2 阳性晚期胃癌患者随机分入 XP( 卡培他滨 + 顺铂 )/PF( 氟尿嘧啶 + 顺铂 ) 联合曲妥珠单抗组或 XP/PF 组 两组有效率分别为 47.3% 和 34.5%(P=0.002), 中位 PFS 分别为 6.7 和 5.5 个月 (P<0.001), 中位 OS 分别为 13.8 和 11.1 个月 (P=0.005) [20] 曲妥珠单抗联合化疗组各项数据均显著优于单纯化疗组, 并且两组间的不良反应并无明显差别 曲妥珠单抗成为第一个被证明对胃癌有效的靶向药物 该研究提示筛选正确的基因型患者是靶向治疗获得成功的关键一步
871 4 1 4 T DM1:T DM1 采用化学连接器将曲妥珠单抗与有丝分裂抑制剂 DM1 链接, 不仅保留了曲妥珠单抗对 HER 2 阳性癌细胞的靶向性, 也提高了 DM1 细胞毒作用的选择性, 具有提高疗效和降低不良反应的机制 EMILIA 研究证实在接受曲妥珠单抗治疗或经曲妥珠单抗治疗后进展的 HER 2 阳性乳腺癌中, T DM1 较拉帕替尼联合卡培他滨的生存更优 [21] 该研究结果提示 T DM1 在胃癌可能具有相似的作用 4 1 5 帕妥珠单抗 : 帕妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体, 与 HER 2 受体的胞外结构域 Ⅱ 区结合, 抑制二聚体的形成, 从而抑制受体介导的信号转导通路 正在进行的 JACOB 研究拟评价帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗治疗 HER 2 阳性初治晚期胃癌患者的有效性和安全性 患者按 1 1 比例随机分组, 分别接受帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 顺铂 +5 氟嘧啶或单纯化疗, 主要终点为 OS, 次要终点包括 PFS 客观缓解率和安全性等 [22] 4 1 6 酪氨酸激酶抑制剂 : 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosinekinaseinhibitor,tki) 是一类小分子靶向治疗药物, 具有与 ATP 相似的结构, 在胞内竞争性结合于 TK 催化区域的 Mg ATP 结合位点, 阻断 EGFR 通路, 抑制肿瘤细胞的增殖和转移 拉帕替尼是 HER 2 和 EGFR 的酪氨酸激酶竞争性结合抑制剂, 可同时阻断 EGFR 和 HER 2 两个靶点 LOGIC 研究入组 545 例 HER 2 阳性的初治晚期胃癌患者,1 1 随机分入拉帕替尼联合 XELOX( 奥沙利铂 + 卡培他滨 ) 或 XELOX 组 结果显示, 拉帕替尼联合组客观缓解率优于对照组 (53% 40%), 但是 OS 和 PFS 两组差异无统计学意义, 分别为 12.2 个月 10.5 个月 (P=0.35) 6.0 个月 5.4 个月 (P=0.10) 亚组分析显示, 亚洲人群和年龄 <60 岁的患者, 拉帕替尼组 OS 显著延长 [23] 由于亚组分析阳性结果尚未被大样本的随机对照研究证实,LOGIC 研究仍然被认为是阴性结果 同样针对 HER 2 靶点并筛选 HER 2 阳性患者, 曲妥珠单抗和 TKI 却获得截然不同的结果, 这提示 HER 2 异常激活可能伴有更复杂的其他通路和基因的激活 TKI 只有简单的靶点阻断效应, 而曲妥珠单抗除了对 HER 2 的阻断还有更复杂的免疫应答效应, 这可能是两者疗效差异的一个原因 4 2 VEGF 抑制剂 VEGF 家族包括 VEGF A~F 和胎盘生长因子, 其中 VEGF A 作用最强 VEGF A 与血管内皮生长因子受体 (vascularendothelialgrowthfactorreceptor, VEGFR) 结合, 刺激肿瘤血管生成, 促进肿瘤增殖和 转移 VEGF 抑制剂具有抑制肿瘤新生血管形成 肿瘤血管退化和正常化的功能 4 2 1 雷莫芦单抗 : 雷莫芦单抗是全人源化 IgG1 单克隆抗体, 可以阻断在血管生成中最重要的受体 VEGFR 2, 选择性比贝伐珠单抗更强 REGARD 研究中,355 例经一线含铂类和 ( 或 ) 氟尿嘧啶化疗后进展的晚期胃癌患者随机接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗 结果显示雷莫芦单抗较安慰剂显著改善患者 OS 与 PFS 两组的中位 OS 分别为 5.2 和 3.8 个月 (P= 0.047), 中位 PFS 分别为 2.1 和 1.3 个月 (P< 0.001), 肿瘤缓解率分别为 3.4% 和 2.6% (P= 0.756), 疾病控制率分别为 48.7% 和 23.1%(P< 0.001) 在安全性方面, 两组因不良事件导致的死亡发生率相似 [24] 尽管这是一个阳性的结果, 胃癌二线化疗可进一步延长生存期, 但雷莫芦单抗仍未证明是否优于二线化疗, 因此该研究尚不具备临床指导意义和价值 在 RAINBOW 研究中 665 例胃或胃食管结合部腺癌患者 ( 亚洲 223 例 ) 随机分入雷莫芦单抗 + 紫杉醇组 (330 例 ) 和紫杉醇单药组 (335 例 ) 两组中位 OS 分别为 9.63 和 7.36 个月 (P=0.017), PFS 分别为 4.4 和 2.9 个月 (P<0.001), 缓解率为 28% 和 16%(P=0.001) 亚洲患者两组 OS 