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1 疾病名 非甾体类抗炎药物性肾病 英文名 non-steroid anti-inflammatory drug-induced nephropathy 缩写 别名 ICD 号 N14.0 概述 非甾体类抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs,nsaids) 作为抗风湿和止痛药物已被广泛应用于临床, 全世界每天有 3000 万 ~4000 万患者在使用 NSAIDs 在日本,1989 年有关 NSAIDs 的处方高达 1.8 亿张 我国尚无这方面的统计资料, 但由于人口众多, 推测可能是世界上使用 NSAIDs 最多的国家 因此, 广大临床医生应正确地掌握 NSAIDs 使用的适应证, 充分了解其诸多的不良反应 该类药物按其化学结构一般可分为以下四类 : 1. 水杨酸类包括阿斯匹林 ( 乙酰水杨酸 ) 双尼酸( 二苯水杨酸 ) 等 2. 苯胺类如非那西汀 醋氨酚 ( 扑热息痛 ) 3. 吡唑酮类如保泰松 氨基比林 安乃近 羟基保泰松 4. 其他有机酸类如吲哚美辛 ( 消炎痛 ) 布洛芬等 均具有缓和止痛和解热作用, 除苯胺类外均有消炎抗风湿作用 不同种类的 NSAIDs 有着相同的作用机制, 它们主要通过抑制环氧化酶的活性, 从而抑制花生四烯酸生成前列环素 (prostacyclin,pgi ) 前列腺素 E (PGE ) 和血栓素 A ; 除此以外,NSAIDs 还可抑制炎症过程中缓激肽的释放 减少粒细胞和单核细胞的吞噬作用, 减轻炎症反应 前列腺素 缓激肽都是致炎物质, 能使局部毛细血管扩张及通透性增加, 导致渗出增加, 局部炎症反应,NSAIDs 抑制前列腺素的合成, 干扰缓激肽的生物转化过程, 从而使炎症缓解或消失 NSAIDs 的肾脏损害有数种方式, 包括由于肾脏血流动力学改变引起的急性肾衰, 引起小管间质肾炎而致直接肾毒性表现, 如蛋白尿和高血压综合征 流行病学 继发于非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 的肾损害发生率很低, 通常认为该类药物十分安全, 并有很好的耐受性 这类药物最常见的副作用是消化道溃疡或出

2 血 然而, 由于该类药物的应用越来越广泛, 即使发生率相对较低, 其导致的肾毒性也还是常见的 本病大部分患者为 30~70 岁的妇女 病因 1. 传统的 NSAIDs 对肾脏的影响 NSAIDs 对肾的多种效应与其抑制环氧化酶 (cyclooxygenase,cox) 阻断肾内前列腺素(prostaglandins,PG) 合成有关 PG 是花生四烯酸的衍生物, 后者是一种由膜磷脂乙酰化产生的二十碳四烯酸 肾脏所产生的 PG 的种类是多种多样的, 主要种类包括前列环素 (prostacyclin,pgi ) 血栓素(thromboxane,TXA ) 及 PGE PG 在某处合成之后即在原处发挥其生理学效应 PGE 和 PGF 起初是由肾间质细胞合成, 而 PGI 则由皮质动脉和肾小球合成 PGE 和 TXA 也可由肾皮质肾小球合成 2.PG 对肾脏血流动力学的影响可以包括以下几方面 : (1) 在体液容量正常的情况下,PG 的合成率是非常低的, 因此很难证实 PG 在肾功能维持中有何作用 (2) 当 PG 合成受刺激增加时, 通常此时系统循环已失平衡 此时,PG 通常担当中和或缓冲作用, 以拮抗导致其合成的因素对肾脏的影响 例如, 血管紧张素 Ⅱ 和去甲肾上腺素 ( 皆导致血管收缩 ) 是 PGI 和 PGE 合成的潜在刺激因子, 而 PGI 和 PGE 是肾血管舒张物质, 它们可以减轻血管紧张素 Ⅱ 所引起的血管收缩效应 肾脏血管收缩剂和舒张剂之间的这种相互作用是动态存在的 PG 的释放 ( 特别是前列环素和 PGE ) 在基础肾小球疾病 肾功能不全 高钙血症和血管收缩剂如血管紧张素 Ⅱ 和去甲肾上腺素作用时释放增加 此外, 其在有效血容量不足, 例如心衰 肝硬化和经胃肠道或肾脏的盐和水的丢失所致的容量耗竭时释放增加 上述条件下血管扩张剂 PG 可以通过降低肾小球前的血管紧张性而保护肾血流, 维持肾小球滤过率 (glomerular filtration rate,gfr), 这在有效血容量不足时十分重要 而当使用 NSAIDs 时, 补偿的血管舒张作用被阻断, 血管收缩作用占主导地位, 导致了肾血流下降和肾功能不全 而在肾小球性疾病中, 当肾小球毛细血管通透性显著下降时,PG 的产生增加可维持 GFR PG 同样可以直接或间接影响钠的排泄, 许多研究均显示 PG 有利钠尿效应,NSAIDs 则可以通过其对肾血管舒缩紧张性的调节作用部分减弱某些利尿剂的利尿钠效应 PG 同样削弱肾脏最大程度浓缩尿液的能力, 抗利尿效应由加压素和 PGE 对集合管上皮细胞的拮抗作用来调节 而应用 NSAIDs 可能会损害肾

