多发性骨髓瘤的诊治进展 2014 北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心 黄仲夏 2014.5.
典型病例 患者,###, 男,42 岁, 因 腰痛 2 年余, 不能行走 9 天 为主诉入院 辅助检查 : 血常规 : 血红蛋白 98g/L; 尿常规 : 尿蛋白 +; 生化 : 肌酐 870umol/L, 白蛋白 24.8g/L, 球蛋白 21g/L, 血钙 2.21mmol/L ; ß2 微球蛋白 7.3mg/L; 骨髓细胞学 : 成熟红细胞呈缗钱样改变, 浆细胞 50.5%, 其中幼稚浆细胞 45%; 免疫分型 :CD38+ CD138+ CD45dim 细胞占有核细胞总数的 24%, 表达 CD38 CD138CD27 λ, 部分表达 CD56CD28CD22, 为恶性单克隆浆细胞 ; M 蛋白 : 尿 λ25.3g/24h/l, 固定电泳 λ+ 24 小时尿蛋白 1.4g/L; 骨骼影像学检查 : 颅骨多发低密度灶 ; 腰椎 MRI( 核磁共振 ): 胸腰椎椎体明显压缩性骨折
入院诊断 : 多发性骨髓瘤 λ 轻链型 (DS III B 期,ISSIII 期 ) 急性肾功能不全尿毒症期 恶性单克隆浆细胞 腰椎严重压缩性骨折 颅骨穿凿样骨质破坏 M 蛋白 (M 成分 )
多发性骨髓瘤 (MM) 的诊治现状 生存 3-5 年 生存期明显延长 ; 目前 5-7 年或 10 年以上 MM 是一种慢性病 Leukemia. 2013 Oct 25.
一 多发性骨髓瘤的诊断与分期 WHO 诊断 MM 标准 (2001) 1. 诊断 MM 要求具有至少 1 项主要标准和 1 项次要标准, 或者具有至少 3 项次要标准而且其中必须包括 ⑴ 项和 ⑵ 项 病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状 2. 主要标准 : ⑴ 骨髓浆细胞增多 (>30%) ⑵ 组织活检证实有浆细胞瘤 ⑶M- 成分 : 血清 IgG>3.5g/dL 或 IgA>2.0g/dL 尿 >1g/24h 本周蛋白 3. 次要标准 : ⑴ 骨髓浆细胞增多 (10~30%) ⑵M- 成分存在但水平低于上述水平 ⑶ 有溶骨性病变 ⑷ 正常免疫球蛋白减少 50% 以上 :IgG<600mg/dL,IgA<100mg/dL,IgM<50mg/dL
分期 : 两期并用
二 新诊断多发性骨髓瘤的治疗 MM 的危险度分层 ( 基因等分子学 ) Mayo Clinc 有条件者新诊断 MM 患者要全面检查 (MICM+ 影像学 ): M-- 骨髓形态等 I---- 免疫分型 C--- 染色体 M--- 基因等分子学 影像学 X 线 CT MRI 或 PET-CT
2014NCCN 指南推荐方案 :PD PAD PCD LD MPV MPL MPT 等
基于危险度分层设计治疗方案 Mayo Clinc 疗程至少一年
MM 患者的整体预后不良因素 : 1. 肿瘤的生物学行为 预后不好的基因或染色体 P53 缺失 浆细胞增殖情况 浆细胞白血病 乳酸脱氢酶 (LDH) 2. 肿瘤负荷 分期 (DS 分期 ISS 分期 ) ( 软组织 ) 髓外病灶 3. 患者身体状况 年龄 体能状况国际 ECOG 评分 肾功能
a 适合行 PBSCT 患者 b 不适合行 PBSCT 患者
欧洲指南推荐 : 化疗方案 PD PLD VTD VCD PAD 疗程至少 9 个
三 难治复发 MM(RRMM) 的治疗
缓解和复发的概念 IMWG 疗效标准 : PR VRPR ncr CR scr 分子学缓解 : PCR 或多色流式细胞学检测 1 复发 :PD CR 后复发生化复发 2 临床复发 1. Anderson KC, J Natl Compr Canc Netw,2013;11:676-679 2. Ludwig H. IMW 2013, oral presentation (S18 Relapsed MM)
复发时开始治疗的时间 生化复发 = M 蛋白, 未出现 CRAB 生化复发不应该立即开始治疗, 需要确认 : 没有与生化复发相关的症状 排除骨疾病进展 排除髓外进展 无紧急的器官损害风险 ( 肾损害 ) 分子复发? 2. Ludwig H. IMW 2013, oral presentation (S18 Relapsed MM)
Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and Management 整体治疗策略 & 全程慢病管理模式 诱导缓解 巩固 维持治疗及复发后再治疗 Rajkumar SV,,Am. J. Hematol. 88:226 235, 2013. 京西院区血液科
