影响心血管系统的药物 张世红 shzhang713@zju.edu.cn 1
心血管系统疾病概述 常见心脏疾病 射血功能异常 : 心功能衰竭 (Heart failure) 节律异常 : 心律失常 (Arrhythmias) 血供异常 : 缺血性心脏病 (Ischemic heart diseases) 心肌病 常见的血管疾病 体循环阻力异常 : 高血压 (Hypertension) 冠状血管功能异常 : 冠状血管疾病 (Coronary vascular diseases) 脑血管功能异常 : 脑缺血 / 出血 (Cerebral ischemia/hemorrhage) 肺血管功能异常 : 肺动脉高压 (Pulmonary hypertension) 外周血管功能异常 : 外周血管功能紊乱 (Peripheral vascular disorder) 动脉硬化 (Arteriosclerosis) 2
根据靶器官分类 心脏 : 心功能衰竭, 心律失常, 心肌缺血, 心脏负荷增加 血管 : 血管收缩 (vasodilatation), 血管扩张 (vasoconstriction), 血管硬化 (arteriosclerosis) 根据机制分类 离子通道 :Ca 2+, Na +, K + channels 受体 :Adrenoceptors, AT receptors, etc. 酶 :ACEI Na + -K + -ATPase HMG-CoA reductase 其他 :Diuretics 心血管系统疾病概述 3
课程安排 第一次课 (1) 作用于心血管系统离子通道的药物 (2) 抗心律失常药第二次课抗慢性心功能不全药第三次课 (1) 抗心绞痛药 (2) 抗动脉粥样硬化药第四次课抗高血压药 4
Drugs affecting ion channels in the CVS 作用于心血管系统离子通道的药物 1 心血管系统的离子通道 2 钙拮抗药的药理作用 不良反应 临床应用 5
1 心血管系统的离子通道 主要特点 : Permeation( 通透性 ) Selectivity( 选择性 ) Gating( 门控 ) Voltage-gated channels Ligand-gated channels Mechanosensitive channels Non-gated background/leak channel 6
浦肯野细胞动作电位中的跨膜电流 7
2 作用与心血管系统离子通道的药物 1. Na + 通道阻滞药 : 抗心律失常药 2. K + 通道阻滞药 : 抗心律失常药 3. K + 通道开放药 : 血管扩张药物 ( 抗高血压 ) 4. Ca 2+ 通道阻滞药 : 抗心律失常 抗高血压 抗心绞痛药物 8
3. 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers, CCBs) (1)CCBs 的分类 : 选择性 L 型钙通道阻滞药 二氢吡啶类 : 硝苯地平 (nifedipine, nif) 尼莫地平 (nimoldipine) 氨氯地平(amlodipine) 苯并噻嗪䓬类 : 地尔硫䓬 (diltiazem, dil) 苯烷胺类 : 维拉帕米 (verapamil, ver) 非选择性钙通道阻滞药 二苯哌嗪类 : 氟桂利嗪 普尼拉明类 : 普尼拉明 其他类 : 哌克昔林 9
3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 A 对心脏的作用 负性频率和负性传导作用 : 降低窦房结自律性, 减慢房室传导 (ver 和 dil) 负性肌力作用 : 抑制心肌细胞兴奋收缩偶联 (ver 和 dil) 反射性兴奋心脏 : 扩张血管引起 (nif) 10
3. 钙通道阻滞剂 (2) 药理作用 B 对平滑肌的作用 舒张动脉, 降低血压 舒张冠状血管, 解除冠脉痉挛 扩张脑血管, 增加脑血流量 扩张外周血管, 解除血管痉挛 松弛支气管平滑肌, 减少支气管粘液分泌 松弛胃肠 子宫 输尿管平滑肌 11
3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 三类钙通道阻滞剂药对血管的选择性比较 维拉帕米 二氢吡啶类硝苯地平尼莫地平 地尔硫䓬 外周血管 ++ +++ + + 冠状血管 ++ +++ + +++ 脑血管 + + +++ + 注 :+ 轻微作用 ;++ 中等作用 ;+++ 明显作用 12
3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 C 抗动脉粥样硬化 : 减少钙内流, 抑制钙超载 抑制血管平滑肌细胞增生及基质蛋白合成, 增加血管壁顺应性 抑制脂质过氧化, 保护血管内皮细胞 增加胆固醇水解, 抑制沉积 13
3. 钙通道阻滞药 (2) 药理作用 D 对红细胞和血小板的影响 增加红细胞膜稳定性 抑制血小板活化和聚集 E 对肾脏的保护作用 : 增加肾血流量 减轻药物引起的肾功能损害 预防肾衰竭 保护移植肾 缓解糖尿病并发的肾病 14
3. 钙通道阻滞药 (3) 体内过程 口服生物利用度 产生作用时间 t1/2 血浆蛋白结合率 消除 维拉帕米 20%- 35% <1.5 min (i.v) 30 min ( 口服 ) 6 h 90% 70% 肾脏排泄 硝苯地平 45%- 70% <1 min (i.v) 5-20 min ( 口服, 4 h 90% 舌下 ) 80% 经肝脏代谢由尿排出 地尔硫䓬 40%- 65% <3 min (i.v) > 30 min ( 口服 ) 3-4 h 70%- 80% 肝脏代谢经粪便排出 15
