大肠癌规范化疗 复旦大学附属肿瘤医院 李进
一 大肠癌的辅助治疗 二 大肠癌的姑息化疗
一 大肠癌的辅助治疗 二 大肠癌的姑息化疗
大肠癌辅助化疗的历史 5-FU/Lev 5-FU/LV 优于 5-FU/Lev LV5FU2 6-12 个月治疗效果相当 卡培他滨 = 静脉推注 5-FU/LV (met) 5-FU/LV 左旋咪唑可以被 LV 取代 高剂量和低剂量 LV, 疗效相当 每月疗法和每周疗法相当 FOLFOX4 优于 5- FU/LV 1990 1994 1998 2002 2004 2005 2010 Andre et at. N Engl J Med. 2004;350:2343. Andre et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:133a. Abstract 529. Francini et al. Gastroenterology. 1994;106:899. Haller et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982. Moertel et al. Ann Intern Med. 1995;122:321. O Connell et al. J Clin Oncol. 1998;16:295. Wolmark et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996;15:205. Abstract 460.
II 期患者如何辅助化疗?
生存率 QUASAR: 总生存 (II 期 ) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 死亡 化疗 224 不化疗 262 年 死亡减少 14.5% p=0.04 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501
错配修复基因缺失 ( Defective mismatch repair) 1. MMR 缺失的概念 : MSI 高表达和 MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失 2. 大约 15% 散发性大肠癌属于 MMR 缺失 3. 常表现在早期肠癌, 预后较好 MLH1+ MLH1- MSH2- MSH2+
% 无疾病率 % 无疾病率 dmmr 患者无疾病生存 II 期 (N=102) III 期 (N=63) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 无治疗 87% 化疗 72% 5 年 DFS 30 5 年 DFS HR: 2.80 (0.98-8.97) 20 无治疗 62% p=0.05 化疗 67% 0 1 2 3 4 5 年 100 90 80 70 60 50 40 10 0 HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86 0 1 2 3 4 5 年
% 无疾病率 % 无疾病率 pmmr 患者的无疾病生存 II 期 (N=428) III 期 (N=434) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 无治疗 72% 化疗 77% 5 年 DFS 5 年 DFS 20 HR: 0.84 (0.57-1.24) 无治疗 41% 10 p=0.38 化疗 58% 0 0 1 2 3 4 5 年 100 90 80 70 60 50 40 30 HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001 0 1 2 3 4 5 年
辅助治疗越来越依赖病理的帮 助! 非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药 物应该检测 MMR 状态, 如果属于缺失患者, 不 建议使用任何辅助化疗
什么是高危复发因素? 组织学分化差 (Ⅲ 或 Ⅳ 级 ) T4 脉管 淋巴管浸润 术前肠梗阻 / 肠穿孔 标本检出淋巴结不足 ( 少于 12 枚 )
生存百分率 (%) 大肠癌术后 5- 年生存率 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 93 85 83 72 64 44 p <.001 I 期 IIA 期 IIB 期 IIIA 期 IIIB 期 IIIC IV 期 期 (T 1 2 N 0 ) (T 3 N 0 ) (T 4 N 0 ) (T 1 2 N 1 ) (T 3 4 N 1 ) (T any N 2 ) (M 1 ) 8 O Connell et al., 2004.
II 期患者辅助化疗规范推荐 II 期结直肠癌患者, 应确认有无高危因素 无高危因素者, 建议随访或者单药氟尿嘧啶类药物化疗 化疗方案推荐选用 5-FU/LV 卡培他滨 化疗时限应不超过 6 个月 有条件者建议检测组织标本 MMR 或 MSI 有高危因素, 参考 III 期患者的辅助化疗
III 期患者如何辅助化疗?
