主要内容 胃癌辅助治疗相关 JACCRO 晚期胃癌相关 靶向治疗方面 ü VEGFR 通路 (Ab 4036) ü HER-2 (Ab 4011 和 Ab 4038) ü STAT3 信号通路抑制剂 ( BRIGHTER 研究 Ab 4010) 免疫治疗方面 ü KEYNOTE 061 (Ab 4056 和 Ab 4062 Oral) 止吐相关 Abs 10019 和 Abs 1078
胃癌辅助治疗方面
辅助化疗 :Abstract No. 4007 III 期胃癌患者根治术后辅助化疗 S1+ 多西他赛对比 S1 单药的 III 期随机对照研究 (JACCRO GC-07) A randomized phase III study comparing S-1 plus docetaxel with S-1 alone as a postoperative adjuvant chemotherapy for curatively resected Stage III gastric cancer (JACCRO GC-07 trial) 2018 ASCO Abs #4007
研究背景 ACTS-GC 研究 : S-1 成为亚洲可切除 II 和 III 期胃癌术后辅助化疗的标准治疗方案 SaSako et al, J Clin Oncol 2012
研究背景 ACTS-GC 研究 : S-1 成为亚洲可切除 II 和 III 期胃癌术后辅助化疗的标准治疗方案 Stage III 期胃癌患者术后生存期并不令人满意 II 期 III A 期 III B 期 SaSako et al, J Clin Oncol 29::4387-4393.2011
研究背景 ACTS-GC 研究 : S-1 成为亚洲可切除 II 和 III 期胃癌术后辅助化疗的标准治疗方案 Stage III 期胃癌患者术后生存期并不令人满意 前期的 JACCRO GC 研究验证了 S1+ 多西他赛在晚期胃癌治疗中的疗效和安全性 PFS OS Koizumi et al., J Cancer Res Clin Oncol 140:319-328.2014
研究设计 DS 组 S-1 80-120mg/body 用药 2 周, 停药 1 周 1 个疗程 S-1 80-120mg/body 用药 2 周, 停药 1 周 DOC 40mg/m 2 day 1 6 个疗程 S-1 80-120mg/body 用药 4 周, 停药 2 周 4 个疗程 pstageiii 胃癌 D2 根治术 R0 切除 N=590 R S-1 单药组 N=295 S-1 80-120mg/body 用药 4 周, 停药 2 周 8 个疗程 N=295 主要终点 :3 年 RFS 次要终点 :OS 5 年 RFS TTF 和安全性预估样本量为 1100 例, 每组 550 例 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
患者特征 CLASSIC 和 ACTS-GC 均未纳入 IIIC 患者 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
研究 ITT 人群 3 年 RFS 3 年 OS pstageiii 胃癌术后辅助化疗 S-1+DOC 组显著优于 S-1 单药组 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
研究结果 III 期亚组 3 年 RFS Slide 24 pstageiii 各亚组辅助化疗 S-1+DOC 组均优于 S-1 单药组 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
研究结果 RFS 亚组分析 疗效与年龄 性别 病理分期 组织学分型 肿瘤原发位置没有明显相关关系 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
研究结果首次复发情况 Sites of First Relapse 部分患者首次复发涉及多部位 S-1+DOC 显著降低淋巴结, 和血行转移的复发风险 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