3. 钙通道阻滞药 (4) 临床应用 治疗高血压 : 选择性松弛小动脉平滑肌 扩张冠状血管和脑血管 不引起水钠潴流 对脂质和糖代谢无影响 DHPs 药物对血管平滑肌有高度选择性 治疗心律失常 : 室上性心律失常 (ver, dil) 治疗心绞痛 治疗脑血管病和神经系统疾病 : 脑动脉硬化, 脑缺血, 脑梗塞 治疗外周血管痉挛性疾病 : 雷诺氏病 其他 : 动脉粥样硬化 偏头痛 支气管哮喘等 16
3. 钙通道阻滞药 (5) 不良反应 : A 潮红 头痛 外周水肿 B 交感神经兴奋 (nif) C 心动过缓 (ver, dil) D 低血压 (nif) (6) 禁忌症 A 低血压 B 心功能衰竭 C 窦性心动过缓 D 房室传导阻滞 17
Antiarrhythmic Drugs 抗心律失常药物 18
Outline 心律失常发生的电生理学机制 抗心律失常药物的分类 抗心律失常药物 抗心律失常药物的致心律失常作用 19
20
心肌细胞的动作电位 快反应非自律细胞 : Atrial muscle cell Ventricular muscle cell 快反应自律细胞 : Purkinje cell 慢反应自律细胞 : sinoatrial node Atrioventricular node 心脏电生理学基础你还记得吗? 21
APD ERP 浦肯野细胞动作电位中的跨膜电流 22
心律失常的类型 Speed 太快 --Tachyarrhythmias 太慢 --Bradyarrhythmias Location 室上性 (supraventricular) 室性 (ventricular) Rhythm 室上性心律失常 : Atrial fibrillation ( 心房颤动 ) Atrial flutter ( 心房扑动 ) Paroxysmal supraventricular tachycardia (originating from atria or AV node) ( 阵发性室上速 ) 室性心律失常 : Premature ventricular contraction ( 早搏 ) Ventricular tachycardia ( 室速 VT) Polymorphic VT( 多形性室速 ) Ventricular Fibrillation (VF) 23
ECG (Electrocardiograph) 24
心律失常的诱因 缺血 (ischemia) 缺氧 (hypoxia) 缺血 - 再灌注 (ischemia-reperfusion) 酸中毒或碱中毒 (acidosis or alkalosis) 电解质紊乱 (electrolyte abnormalities) 儿茶酚胺过多药物的心脏毒性 (drug toxicity, eg, digitalis or antiarrhythmic drugs) 心肌纤维牵拉过度 (overstretching of cardiac fibers) 瘢痕或其他病变组织 (scarred or diseased tissues) 基因突变 (gene mutation, 通道病 ) 25
心律失常的发生机制 1. 传动产生异常 - 自律性增强 - After-depolarizations ( 后除极 ) and triggered activities( 触发活动 ) 2. 冲动传导异常 - Reentry( 折返 ) 26
心律失常的发生机制 1. 1. 冲动产生异常 1.1 自律性增加 : - 4 期自动除极速度 - 最大复极化电位 - 阈电位水平 27
心律失常的发生机制 1. 1. 冲动产生障碍 1.2 后除极和触发活动 EAD ( 早后除极, 完全复极前产生, 与 APD 延长及 Ca 2+ 内流有关 ) DAD ( 迟后除极, 完全复极后产生, 与 Ca 2+ 超载有关 ) 异常节律产生 28
心律失常的发生机制 2. 冲动传导障碍 --Reentry( 折返 ) - 解剖上存在折返环路 : 如预激综合征 preexcitation syndrome (WPW syndrome) - 功能上存在折返环路 : 单向传导阻滞,ERP 不均一 29
房室旁路 30
蒲肯野纤维的正常传导 单向传导阻滞和折返激动 31
心律失常的治疗策略 A 降低自律性 ; B 抑制后除极和触发活动 ; C 改变膜反应性和传导性 ; D 相对或绝对延长不应期 (ERP/APD ). 抗心律失常药物通常按需短期使用, 长期使用可增加死亡率 32
β blockers 相对延长 ERP Na +, Ca 2+ channel blockers Adenosine 绝对延长 ERP K + channel blockers 降低自律性的四种方法 增加 ERP/APD 的两种方法 33
抗心律失常药物的分类 Ⅰ: 钠通道阻滞药 (sodium channel blockers) ⅠA: moderate blockers: recovery 1~10 s ⅠB: mild blockers: recovery < 1 s ⅠC: strong blockers: recovery > 10 s Ⅱ: adrenoreceptor blockers Ⅲ: 延长 APD 的药物 (I k blockers ) Ⅳ: 钙通道阻滞药 及其他类 ( 腺苷 ) 34
抗心律失常药物的分类及代表药物 Classification IA IB IC II III IV Representatives Quinidine 奎尼丁 lidocaine, 利多卡因 Propafenone 普罗帕酮 Propranolol 普萘洛尔 Amiodarone 胺碘酮 Verapamil 维拉帕米 35
抗心律失常药物 1. class Ⅰ--sodium channel blockers 1.1 ⅠA Quinidine 奎尼丁 Cinchona 金鸡纳树 Quinidine Quinine 奎宁 36