MOSAIC: 治疗方案 2246 例 D1 5FU 静注 D2 5FU 静注 FOLFOX4 LV OXA 5-FU 滴注 * LV 5-FU 滴注 * D1 5FU 静注 D2 5FU 静注 LV5FU2 LV 5-FU 滴注 * LV 5-FU 滴注 * 每 2 周一次, 治疗 6 个月 (12 周期 ) *Baxter LV5 infusors
无疾病生存 4 年无疾病生存 (2005 ASCO) II 期与 III 期病人 1.0 0.9 0.8 4-yr: 3.5% 0.7 0.6 4-yr: 8.6% 0.5 3-yr: 7.2% 0.4 0.3 0.2 0.1 FOLFOX4: LV5FU2: 451 Stage II 448 Stage II HR (95% CI): 0.82 (0.60 1.13) Stage II 0.75 (0.62 0.89) Stage III FOLFOX4: 672 Stage III LV5FU2: 675 Stage III 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 Data cut-off: 16 January 2005 de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501
无疾病生存 MOSAIC:III 期患者 1.0 0.9 0.8 7.2% 0.7 0.6 0 FOLFOX4 (70.3%) 8.6% HR 0.75 [0.62-0.89] p=0.002lv5fu2 (61.7%) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月
IFL ( 伊立替康联合 5-FU/LV) CALG B 89803 随机对照研究 CPT-11 125mg/m² LV 20mg/m² iv 5FU 500mg/m² iv (IFL 方案 ) LV 500mg/m² iv 5FU 500mg/m²iv 每周 X 4, q6wk X 5 (30 周 ) 每周 x 6, q8wk X 4 (32 周 ) (Roswell Park 方案 )
无疾病生存 无疾病生存 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 5-FU/LV CPT-11/5-FU/LV p=0.80 0 1 2 3 4 年 Saltz LB et al. ASCO 2004;Abstract 3500
伊立替康辅助化疗 PETACC-3: ASCO 2005 3278 例 II 期 /III 期 945/2333 随机 F LV5FU2: 5-FU 静注 400mg/m2 CI: 600mg/m2/FA: 200mg/m2 N=1050 IF 依立替康 : 180mg/m2 +LV5FU2, n=1040 主要终点 :DFS (III 期 ) 次要终点 :RFS (III 期 ), DFS (II 期 &III 期 ),OS, Safety Van Cutsem et al, ASCO 2005, Abstract LBA8
生存率比 无疾病生存 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 F IF 0.5 0.4 0.3 3 年 DFS IF 63.3% F 60.3% P=0.091 0.2 0.1 HR:0.89 (95% CI:0.77-1.11) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 月 Van Cutsem et al, ASCO 2005, Abstract LBA8
RFS 次要终点 RFS(III 期 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 3- 年 RFS F IF 66.0% 62.2% HR: 0.86 (95% CI: 0.75 1.00) p=0.045 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 月 Van Cutsem et al. ASCO 2005;Abstract LBA8
化疗时限应不超过半年, 直肠癌需要联合辅助放 III 期结直肠癌规范推荐 必须行术后辅助化疗, 除非患者不能耐受 优先选择奥沙利铂联合方案 :FOLFOX XELOX 体质差者, 氟尿嘧啶类药物单药化疗 伊立替康不能作为辅助化疗药物 分子靶向药物, 包括西妥西单抗和贝伐珠单抗均不能作为辅助治疗药物
一 大肠癌的辅助治疗 二 大肠癌的姑息化疗
ESMO 指南 : 患者分组 分组 临床表现治疗目标治疗强度 0 明显可 R0 切除的肝和 / 或肺转移 治愈, 降低复发风险无或中度 (FOLFOX) 1 不可 R0 切除的仅肝和 / 或肺转移 可 : 诱导化疗后变为可切除 ± 其他部分转移有限 / 局限, 如局部区域淋巴结 以及可接受大手术 ( 生理年龄 心肺功能 ) 以及强化化疗 2 多处转移 / 部位 且有 : 快速进展和 / 或 肿瘤相关症状 / 快速恶化风险和 合并疾病, 可接受强化治疗 3 多处转移 / 部位 且有 : 不可切除 和 / 或无主要症状或快速进展风险 和 / 或严重合并疾病 ( 以后也无法接受手术和 / 或如第 1+2 组患者的强化全身治疗 ) Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516. 肿瘤缩小最大化 尽快获得临床相关的肿瘤缩小 至少获得进展性疾病的控制 抑制进一步进展 肿瘤缩小较不相关 低毒性最为相关 起始选择最为有效的联合方案 起始有效联合方案 : 至少两药 基于疾病特征和患者对毒性与疗效的意愿选择治疗 : 观察等待 ( 特别情况 ) 序贯 : 起始可选择 单药, 或 低毒性的两药 特别情况下可选择三药联合