分别为 12.1 和 10.5 个月 (P>0.05),PFS 为 5.5 和 2.8 个月 (P<0.05) 非亚洲患者雷莫芦单抗组 OS 和 PFS 均优于对照组 (8.5 个月 5.9 个月,4.2 个月 2.9 个月,P<0.05) [25] 与 AVAGAST 研究不同, RAINBOW 研究的 OS 和 PFS 均获得阳性结果, 不排除与该研究中亚洲患者比例更少有关 令人关注的是亚洲患者 PFS 也为阳性, 提示 VEGFR 2 可能是胃癌抗血管生成更精准的靶点 4 2 2 TKI: 阿帕替尼是一种多靶点小分子 TKI, 靶 [26] 点包括 VEGFR 2 c Kit c Src 和 RET 基因 Li 等的一项 Ⅱ 期研究将 144 例三线治疗晚期胃癌患者随机分到安慰剂组 (A) 阿帕替尼 850mg/ 次 1 次 /d 组 (B) 425mg/ 次 2 次 /d 组 (C) 三组的中位 OS 分别为 2.50 3.70 和 4.80 个月,PFS 分别为 1.40 3.67 和 3.20 个月 阿帕替尼组的 OS 和 PFS 均显著优于安慰剂组 每组治疗相关的不良反应分别是 A 组 8 例 (16.67%) B 组 13 例 (27.66%) C 组 13 例 (50%),P=0.047 最常见的不良反应是高血压 手足综合征 阿帕替尼在缺乏有效方案的三线晚期胃癌仍然能取得 4 个月的 OS, 有望成为胃癌三线治疗的标准选择之一 索拉非尼靶点包括 VEGFR 2 VEGFR 3 PDGFR β b raf c Kit 和 Flt 3 一项 Ⅱ 期临床研究评价了索
872 国际肿瘤学杂志 2017 年 11 月第 44 卷第 11 期 拉非尼 + 多西他赛 + 顺铂联合一线治疗 44 例晚期胃癌患者, 结果 ORR 为 41%,PFS 为 5.8 个月,OS 为 13.6 个月 [27] 但是索拉非尼联合化疗组不良反应较严重,3 级中性粒细胞降低发生率较高 (64%) 舒尼替尼靶点包括 VEGFR 1 VEGFR 2 VEGFR 3 PDGFR α PDGFR β Flt 3 c Kit 和 c RET 一项多中心 Ⅱ 期临床研究入组 78 例一线治疗失败的晚期胃癌患者, 给予舒尼替尼 50mg/d, 连续 4 周, 休息 2 周, 结果显示 ORR 为 2.6%,PFS 为 2.3 个月,OS 为 6.8 个月 [28] TKI 除了阿帕替尼获得在胃癌三线治疗的随机对照阳性结果, 索拉非尼和舒尼替尼仍然缺乏随机对照结果, 并且非对照研究结果也提示疗效欠佳 因此,TKI 在胃癌治疗中的前景不容乐观, 阿帕替尼仍需在二线甚至一线治疗中进一步验证其效果 5 晚期胃癌的免疫治疗在 2015 年美国临床肿瘤学会年会上, 胃癌免疫治疗是一大热点 韩国研究者报道, 用派姆单抗 (10mg/m 2,2 周重复 ) 治疗程序性死亡分子配体 1 高表达的复发或转移性胃或食管 胃结合部癌 39 例, 有效率达到 22%, 中位缓解时间为 24 周,6 个月无进展生存率和总生存率分别为 24% 和 69%, 且进一步分析表明程序性死亡分子配体 1 的表达水平与有效率显著相关 (P=0.010) [29] 一项在一线或二线治疗失败 复发进展期食管 胃结合部癌患者中进行的比较多激酶抑制剂瑞戈非尼与安慰剂的随机 双盲 Ⅱ 期临床试验, 将 152 例患者按 2 1 的比例分入瑞戈非尼组和安慰剂组, 结果显示瑞戈非尼组的 PFS(11.1 周 3.9 周,P<0.001) 和 OS(25.0 周 19.4 周,P=0.110) 有所提高, 但 OS 在两组间的差异不具有统计学意义 [30] 6 结语在晚期胃癌治疗中药物的作用越来越重要, 对个体化的要求也越来越精细 因此, 在今后的临床实践中, 晚期胃癌药物治疗方案的选择除了应依照相应的治疗指南外, 还必须根据患者自身情况的差异, 结合多种治疗手法, 制订个体化治疗方案, 以达到最优的治疗效果, 让晚期胃癌患者接受更高效更安全的药物治疗, 在延长生存时间的同时减轻癌症所带来的痛苦, 提高生命质量 参考文献 [1]JayaveluND,BarNS.Metabolomicstudiesofhumangastriccancer: review[j].worldjgastroenterology,2014,20(25):8092 8101. DOI:10.3748/wjg.v20.i25.8092. [2]BiliciA.Treatmentoptionsinpatientswithmetastaticgastriccancer: curentstatusandfutureperspectives[j].worldjgastroenterology, 2014,20(14):3905 3915.DOI:10.3748/wjg.v20.i14.3905. [3]LimSM,LimJY,ChoJY.Targetedtherapyingastriccancer:per sonalizingcancertreatmentbasedonpatientgenome[j].worldj Gastroenterology,2014,20(8):2042 2050.DOI:10.3748/wjg. v20.i8.2042. [4]Al BatranSE,HofheinzR,HomannN,etal.Apro spectivetrialfor