抗心律失常药物 奎尼丁 A Actions: 阻断钠通道 降低快反应细胞的自律性, 减慢传导速度 延长 ERP 和 APD, ERP/APD (K + channel blockade, 有利于消除折返 37
抗心律失常药物 Quinidine A Actions: 阻断 和 M 受体 (hypotension, sinus tachycardia and AV conductivity ) 负性肌力作用 (Ca 2+ channel blockade) 38
抗心律失常药物 Quinidine B Therapeutic uses 广谱抗心律失常药 房扑 房颤以及电复律后维持窦性节律 室性心动过速 频发早搏 39
抗心律失常药物 C Adverse reactions 奎尼丁 胃肠道反应 ( 腹泻, 呕吐 ) 金鸡纳反应 (Chichonic reaction, GI and CNS responses) 低血压及心脏抑制 过敏反应 : 皮疹, 血管性水肿, 血小板减少 阿托品样反应 ( 口干 尿潴留 眼压增高等 ) 血浆蛋白结合率高, 增加华法林抗凝作用 40
抗心律失常药物 奎尼丁 C Adverse reactions 致心律失常作用和奎尼丁晕厥 (quinidine syncope) - APD 延长,Q-T 间期延长, EAD 触发活动 - 抗 M 受体作用增加窦性节律 AV 传导和心室自律性 (CCBs, blockers, 地高辛可预防复律时发生 VT) - 中毒剂量阻断 AV 和室内传导 41
抗心律失常药物 Compared with quinidine: Procainamide( 普鲁卡因胺 ) Similar but weaker actions (slows ventricular conduction, prolongs ERP) Without effect on and M receptors Mainly used for the acute treatment of supraventricular and ventricular tachycardia Main adverse effects include gastrointestinal responses, hypotension, hypersensitivity (lupus), CNS responses. 42
抗心律失常药物 Disopyramide( 丙吡胺, 达舒平 ) Compared with quinidine: Similar actions(slows conduction, prolongs ERP ) Evident effect on M receptors Used for ventricular and supraventricular tachycardia, ventricular premature beat, arrhythmias induced by myocardial infarction Main adverse effects include hypotension, cardiac inhibition, atropine- like symptoms and arrhythmia. 43
抗心律失常药物 1.2 ⅠB A Actions: Lidocaine 利多卡因 轻度阻断激活及失活的钠通道, 降低浦肯野细胞自律性, 提高兴奋阈值 ( 尤其是除极化组织, 例如缺血心肌 ) 轻微缩短 APD, ERP/APD ( 抑制 2 期 Na + 内流, 促进 K + 外流 ) 对传导性影响小 ( 低血钾时加快传导 ) 44
抗心律失常药物 B Therapeutic uses: 利多卡因 因明显的首过消除效应, 需静脉注射 室性心动过速 : 严重的室速和室颤 预防心肌梗死急性期的室颤 C Adverse reactions: 神经系统症状 : 感觉异常, 眼球震颤, 眩晕, 嗜睡等 心率下降, AV 传导阻滞 低血压 45
抗心律失常药物 Phenytoin sodium( 苯妥英钠 ) Compared with lidocaine: Similar actions Na+-K+-ATPase binding Mainly used for ventricular tachycardia, especially that is induced by cardiac glycoside ( 强心苷 ) Main adverse effects include hypotension, AV block, bradycardia, CNS symptoms (refer to antiepileptic drugs). 46
抗心律失常药物 Mexiletine( 美西律 ) Compared with lidocaine: Similar actions Mainly used for ventricular tachycardia, especially that follows myocardial infarction 47
抗心律失常药物 1. class Ⅰ---sodium channel blockers 1.3 ⅠC Propafenone( 普罗帕酮, 心律平 ) A Actions: 显著减慢传导 降低自律性 轻微延长 APD, ERP, ERP/APD (K+ channel blockade) 阻断 受体和 L 型钙离子通道 48
抗心律失常药物 普罗帕酮 B Therapeutic uses 广谱抗心律失常药, 可用于室性和室上性心律失常 C Adverse effects 胃肠道反应 负性肌力作用和哮喘 致心律失常作用 ( 心动过缓 折返激动和 AV 阻滞 ) Other ⅠC drugs: flecainide( 氟卡尼,strong K + channel blockade) 49