研究结果不良反应 Adverse Events 一例治疗相关死亡出现在 S1 组, 呼吸衰竭 不良反应评估依据 CTCAE4.0 S-1+DOC 部分不良事件发生率较 S-1 组增多, 包括白细胞减少 中性粒细胞减少 萎靡 脱发等 2018 ASCO Abs #4007 2018 ASCO Abs #4007
总结 分析了 915 例数据,pStageIII 胃癌术后辅助化疗 S-1+DOC 组显著优于 S-1 单药组,3 年 RFS 65.9% vs.49.6% (HR 0.632, 99.99% CI: 0.400~0.998, p = 0.0007) 因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验 S-1+DOC 在术后辅助治疗中安全可控 显著降低淋巴和血行转移复发 疗效与年龄 性别 病理分期 组织学分型 肿瘤原发位置没有明显相关关系 紫杉类药物在胃癌辅助治疗中的新证据 S-1+DOC 方案成为 pstageiii 胃癌 D2 术后辅助化疗的新选择 2018 ASCO Abs #4007
胃癌姑息治疗方面
Abstract 4036: 进展期胃 / 食管结合部癌一线使用 SOX(S-1+OXA)±RAM(Part A ), 二线紫杉醇 +RAM(Part B)II 期, 双盲随机对照研究 ( RAINSTORM)
研究背景 : 雷莫芦单抗 (RAM) 是一种血管内皮细胞生长因子受体 2 的单克隆抗体 它可以特异性结合 VEGF 受体 2, 并阻断 VEGF 配体,VEGF-A, VEGF-C 和 VEGF-D 的配位 目前胃癌二线治疗之后,RAM 有两项全球 III 期研究证明其可以提高 PFS 及 OS(RAINBOW, REGARD) 在一线治疗中 2018 ASCO GI 上公布的全球 III 期研究 RAINFALL 研究 1 证明了 RAM+5-FU+ 顺铂, 能够提高 PFS, 但是 OS 无增加 1.Abstra 5 2018 ASCO GI
研究设计 : 目的 : 对比 RAM+SOX vs 安慰剂 +SOX 在晚期胃 / 胃食管交界处腺癌患者中的 PFS 入排标准 : 晚期胃 / 胃食管交界处腺癌 / 可测量或不可测量但疾病可评估 / 根据 RECIST v1.1 标准 : 未接受过系统治疗 ( 除辅助 / 新辅助治疗外 ), ECOG PS 0 或 1 分 主要研究终点 :PFS( 研究者评估, 第一次 PD 为止 ) 次要研究终点 :ORR,DCR, 安全性
研究结果 :(PART A) 191 名患者随机 1:1 分入试验组和对照组 RAM+SOX 对比 PBO+SOX 未见 PFS 延长,ORR 及 DCR 上也未见显著差异
Abtract 4011 对曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂治疗无效的 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管交界癌患者每周紫杉醇 ± 曲妥珠单抗的随机 II 期研究 : WJOG7112G(T-ACT).
研究设计 : 多中心, 开放标签, 随机 II 期研究, 比较在一线失败后 (T+ 铂类 +5-FU) 不可切除的 HER2 阳性晚期 G/GEJ 患者中紫杉醇 + 曲妥珠单抗对比单用紫杉醇的有效性 主要终点 :PFS 次要终点 :OS,TTF,RR,DCR, 安全性和转录生物标志物研究 HER2 阳性晚期胃 / 胃食管结合部腺癌一线使用氟尿嘧啶, 铂类及曲妥珠单抗进展 R 1:1 紫杉醇紫杉醇 80mg/m2, 第 1,8,15 天每四周 紫杉醇 + 曲妥珠单抗 Tmab 首次剂量 8mg/kg, 后续剂量 6mg/kg, 周期第一天给药, 三周一周期紫杉醇 80mg/m2, 第 1,8,15 天每四周
结果 : 2012-2016 年间, 共入组 91 名患者,PTX+Tmab 组 45 名,PTX 组 46 名 两组 PFS 及 OS 未有显著差异 PFS: PTX+Tmab vs PTX 3.68 个月 :3.19 个月, HR 0.906, P=0.334 OS: PTX+Tmab vs PTX 10.20 个月 : 9.95 个月,HR 1.230, P=0.199 PFS OS