3 脏的水排泄, 从而导致水潴留和低钠血症 PGE 和 PGI 可能通过增加球旁细胞的 camp 而发挥拮抗 肾素的的作用 此外,PG 可能对维持控制肾素释放的动脉压力感受器和致密斑的正常功能有重要作用 临床应用 NSAIDs 导致的低肾素 低醛固酮血症状态可以导致钾潴留和高钾血症 因此,PG 在肾脏血液循环中担任十分重要角色, 包括肾血管舒张, 肾素分泌及钠水排泄 以非甾体抗炎药强有力地阻断 PG 合成将引起血管紧张性增高 抗尿钠排泄效应 抗肾素效应, 以及抗利尿效应 急性间质性肾炎和肾病综合征最常见发生于非诺洛芬 (fenoprofen), 但也可以出现于其他的 NSAIDs, 发生机制并不清楚 对 NSAIDs 的迟发性过敏反应看来是一个比较合理的假设 但是为何没有肾小球损害却可以引起肾病综合征却不清楚 另一个可能的原因是,COX 途径被 NSAIDs 抑制, 导致花生四烯酸的代谢物分流至脂氧化酶旁路并产生白三烯, 后者可以调节炎症并增加血管通透性, 趋化 T 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞, 活化 T 细胞, 使之释放毒性淋巴因子, 而引起微小病变所致的肾病综合征 长期服用 NSAIDs 可以引起泌尿系肿瘤, 原因尚不清楚 有人认为肾内 N- 羟基化非那西丁代谢产物的积聚具有潜在的烷化作用, 导致恶性肿瘤的发生 由于尿液的浓缩, 这些代谢产物在肾脏髓质 输尿管 膀胱达到最高浓度, 可能是这些部位发生肿瘤的原因 止痛药肾病的患者为何更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病的机制尚不清楚 3. 特异性 COX-2 抑制剂对肾脏的影响近年的研究发现 COX 有两种同工酶即 COX-1 和 COX-2 为了特异地阻断病理条件下 PG 的合成, 减少严重的胃肠道副反应, 已研制出特异性 COX-2 抑制剂 既往研究认为肾内生理性 PG 的产生主要是由 COX-1 同工酶调节 ; 然而新的研究结果显示 COX-1 和 COX-2 均参与肾内 PG 的合成,COX-1 主要表达于肾脏的血管, 肾小球系膜细胞, 皮质和髓质的集合管部分 尽管 COX-2 的表达较 COX-1 的少些, 但其表达位在对于维持肾功能来说十分重要的部位 例如啮齿类动物的 COX-2 主要表达于致密斑和皮质升支粗段和髓质间质细胞, 表明其在肾血管紧张性调节和肾素的释放 调节小管吸收和调节髓质血流方面担当重要角色 人的肾脏皮质中,COX-2 在致密斑有低水平的表达, 主要表达于肾小球内的足细胞, 因此 COX-2 的作用可能也包括通