Summary of Class I 50
抗心律失常药物 2. class Ⅱ--- blockers Catecholamine receptors Na + influx during phase 4 Ca 2+ influx during phase 0 K + efflux during repolarization 受体在心脏的生理作用 51
抗心律失常药物 2. class Ⅱ--- blockers Propranolol ( 普萘洛尔, 心得安 ) A Actions: 降低自律细胞自律性 稳定细胞膜, 减慢传导 (Na + and Ca 2+ channels blockade ) 延长房室结细胞 ERP (K+ efflux ) 52
抗心律失常药物 普萘洛尔 B Therapeutic uses: 交感神经兴奋相关的室上性和室性心律失常 ( 甲亢, 嗜铬细胞瘤 ) 降低心肌梗死后恶性心律失常的发生率, 降低死亡率 C Adverse reactions: 心脏抑制和哮喘 反跳现象其他常用 II 类药物 : 选择性 β1 拮抗剂阿替洛尔和艾司洛尔 53
抗心律失常药物 3. class Ⅲ--- 延长 APD 的药物 ( K + channel blockers) 54
抗心律失常药物 3. class Ⅲ-- 延长 APD 的药物 Amiodarone ( 胺碘酮, 可达龙 ) 55
抗心律失常药物 A Actions: Amiodarone ( 胺碘酮, 可达龙 ) 延长 ERP 和 APD (blocks I k ) 没有 reverse use-dependence ( 反转使用依赖性, 指心率快时药物延长 APD 的作用不明显, 心率慢时却使 APD 明显延长, 该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速 ) 降低自律性 (blocks Na +, Ca 2+ channels) 减慢传导 (blocks Na +, Ca 2+ channels) 增加冠脉血流, 降低心肌耗氧量 (blocks, receptors) 56
抗心律失常药物 Amiodarone B Therapeutic uses: 长效 广谱抗心律失常药物 : 口服或静脉注射用于室上性 ( 特别是预激综合征 ) 室性 严重难治性心律失常, 停药后作用维持 1-3 个月 不增加死亡率 57
抗心律失常药物 Amiodarone C Adverse reactions: 心律失常 :AV 传导阻滞, 多形性 VT 碘反应 : 角膜碘沉积, 碘过敏, 甲状腺功能异常, 间质性肺炎或肺纤维化, 肝脏坏死 58
抗心律失常药物 New generation of class Ⅲ sotalol 索他洛尔, dofetilide 多菲利特 Inhibit I kr and prolong APD and ERP selectively Increase Ca 2+ influx and represent positive inotropic effect Used for ventricular and supraventricular tachycardia, maintenance of sinus rhythm May induce EAD and VT 59
抗心律失常药物 4. class Ⅳ---Ca 2+ channel blockers Verapamil ( 维拉帕米, 异搏定 ) A Actions: 降低慢反应细胞的自律性 减少缺血心肌普肯耶纤维的后除极和触发活动, 抑制异常节律 减慢慢反应细胞的传导, 消除折返 延长慢反应细胞的 ERP( 抑制 I k ) 60
抗心律失常药物 4. class Ⅳ---Ca 2+ channel blockers 61
抗心律失常药物 Verapamil B Therapeutic uses: 窦性和折返性的室上性心动过速, 特别是阵发性心动过速 急性心肌梗死 心肌缺血和强心苷中毒引起的室性早搏 C Adverse reactions: 心脏抑制,AV 传导阻滞 62
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抗心律失常药物 5. Others Adenosine 腺苷 Activates I kach, accelerates repolarization ( ERP/APD) Decreases automaticity of sinus and AV node Slows conduction Used for acute supraventricular tachycardia Extremely short duration of action 64
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抗心律失常药物的致心律失常作用 Keep in mind the pro-arrhythmic effects ( 致心律失常作用 ) of antiarrhythmic drugs. Prescript with caution based on a firm diagnosis Use a single drug first when drug treatment is needed. Implantable cardioverter-defibrillator (ICD, 复律除颤器 ) as an alternative for severe arrhythmias. 67