OXA 一线治疗 mcrc 随机对照 III 期临床研究 作者 方案 用药方法 例 数 RR% mpfs (m) mos (m) FOLFOX OXA 85 mg/m 2 2h q2w, 210 57 9.0 16.2 De Gramont 比. LV/FU civ LV/FU civ VS FU 2g/m 2 civ, 48h q2w LV200mg/m 2 d1d2 210 P= 26 0.000 1 6.2 <0.0001 14.7* NS Grothy FUFOX 比 Mayo OXA 50mg/m 2, FU 2g civ LV500 d1,8,15,22; q5w VS FU 425 mg/m 2, LV 20 mg/m 2 b, d1-5, q4w 118 124 P= 49.1 22.6 <0.00 01 7.9 5.3 0.0001 20.4 16.1 NS * PD 者续用 FOLFOX, 故 OS 无统计学差异 De Gramont,J Clin Oncol 2000,18(16)2938-2947 Grothy A, ASCO 2002, 512
FOLFOX 一线治疗 CRC 常用方法 D1 5FU 400mg/m 2 bolus D2 5FU 400mg/m 2 bolus FOLFOX4 LV 200mg/m 2 2h 5-FU 600 mg/m 2 infusion 22h LV200 mg/m 2 2h 5-FU 600mg/m2 infusion 22h OXA 85mg/m 2 D1 5FU 400mg/m 2 bolus D2 FOLFOX6 LV 400mg/m 2 2h OXA 100mg/m 2 22h 2h 5-FU 2400mg/m 2 infusion 46h 22h D1 D2 mfolfox6 LV 400mg/m 2 2h 5-FU 22h 2400-3500 mg/m 2 infusion 46h 22h OXA 100mg/m 2 /85mg/m 2 2h
CPT-11 一线治疗 CRC 的 BICC-C Study FOLFIRI 1st-line mcrc N = 430 2/03 4/04 R A N D O M I Z A T I O N Irinotecan: 180 mg/m 2 (D1) LV: 400 mg/m 2 over 2 h (D1) 5-FU: 400 mg/m 2 (bolus) (D1) 5-FU: 2400 mg/m 2 (46-h infusion) (D1) q2wks mifl Irinotecan: 125 mg/m 2 (D1, 8) 5-FU: 500 mg/m 2 (bolus) (D1, 8) LV: 20 mg/m 2 (D1, 8) q3wks CapeIRI Irinotecan: 250 mg/m 2 (D1) Capecitabine: 1000 mg/m 2 bid (D1-14) q3wks R A N D O M I Z A T I O N Celecoxib 400 mg bid Placebo Charles Fuchs, et al, JCO2007, 25:4779-4786
Proportion of Progression Free Survival BICC-C Study: 无进展生存期 (ITT) 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 FOLFIRI mifl CapeIRI Regimen Median PFS (Months) HR (95% CI) 0 5 10 15 20 25 30 P Value FOLFIRI 7.6 -- -- mifl 5.8 CapeIRI 5.5 1.55 (1.2, 2.0) 1.47 (1.1, 1.9) 0.0009 0.0049 Charles Fuchs,et al,jco2007,25:4779-4786
标准化疗的确定 ( 多中心前瞻性 III 期 V308) A 组 直至进展 FOLFIRI FOLFOX6 直至进展 随机入组 B 组 直至进展 FOLFOX6 FOLFIRI 直至进展 Tournigand C et al, J Clin Onc 2004
概率 中位总生存期 1.0 0.8 FOLFIRI / FOLFOX 0.6 0.4 FOLFOX / FOLFIRI Logrank p = 0.9 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 月
晚期大肠癌有效方案 mfolfox6 XELOX mfolfiri 如何提高患者生活质量和安全性?