京西院区血液科 2013IMW: 骨髓瘤患者风险适应性治疗推荐 RISK-ADAPTED THERAPY Prof.-rajkumar BIOLOGY STAGE HOST High Risk Intermediate Risk Standard Risk PCL, EMD ARF VRd VCd Rd or VCd VDT-PACE VCD or VTD Once-weekly Dex (except VDT-PACE ) Once-weekly bortezomib (except ARF; VDT-PACE) EMD,Extensive extramedullary disease Rajkumar SV. Am J Hematol 2013; Nature Rev Oncol 2011
标危患者治疗周期 1-2 年? 京西院区血液科
治疗目标 MM 治疗目标 : 延长患者的生存 研究证实 : 缓解 生存 B Morty et al. Leukemia (2012) 26, 73 85
较差的预后不良因素引起生存缩短 Decaux O et al. JCO 2008;26:4798-4805
RRMM 治疗时考虑因素 既往治疗疾病因素患者因素药物因素 上次治疗的缓解质量及缓解持续时间既往治疗的相关毒性, 如周围神经炎, 血栓事件等 疾病的侵袭性, 如广泛骨破坏 浆细胞白血病 髓外浆细胞瘤 (MED) β2-mg 升高 白蛋白下降及 FISH 或染色体等 患者的因素, 如年龄 一般状态 骨髓贮备及肾功能等 治疗方案的有效率, 特别是 CR/nCR 率, 以及治疗的耐受性和临床疗效药物耐受性
MM 的一线诱导方案 ---- VCD 方案较佳 Stewart AK, Richardson PG, San Miguel JF Blood 2009 Rajkumar SV,Am J Hematol. 2013, 88:226 235
NCCN2014 补救治疗推荐方案 :P ±, P 脂质体阿霉素 ±, LD 等 挽救治疗首选方案其他方案 重复主要诱导治疗 ( 如果在 6 个月之后复发的话 ) 苯达莫司汀多发性骨髓瘤治疗 1,2,3,6 硼替佐米 / 伏林司他对于可能适合骨髓移植的患者 硼替佐米 (1 类 ), 骨髓毒性药物 ( 包括烷化剂和亚硝基脲类 ) 的暴露应该限制在避免于干细胞 来那度胺 / 苯达莫司汀 / 地塞米松采集之前损害干细胞储备 硼替佐米 / 地塞米松 硼替佐米 / 来那度胺 / 地塞米松 硼替佐米 / 脂质体多柔比星 (1 类 ) 硼替佐米 / 沙利度胺 / 地塞米松 卡非佐米 7 环磷酰胺 / 硼替佐米 / 地塞米松 环磷酰胺 / 来那度胺 / 地塞米松 地塞米松 / 环磷酰胺 / 依托泊苷 / 顺铂 (DCEP) 地塞米松 / 沙利度胺 / 顺铂 / 多柔比星 / 环磷酰胺 / 依托泊苷 (DT-PACE) ± 硼替佐米 (VTD-PACE) 大剂量环磷酰胺 来那度胺 / 地塞米松 8 (1 类 ) 沙利度胺 / 地塞米松 8
出现最大血清 M 蛋白减少的患者比例 硼替佐米足程治疗, 更多患者获得最大疗效 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 A P E X 研究结果 : 18 周,6 疗程 12 周,4 疗程 24 周,8 疗程 0 42 84 126 168 210 252 294 336 378 420 462 504 M 蛋白下降后, 指标水平持续 2 个疗程不变 *N=111, 不能获得基线 M 蛋白的患者除外 从开始治疗后时间 ( 天 ) 随着疗程延长, 获得最大 M 蛋白降低患者比例不断增加, 80% 的有效患者在 8 个疗程内获得最大疗效 仍然有 20% 患者在 8 个疗程后获得最大疗效 Richardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005
硼替佐米的累积剂量 :39mg 总生存较好