结果 亚组分析发现曲妥珠单抗的使用间隔期对 PFS 有影响, 当间隔期 >30 天时, 曲妥珠单抗的 TBP 治疗对于紫杉醇单药有显著获益 进一步的生存曲线上间隔时间 >30 天的分组中,PTX+Tmab :PTX=4.86 :2.89, p=0.033
结论 曲妥珠单抗的维持治疗未能有效延长 HER2 阳性晚期 G/GEJ 患者的 PFS 为什么 HER2 靶向治疗后线疗效不佳? 1. 在二线治疗中 HER2 靶向治疗未显示出生存获益 2. 目前对于曲妥珠单抗的耐药机制仍然知之甚少
Abstract:4038 HER-2 阳性晚期或复发胃癌患者 HER2 状态再评估的多中心观察性研究
HER-2 阳性晚期或复发胃癌患者 HER2 状态再评估多中心观察性研究 从日本 15 个中心中一共获得了 34 例病例, 对比样本的 HER2 免疫组化, FISH,EGFR/c-met 扩增,PIK3CA 突变及福尔马林固定状态 1. 该研究强调了在疾病进展之后, 进行 HER-2 状态的再评估的重要性 2. EGFR,c-met,PIK3A 突变等因素与耐药之间无明显关联 3. 也强调了标本固定在研究中的重要性 治疗前后 HER2 阳性率 已报道乳腺癌及胃癌中 Tmab 治疗后 HER2 缺失的情况 治疗前后 HER2 IHC 治疗前后 EGFR,c-met,PIK3CA 变化
HER-2 阳性患者耐药后瘤细胞改变 ---2016 ESMO 一项采用二代测序方法探索特征性分子标识对 HER-2 抑制剂, 一线 FU/ 铂类和免疫调控点抑制剂疗效关系的研究 分析了 319 例食管 胃及胃食管交界处腺癌患者的 429 个肿瘤标本 其中 80 个患者 HER-2 + (IHC 3+,IHC2+/FISH+),71 例有曲妥株治疗前的标本,38 例有治疗后的标本,28 例有配对的治疗前后标本 Janjigian et. AI Abstract3244;ESMO 2016 Congress
Abstract 4010 NAPA+ 紫杉醇对比安慰剂 + 紫杉醇在经治的晚期胃 / 胃食管结合部腺癌疗效的 III 期双盲随机对照研究 ( BRIGHTER 研究 )
NAPA 原理 肿瘤干细胞 恶性肿瘤生长 转移 复发和耐药的基础 转录因子 STAT3( signal transducer and activator of transcription ) 肿瘤干细胞的关键调节因子 结直肠癌组织样本中 STAT3 磷酸化和差的预后相关 1 Napabucasin STAT3 口服抑制剂 2 阻止肿瘤干细胞自身更新 杀死肿瘤干细胞和癌症细胞 在 I/II 期临床研究中表现出令人鼓舞的结果 3
研究设计 : 多中心,III 期研究, 主要研究终点 :OS 次要研究终点 :PFS,OR,DCR, 安全性 入组标准 不可切除的晚期胃 / 胃食管结合部腺癌 一线经过氟尿嘧啶基础的治疗后进展 (RECIST v 1.1) 1:1 R 口服 NAPA: 480mg 每天两次 + 紫杉醇 80mg/m^2 IV, 每周 安慰剂 : 每天两次 + 紫杉醇 80mg/m^2 IV, 每周 中期分析 (OS): 检测有效性 2/3 所需事件 (380) 疾病进展或毒性不耐受 预计纳入 :700 名患者 (350 NAPA+PTX,350 安慰剂 +PTX) 最终入组 :714 名患者
结果 : 在晚期患者中加入 NAPA+PTX 未能够提高患者 OS 及 PFS
亚组分析
结果 : 治疗相关 AE 3 度在 NAPA 组中高于安慰剂组 药物有效性
免疫检查点 Checkpoint CTLA-4: 抑制肿瘤抗原呈递 PD-(L)1: 抑制 T 细胞杀伤肿瘤细胞 模式 抗 PD-(L)1: Avelumab; Nivolumab; Pembrolizumab 抗 CTLA-4:Ipilimumab 抗 PD-(L)1+ 抗 CTLA-4 Antoni Ribas, et al. N Engl J Med 2012; 366: 2517-2519.