游击战术 -OPTIMOX1 奥沙利铂的调整 R FOLFOX4 623 例 6x FOLFOX7-12x slv5fu2-6x FOLFOX7 总剂量 Oxa 78 0 1560 De Gramont et al., ASCO 2004
疗效和毒性的比较 FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒性 18.7 13.3
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2 6x FOLFOX7-12x slv5fu2 - FOLFOX7 R 6x FOLFOX7- 停止化疗 - FOLFOX7 F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2 OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P 值 ORR 60% 59% NS 2 nd ORR 21% 25% NS 奥沙利铂再应用 52% 60% NS PFS( 周 ) 36 29 0.08 OS( 月 ) 24.6 18.9 0.05
一线中如何选择单抗?
结直肠癌 : 过去 20 年我们的进步 OS (%) 100 80 60 CALGB/SWOG 80405 40 20 0 5FU (n=578) 5FU + LV (n=803) 月 0 12 24 36 48 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
贝伐珠治疗大肠癌三期临床试验 (AVF2107g) 开启了大肠癌靶向治疗时代的大门 抗 -VEGF 抗体 ( 贝伐珠单抗 ) VEGF 血管内皮细胞 P P P P VEGFR-1 P P P P VEGFR-2
IFL± 贝伐单抗在转移性结直肠癌中的 III 期研究 (AVF2107g) 推注 IFL + 安慰剂 (n=412) PD 疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗 先前未曾治疗的转移性 CRC 推注 IFL + 贝伐单抗 (n=403) PD 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗 5-FU/LV + 贝伐单抗 (n=110) PD 疾病进展后可接受贝伐单抗治疗 IFL 推注 5-FU 500 mg/m 2 亚叶酸钙 20 mg/m 2 依立替康 125 mg/m 2 用药 4/6 周 5-FU/LV 推注 5-FU 500 mg/m 2 亚叶酸钙 500 mg/m 2 用药 6/8 周 贝伐单抗 5 mg/kg 每 2 周 1 次 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42
概率 IFL ± 贝伐单抗 III 期试验的生存 1.0 期 0.8 0.6 中位生存期 ( 月 ) IFL + 安慰剂 :15.6 vs IFL + 贝伐单抗 : 20.3 HR:0.66,P=0.00004 0.4 0.2 IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐单抗 0 0 10 20 30 40 生存期 ( 月 ) HR = 风险比 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42
CRYSTAL 研究 : 研究设计 EGFR 表达的 mcrc 随机 西妥昔单抗 + m FOLFIRI 分层因素 : 种族 ECOG PS 患者群 : 随即分组的患者 n=1217 安全性评价人群 n=1202 ITT 人群 : n=1198 m FOLFIRI 2007.ASCO annual meeting.abstract No.4000
PFS estimate PFS: 针对 ITT 人群的独立评估 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 8.0 mo 8.9 mo Cetuximab + FOLFIRI, n=599 FOLFIRI, n=599 HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998] Stratified log-rank p-value = 0.0479 1-year PFS rate 23% vs 34% 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Subjects at riskprogression-free survival time (months) FOLFIRI alone 599 492 402 293 178 83 35 16 7 4 1 Cetuximab + 599 499 392 298 196 103 58 29 12 5 1 FOLFIRI 2007.ASCO annual meeting.abstract No.4000
EGFR 的传导通路
总生存的分层分析 (wk-ras)
其他 RAS 突变型 :CRYSTAL 666 例 KRAS 密码子 12/13 野生型肿瘤患者中 430 例可评估 RAS 状态其他 RAS 突变率 :14.7%(63/430) KRAS 外显子 2 外显子 3 外显子 4 12 13 WT 59 61 117 3.3% 5.6% 146 NRAS 外显子 2 外显子 3 外显子 4 12 13 59 61 117 3.5% 2.8% 0.9% 146 比例为 RAS 可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例 5 例患者同时具有 KRAS 与 NRAS 突变 ; 1 例患者存在两种 NRAS 突变 Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.