京西院区血液科 靶向药两药联合方案治疗 RRMM 疗效 试验方案例数 ORR,% CR/nCR,% 耐受性临床疗效 Palumbo et al 1 Phase3 MM- 009 2 Phase3 MM- 010 3 International Phase3B 4 Thal 100mg/d +Dex 40mg 来那度胺 25mg/d + Dex 40mg 来那度胺 25mg/d + Dex 40mg 硼替佐米 1.3mg/m 2 d1,4,8,11 + Dex 20mg 77 66 18 未报道无 177 61 14.1 NE 41.2%, 血栓 14.7% 176 60 15.9 NE 29.5% PLT 11.4% 血栓 11.4% 638 67 33 (CR+VGPR) NE 16% PLT 39% PN 6% 无 无 肾功能, 骨痛 1. Palumbo A, et al. Haematologica. 2001;86(4):399-403. 2. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42. 3. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. 4. Mikhael J, et al. British Journal of Haematology 2008; 144, 169-
靶向药三药联合方案治疗 RRMM 疗效 试验 方案 例数 ORR, % CR/nCR,% 耐受性临床疗效 Phase3 MMVAR/I FM 2005-04 1 Phase2 Trial 2 Palumbo et al 3 Waterman et al 4 Dimopoulo s et al 5 VTD (Vel, Thal, Dex) VCD (Vel, CTX, Dex) PAD (Vel, dox, Dex) PDD (Vel, Doxil, Dex) VRD (Vel, Len, Dex) 135 86 45 NE 11%, PLT 17%, PN 29%, 血栓 6%, 感染 1% 50 90 16 PLT, PN, 感染 >10% 64 67 25 NE 36%, PLT 48%, PN 10%, 感染 15% 28 61 15 - 无 49 63 - - 与 RD 相比, VRD 可克服细胞遗传学不良预后 2007;138(3):330-337 3. Palumbo A, et al. Ann Oncol. 2008;19(6):1160-1165. 4. Waterman GN, et al. Ann Hematol. 2011 Feb;90(2):193-200.5. Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2010;24(10):1769-1778 无 无 无
多项研究证实 :MM 患者接受硼替佐米再治疗获得的缓解率高 试验设计 N 初始治疗再治疗 ORR(%) 缓解率 (%) ORR(%) 缓解率 (%) RETRIEVE 研究 1 前瞻性 128 100 CR:26 PR:74 40 CR:1 PR:39 Sood R, et al 2 前瞻性 32 100 CR:41 PR:59 51 CR:13 PR:38 CR:20 CR:13.3 Hrusovsky I, et al 3 回顾性 60 100 ncr:11.7 63.3 ncr:5 PR: 68.3 PR:45 Wolf J, et al 4 回顾性 22 68 CR:23 PR:45 50 CR:9 PR:41 傅卫军等 5 回顾性 76 100 CR:17.1% VGPR:34.2 PR:48.7 60.5 CR:6.5% VGPR:15.8% PR:38.2% Petrucci, et al. Blood. 2009; 114; Abstract 3866 (poster). 2. Sood R, et al. Am J Hematol. 2009; 84(10): 657-660. 3 Hrusovsky I, et al. Oncology. 2011; 79(3-4):247-254. 4. Wolf J, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2008; 6: 755-760.5. 傅卫军等, 中华血液学杂志,2013::34(4)309-
患者 (%) Sonneveld et al. IMW 2005 ; Abstract PO-721 (Poster) 既往治疗线数影响 :APEX 研究证实, 首次复发后使用硼替佐米治疗 OS 更长 VELCADE 1 线治疗 2 线使用万珂 2 线使用地塞米松 3-4 线使用万珂 3-4 线使用地塞米松 时间 ( 天 )
北京朝阳医院需要思考的问题??? 西区血液科 1. 复发的方式 : 惰性或进展性复发? 2. 两药或三药联合? 3. 治疗的预期 : 治愈或仅控制?