Abstract 4062: KEYNOTE-061 经治的进展胃 / 胃食管交界处癌使用 Pembrolizumab (pembro) vs 紫杉醇 (PTX) 的 III 期研究
研究设计 : 主要研究终点 : 在 CPS 1 的患者人群中,OS 及 PFS 次要研究终点 : 在 CPS 1 患者人群中的 ORR,DOR, 所有人群中的安全性 入组标准 不可切除的转移或局部进展胃 / 胃食管结合部腺癌 一线经过铂类及氟尿嘧啶基础的治疗后进展 (RECIST v 1.1) ECOG PS 0-1 分 预备样本进行 PD-L1 评估 489 患者 : 任何 PD- L1CPS 最终 103 患者 :PD-L1 CPS 1 1:1 R N=296 N=296 Pembrolizumab 200mg Q3W 使用 35 个周期或确认 PD, 毒性不 可耐受 紫杉醇组 : 80 mg/m 2 第 1,8,15 天, 每四周直到确认进展, 毒性不耐受, 病人脱组或研究者决定
统计预期 以原定计划, 计划入组 360 名 PD-L1 CPS 1 患者 以 91% Power 单侧 α=2.15%,hr= 0.67, 则最终需要在 CPS 1 的人群中观察到 290 个事件 最终数据终结时间 :2017 年 10 月 26 日 ( 中位随访时间,7.9 个月 ) 最终观察到 CPS 1 人群中的死亡事件 :326 例 CPS 1 人群中,OS 单侧显著阈值 :P 0.0135
患者基线 Pembro (N=296) 全人群 PD-L1 CPS >1 紫杉醇 (N=296) Pembro (N=196) 紫杉醇 (N=199) 年龄, 中位 (IQR), 岁 62.5(54-70) 60.0(53-68) 64.0(57-70.5) 61.0(54-68) 男性 68.2% 70.3% 74.5% 70.4% 亚洲入组 29.7% 30.1% 26.5% 26.1% ECOG PS 1 57.1% 53.4% 55.1% 53.3% 胃部原发肿瘤 69.9% 67.6% 68.4% 63.3% PD-L1 CPS 1 66.2% 67.2% 100% 100% TTP on first-line therapy <6 mo 62.8% 61.5% 64.3% 64.8% 腹膜转移 27.7% 28.4% 25.5% 24.6% 腹水 15.9% 14.5% 10.2% 13.1% Data cutoff data Oct 26. 2017
OS,CPS 1
OS:CPS 1 亚组分析
OS:ECOG OS
OS:PD-L1 CPS
PFS:CPS 1(RECIST V1.1,BICR)
MSI-H:OS,ORR,DOR
治疗暴露量及 AE 事件 : 全人群 Pembrolizumab N = 294 紫杉醇 N = 276 Exposure, mean (SD) 4.4 mo (6.1) 3.5 mo (3.4) Treatment-related AEs 155 (52.7%) 232 (84.1%) Grade 3-5 42(14.3%) 96 (34.8%) Led to death 3(1.0%)* 1 (0.4%) b Led to discontinuation 9(3.1%) 15(5.4%) Immune mediated AEs and infusion reactions 54 (18.4%) 21 (7.6%) Grade 3-5 10(3.4%) 5 (1.8%) Led to death 2 (0.7%) c 0
结论 Pembrolizumab 未能达到预期目标, 对比紫杉醇未能在二线提高 PD-L1 CPS 1 G/GEJ 患者的 OS Pembrolizumab 对 ECOG PS 0 分,PD-L1 CPS 10, 及 MSI-H 患者的 OS 有更强烈的影响 Pembrolizumab 未能提高患者的 PFS 及 ORR Pembrolizumab 的治疗反应更持久 ;Pembrolizumab 组中治疗相关 AE 事件更少 数据支持进一步探索, 以确定可能受益于 pembrolizumab 单药治疗的患者以及正在进行的基于 pembrolizumab 的联合治疗的开发