OS OS 总生存期 KRAS 外显子 12/13 野生型 * RAS 野生型 事件数 中位, 月 95% CI 242 23.5 21.2-26.3 288 20.0 17.4-21.7 事件数 中位, 月 95% CI 130 28.4 24.7-31.6 154 20.2 17.0-24.5 HR (95% CI) 0.80 (0.67-0.95) HR (95% CI) 0.69 (0.54-0.88) 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 18 36 54 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) FOLFIRI + 西妥昔单抗 (n=316) FOLFIRI (n=350) FOLFIRI + 西妥昔单抗 (n=178) FOLFIRI (n=189) *Van Cutsem E, et al. JCO2011; 29:2011-2019. Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.
CALGB/SWOG 80405: FINAL DESIGN mcrc 1st-line KRAS wild type (codons 12,13) STRATA: FOLFOX/FOLFI RI Prior adjuvant Prior XRT FOLFIRI or FOLFOX MD choice Chemo + Cetuximab Chemo + Bevacizumab N = 1140 1 Endpoint: Overall Survival
CALGB/SWOG 80405: 总生存 Arm N (Events) OS (m) Median 95% CI Chemo + Cetux 578 (375) 29.9 27.0-32.9 Chemo + Bev 559 (371) 29.0 25.7-31.2 P=0.34 HR 0.925 (0.78-1.09) Presented by:
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFOX Treated Arm N (Events) OS (m) Median 95% CI FOLFOX + Cetux 426 (277) 30.1 26.6-34.8 FOLFOX + Bev 409 (290) 26.9 24.7 30.0 P=0.09 HR 0.9 (0.7-1.0)
% 无事件 CALGB 80405:OS (FOLFIRI 亚组 ) 100 80 分组 N( 事件 ) 中位 OS( 月 ) 95%CI FOLFIRI+Bev 150(81) 33.4 27.3-41.3 FOLFIRI+Cetux 152(98) 28.9 25.6-34.2 60 40 P=0.28 HR=1.2(0.9-1.6) 20 0 FOLFIRI+Cetux FOLFIRI+Bev 0 12 24 36 48 60 72 时间 ( 月 ) Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
如何为患者创造再次手术的机会?
FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2 入组病人 : 晚期或复发 R FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h Falcone et al., ASCO 2007
结果 FOLFIRI N=122 FOLFOXIRI N=122 P-value RR* (%) 34 60 <0.0001 CR+PR+SD* (%) 68 81 所有病人 R0 切除 (%) 6 15 0.033 肝脏 R0 切除 (%) 12 36 0.017 PFS ( 月 ) 6.9 9.8 0.0006 OS ( 月 ) 16.7 23.6 0.042 * 独立评价 ; 67% 2 线 FOLFOX Falcone et al., ASCO 2007
三药联合 :FOLFOXIRI 方案 N ORR 转移灶切除 中位 PFS 中位 OS Falcone et al [1] 42 71.4% 26% 10.4 26.5 Masi et al [2] 32 72% 25% 10.8 28.4 Masi et al [3] 74 72% 26% 18.4 ( 接受手术 ) 36.8 ( 接受手术 ) [1] J Clin Oncol 2002; 20:4006-4014 [2] Ann Oncol 2004; 15: 1766-1772 [3] Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65
三药联合方案的毒性是制 约方案实施的主要因素 80% 以上的患者有严重 的毒副反应
潜在可切除转移病灶患者 1. 化疗联合靶向治疗 2. FOLFOXIRI
6. 靶向药物的一线治疗能提高疗效 ; 总结 1. MMR 的检测是决定 II 期患者辅助治疗的标志 ; 2. III 期辅助治疗的方案 : 奥沙利铂联合化疗 3. 伊立替康不能用于辅助化疗 4. 奥沙利铂和伊立替康均是姑息治疗的标准方案 5. 适当的打打停停有利于提高生活质量 ;