复发 MM 的治疗时 : 晚期复发 ( 大于 6 月或 1 年 )---- 重组化疗方案 惰性复发 : 雷那度胺 万珂或烷化剂 2 药 进展性复发 : VCD, VRD,VTD, VDT-PACE, DCEP 3 药 对雷那度胺 万珂均耐药 ------ 移植或新药临床试验!!! 治疗的周期? C. DOYEN,BHS course,plasma CELL DISORDERS,04 MAY 2013
复发 MM: 小结 1. 万珂再治疗有效, 即使多次复发 t(4;14) 万珂剂量 : 1.3mg/m2 疗效优于 1.0mg/m2; 疗程 2 4 6, 随着疗程增加, 仍然会显示出好的疗效 ; 万珂的累积剂量 :8 疗程疗效好 ( 39mg) 维持治疗 2. 雷那度胺的应用 : 复发 MM 万珂不耐受 P53 异常 (VRD 方案 ) 维持治疗或病情较惰性等 3. 反应停 : 常规化疗方案 维持治疗等 京西院区血液科 Eur J Haematol. 2013 Dec; 91(6):504-13.
四 MM 如何进行治疗管理? 1. 慢病管理 : 全程治疗 诱导 复发疗程 1 年? 巩固或 PBSCT 维持治疗 2. 并发症和药物不良反应的管理 京西院区血液科
(1) 神经炎 : 硼替佐米治疗中 PN 的管理 A. 现有的推荐 A(Currently recommended A) PN 分级 1 级 ( 感觉异常, 反射减弱和 / 或损失 ) 没有痛苦或功能丧失 处理措施 1 级伴疼痛或 2 级 ( 功能受影响, 但不影日常生活 ) 硼替佐米减量 :1.3 1.0mg/m2 无 2 级伴疼痛或 3 级 ( 日常生活功能受影响 ) 停药至 PN 消失 ; 以 0.7mg/m2 开始并改为每周一次 4 级 ( 感觉神经病变导致功能缺失或或运动神经病变危及生命或导致瘫痪 ) PN 分级 1 级 ( 感觉异常, 反射减弱和 / 或反射消失 ) 无疼痛或功能丧失 1 级伴疼痛或 2 级 ( 不伴随疼痛, 日常生活功能受影响 ) 停用硼替佐米 B. 新的指南推荐 B(New proposed dose-modification guideline B) 硼替佐米减量 1.3-1.0-0.7 mg/m2 或改为同剂量周方案 降低一个剂量 ; 暂停 ; 或从低剂量开始 2 级伴疼痛或 3 级 ( 自理或日常生活能力受限 ) 停药或 4 级 Dana-Farber:PN Richardson PG, et al. Leukemia. 2012;26:595-608.
(2) 血栓形成 : 沙利度胺或雷利度胺治疗预防静脉血栓栓塞的风险评估模型 个人 / 骨髓瘤的危险因素 新诊断的多发性骨髓瘤高粘血症 VTE 的个人或家庭的历史, 肥胖 ( 身体质量指数 30) 合并症 : 心脏病, 糖尿病, 肾功能受损, 慢性炎症性疾病自身免疫性疾病 ( 急性或慢性 ) 骨髓增值性疾病近期手术 (6 个星期内 ): 神经创伤 骨科手术等药物 : 红细胞生成刺激剂 激素替代疗法 抗凝治疗推荐 如果没有或只有 1 个危险因素考虑 : 阿司匹林 如果 2 个或更多的危险因素目前考虑 : 低分子量肝素 ( 高风险的预防剂量, 例如依诺肝素 40 毫克 QD) 或华法林 ( 目标 INR2.5)
(3) 腹胀 腹泻 肠麻痹 (4) 带状疱疹 : 应用万珂时, 常规预防 (5) 白细胞下降 (6) 第二肿瘤 (7) 下颌骨坏死 (ONJ) 分期及治疗 风险期第 1 期第 2 期第 3 期 无明显骨质暴露或坏死 1 无需治疗 ; 2 让患者了解 ONJ 的症状和体征 ; 3 告知患 ONJ 的风险 骨质暴露或坏死, 无症状或感染 1 光谱口服抗生素 ; 2 消毒液漱口 ; 3 治疗疼痛 ; 4 清除表面坏死组织 骨质暴露或坏死, 有症状或感染 骨质暴露或坏死, 有疼痛或感染, 并伴病理性骨折 口腔外瘘或下颌骨下缘坏死 同 1 期治疗 1 消毒液漱口 ; 2 抗生素和疼痛治疗 ; 3 清创术或切除术治疗感染或疼痛 MAYO :1159 例,Cancer. 2013 Dec 15; 119(24):4308-15.