Abstract 4056 肿瘤突变负荷 (TMB) 和免疫相关不良事件 (iraes) 及 Abx 用于预测 EGJ 患者对免疫检查点抑制剂的反应
研究背景 目前的数据虽然显示了在胃食管癌的治疗作用, 人群 <15% 的反 应率让生物标志物的选择成为非常迫切的需要 目前已经发现 MSI-H/dMMR 患者能够从 PD-1 治疗中获益 肿瘤突变负荷 (TMB) 有成为免疫治疗的预后标志的潜力 1 irae 及 abx 都有可能与免疫治疗的疗效相关
研究结果 : 入组患者 : 使用过抗 CTLA-4,PD-1 或 PD-L1 研究中的患者或 compassionate-used 患者用都纳入研究 2013-2017 年间一共入组 120 名患者 OS 根据 TMB OS
结论 : RR 及生存之间与目前所报道的 III 期研究数据相似 TMB 7.3 可成为免疫治疗的 cut-off 值 CDKM2A 突变患者预后更差 Abx 未对患者产生负面影响, 而 iraes 的发生与 OS 的改善有关 免疫治疗后继续使用化疗对前期经强烈治疗的患者中更有前景 TMB-LOW 患者可能无法从免疫治疗中获益
止吐相关研究
2018 ASCO Abstract 10019 昂丹司琼地塞米松联合奥氮平预防 CINV 的疗效和安全性 ---- 一项随机双盲安慰剂对照交叉的临床研究
2018 ASCO Abstract 10019 结果 ü The primary endpoint: complete response (no vomiting and no use of rescue drugs)
2018 ASCO Abstract 1078 米氮平预防高致吐性化疗诱导的延迟性恶心和呕吐 ---- 一项随机开放多中心 III 期研究 研究设计 AC 或含有顺铂方案并出现延迟性呕吐的乳腺癌患者 米氮平组 (n=46) 方案 : 米氮平 15mg qd d2-4 阿瑞匹坦 5-HT3 RA Dex 7.5mg d2-4 对照组 (n=49) 方案 : 阿瑞匹坦 5-HT3 RA Dex 7.5mg d2-4 入组患者接受至少 3 周期相同化疗方案 主要研究终点 : 延迟阶段 (25-120h) 呕吐的完全缓解 CR( 无呕吐且无解救治疗 ) 次要研究终点 : 急性阶段 (0-24h) 和总体阶段 (0-120h) 的 CR 三个阶段的完全控制 CC ( 无呕吐, 无解救药物应用, 且仅为 1 级的恶心 )
2018 ASCO Abstract 1078 结果 CR rate 米氮平组 (%) 对照组 (%) P 值 1 st cycle 延迟性 78.3 49 0.003 总体 58.7 34.7 0.019 3 st cycle 延迟性 88.2 55 0.010 CC rate 米氮平组 (%) 对照组 (%) P 值 1 st cycle 延迟性 76.1 49 0.006 总体 56.5 32.7 0.019 2 st cycle 延迟性 70 45.7 0.049 总体 50 25.7 0.043 3 st cycle 延迟性 88.2 50 0.010
小结 多西紫杉醇 +TS1 在 D2 术后 III 期患者中,3 年 RFS 优于 TS1 单药 一线 RAM 联合 SOX 较 SOX 无 PFS 延长, 亦无 ORR 及 DCR 的差异 HER2 阳性晚期 G/GEJ 患者中, 氟尿嘧啶铂类联合曲妥株一线失败后, 曲妥株联合紫杉醇未优于单用紫杉醇 III 期研究 BRIGHTER 证实, 经治的晚期 G/GEJ 腺癌患者,STAT3 口服抑制剂 NAPA 联合紫杉醇未优于单用紫杉醇 III 期研究 KEYNOTE-061 证实, 经治的进展 G/GEJ 癌患者中, Pembro 在 OS 未优于紫杉醇 ;PD-L1 CPS 评分系统,MSI-H 及肿瘤突变负荷 (TMB) 和免疫治疗的疗效相关 奥氮平, 米氮平联合常规止吐治疗, 能进一步提高对 HEC 诱导呕吐的控制 ; 包括对延迟性呕吐的控制
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