definingasubsetofpatientswithlimitedmetastaticgastriccancerwho maybecandidatesforbimodaltreatmentstrategies:flot3[j].jclin Oncol,2012,30Suppl:abstr4090. [5]AldersonD,LangleyRE,NankivelMG,etal.Neoadjuvantchemo therapyforresectableoesophagealandjunctionaladenocarcinoma: resultsfromtheukmedicalresearchcouncilrandomisedoeo5trial (ISRCTN01852072)[J].JClinOncol,2015,33(15Suppl): 4002. [6]PauligkC,TannapfelA,MeilerJ,etal.Pathologicalresponsetoeo adjuvant5 FU,oxaliplatin,anddocetaxel(FLOT)versusepirubi cin,cisplatin,and5 FU (ECF)inpatientswithlocalyadvanced, resectablegastric/esophagogastricjunction(egj)cancer:datafrom thephaseⅡ partoftheflot4phaseⅢ studyoftheaio[j].jclin Oncol,2015,33(15Suppl):4016. [7]MoehlerMH,LordickF,MihaljevicAL,etal.Theroleofpanitu mumabincombinationwithecx inperioperativechemotherapyof unselectedpatientswithlocalyadvancedgastroesophagealadenocarci nomas:randomizedphaseⅡ studyofthegermancancersociety[j]. JClinOncol,2015,33(15Suppl):4040. [8]ParkSR,ParkYI,RheeJ,etal.ArandomizedphaseⅡ studyof continuousversusintermitents 1plusoxalipla tininfirst linetreat mentofpatientswithmetastaticgastriccarcinoma[j].jclinoncol, 2012,30(Suppl):abstr4028. [9]TomaseloG,LiguigliW,PoliR,etal.Sequentialchemotherapywith dose densedocetaxel,cisplatin,folinicacidand5 fluorouracil(tcf dd)folowedbyoxaliplatin,folinicacid,5 fluorouracil,andirinote can(coffi)inlocalyadvancedormetastaticgastriccancer(mgc) [J].JClinOncol,2012,30Suppl:abstr4097. [10]UedaS,HironakaS,YasuiH,etal.RandomizedphaseⅢ studyof irinotecan(cpt 11)versusweeklypaclitaxel(wPTX)foradvanced gastriccancer(agc)refractorytocombinationchemotherapy(ct) offluoropyrimidineplusplatinum(fp):wjog4007trial[j].jclin Oncol,2012,30Suppl:abstr4002. [11]Martin RichardM,GalegoR,PericayC,etal.Multi centerphase Ⅱ studyofoxaliplatinandsorafenibinad vancedgastriccancerafter failureofcisplatin fluoropyrimi dine based (PF) treatment[j]. InvestNew Drugs,2013,31(6):1573 1579.DOI:10.1007/ s10637 013 0020 2. [12]MuroK,RyuMH,YasuiH,etal.AphaseⅡ studyoftivantinib monotherapyinpatientswithpreviouslytreatedadvancedorrecurent gastriccancer[j].jclinoncol,2012,30suppl:abstr4082. [13]YehKH,CutsemEV,OhtsuA,etal.Safetyofeveroli mus(eve) inasianatients(pts)withadvancedgastriccancer(agc)enroled inthephasegranite 1tudy[J].JClinOncol,2012,30Suppl: abstr4081.
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