3. 新药在 RRMM 的治疗 雷那度胺的应用 : 与特定的染色体改变无关, 与目标蛋白的表达水平 CRBN 和其下游的干扰素调节因子 4(IRF4) 及微环境有关 惰性复发 :LD 或 LCD 病情进展快或万珂不耐受 :LCD 或 LAD P53 异常或肿瘤负荷高 :VRD 维持治疗 高危 SMM 治疗更有优势 Eur J Haematol. 2013 Dec; 91(6):504-13.
京西院区血液科 未来治疗方案的探索 : 研发中新药应用于 RRMM 药物作用机制试验方案 N ORR( PR) Carfilzomib 1 NPI-0052 5 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 2 期 1 期 单药单药 266 69 23.7% 19% 泊马度胺 8 免疫调节剂 (IMiD) 2 期 联合地塞米松 60 63% 思妥昔单抗 Elotuzumab 7 IL-6 单克隆抗体 CS1 单克隆抗体 2 期 1/2 期 联合硼替佐米 联合硼替佐米 21 28 57% 48%( 硼替佐米耐药患者 67%) 哌立福辛 2 Akt 抑制剂 1/2 期 联合硼替佐米 + 地 塞米松 Vorinostat 3 Panobinostat 6 HDAC 抑制剂 HDAC 抑制剂 3 期 1/2 期 联合硼替佐米 联合硼替佐米 / 地塞米松 73 41% 637 55 56% 31% Temsirolimus 4 mtor 抑制剂 1 /2 期联合硼替佐米 43 33% Plitidepsin 9 (aplidin) Jun N 端激酶 (JNK) 激活剂, 抗血管生成活性 2 期单药或联合地塞米松 Bendamustine 烷基化药物 1 /2 期 联合硼替佐米 + 地 塞米松 51 13.7%( 单药 ) 79 67.7% 22%( 联合地塞米松 ) 1 K. Martin Kortuem.Blood 2013:121: 893-897 ;2 Paul G. Richardson, JCO 2011 ;29:4243-4249; 3 Dimopoulos et al. ASH 2011 (Abstract 811), oral presentation;4 Irene M Ghobrial,Lancet 2011;12:263-72 5 Richardson PG, et al. ASH 2011; Abstract 302;6 Alsina M, et al. ASCO 2012. Abstract 8012.7 Andrzej J.JCO. 2012; 30:1960-1965. 8 Vij R, et al. ASCO 2012. Abstract 8016 ;9 María Victoria Mateos1,2010 Clin Cancer Res; 16(12);3260-3269
总结 诊断符合 WHO 标准 分期, 治疗时机 Crab 新诊断 MM:VD 基础方案 VCD 方案? 复发 MM:MED 等预后不良因素 复发的治疗时机 :Crab 惰性或进展性复发 : 三药或两药方案 ASCT 或新药临床试验 万珂 仍是好选择 雷那度胺 重新组合方案
M- 蛋白 MM 的自然特征 无症状期 症状期 骨髓瘤活跃 1. 复发 2. 复发 难治性复发 MGUS 或冒烟型骨髓瘤 缓解平台期 MGUS: 意义不明的单克隆丙种球蛋白病 一线治疗二线治疗三线治疗 Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options. Multiple myeloma; 2008/2009. Available from: http://myeloma.org/pdfs/cr08-eng_f1web.pdf.