4 过足细胞的收缩调节肾小球的血流动力学改变 目前尚不清楚这些来自动物模型的数据是否可以适用于人 在钠吸收减少 容量耗竭 肾动脉狭窄 活动性狼疮性肾炎 部分肾切除和使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗等情况下, 肾皮质 COX-2 而不是 COX-1 的表达上调 此外,COX-2 在肾脏的表达随体内钠的衰竭而减少, 随高钠饮食而增加 COX-2 在肾脏的表达表明这一同工酶在广泛的生理和病理条件下对维持体内水和电解质平衡有重要作用 与之相反, 由于主要表达于血管内皮,COX-1 主要对肾脏血流动力学调节有重要作用 应注意的是, 在正常的生理条件下,2 种 COX 同工酶的功能是互相交叉重叠的 ; 如前所述, 在某些肾功能更为依赖 PG 的生理条件下,COX-2 在肾脏的表达及其作用亦增加, 特异性 COX-2 抑制剂抑制肾内 PG 的合成同样可导致肾脏副作用 因此特异性 COX-2 抑制剂的肾脏副作用也可能和传统的 NSAID 相同 但用于健康成人, 受 COX-1 调节的肾脏的血流动力学却不受影响 目前尚无 COX-2 抑制剂引起急性间质性肾炎和肾病综合征的报道 发病机制 肾脏对任何危及生命的缺血性损伤基本反应是促进前列腺素的分泌, 以至血管收缩改善, 肾小球血流量减少得以恢复 当使用 NSAIDs 这类抑制前列腺素合成药物时, 就可阻断自身调节的补偿机制 这种由 NSAIDs 引起的急性肾功能衰竭特点是快速发生 ( 有时在用药 24h 内发生 ), 一旦停药肾功能迅速回到基础水平 由于前列腺素为体内重要的生物活性物质, 其合成减少必然会出现一些不良反应 髓质和间质细胞主要合成 PGE, 拮抗抗利尿激素对水的通透性作用和维持局部血流 当出现有效血容量减少和低血钠时, 由于肾素 - 血管紧张素 (renin-angiotensin-aldosterone,raa) 系统 肾交感神经的激活和抗利尿激素释放增加, 机体对具扩血管作用的前列腺素的依赖性增加, 此时如使用 NSAIDs, 则由于其抑制了前列腺素的合成, 使肾脏的这一局部调节机制受损, 肾灌注不能得以维持, 可出现水钠潴留 高钾血症等水电解质紊乱, 甚至发生急性肾功能不全 间质性肾炎和肾乳头坏死 因此, 只有在某些病理情况下或合并有其他肾脏危险因素时, 肾脏的血流动力学依赖于前列腺素的调节, NSAIDs 才可能对其产生不良影响, 出现上述不良反应 这些情况包括 :

5 1. 充血性心力衰竭 肝硬化 低钠 低血容量或有效血容量减少等所致肾低灌注压 2. 年龄大于 60 岁 3. 明显动脉硬化或已有肾功能下降者 4. 同时合用利尿剂者 临床表现 非甾体抗炎药 (NSAIDs) 可以引起两种不同类型的急性肾功能衰竭, 即血流动力学调节的肾功能衰竭和急性间质性肾炎 ( 常伴有肾病综合征 ) 两者与 NSAIDs 诱导的 PG 的合成减少直接相关 1. 急性肾功能衰竭某些患者使用 NSAIDs 后发生肾功能障碍的可能性较其他大, 这些患者包括那些充血性心力衰竭 高龄患者 ( 年龄 >65 岁 ) 低血容量或休克 败血症 高血压 同时使用利尿剂治疗 有基础肾脏疾病患者 通常大部分患者在发生急性肾功能恶化时尿改变都不显著 此外, 部分发生此类肾衰的患者尿钠排出可以很低 (<1%) 血浆肌酐水平的升高通常见于开始治疗后的 3~7 天, 此时,NSAIDs 在体内达到稳定的血药浓度并最大程度阻断 PG 的合成 如早期诊断, 此种肾衰在停用 NSAIDs 后是可逆的 另外, 高血钾的发生率为 75%, 也是最为显著的临床表现 他们共同的前驱状态是高肾素 高血管紧张素状态 关于 NSAIDs 所引起的急性肾功能衰竭, 还有一点需注意, 不同的 NSAIDs 的肾毒性可能不相同 低剂量的阿司匹林 (aspirin) 低剂量的非处方用药布洛芬 (ibuprofen) 和舒林酸 (sulindac) 可能更安全, 因为它们对肾脏 PG 的合成影响较小 酮咯酸氨丁三醇 (ketorolac) 是非胃肠道给予的止痛药, 过去认为其肾毒性较大, 最近研究表明使用酮咯酸少于 5 天导致肾衰的危险性与对照组无差异 NSAIDs 诱导的第二种形式的急性肾功能衰竭, 患者可以表现为急性间质性肾炎和微小病变所致的肾病综合征 诱导该类肾损害的最常见药物是非诺洛芬 (fenoprofen), 但其他止痛药亦可引起该类损害 这类综合征的特征是, 发展至严重肾损害的时间变化很大, 平均为 5.4 个月 ; 只有 19% 的患者有发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多,83% 的患者有肾病综合征的表现 患者常常表现为血尿 脓尿 白细胞管型 大量蛋白尿和急性血肌酐浓度升高 虽然有报道所有

6 NSAIDs 诱导的肾病综合征, 经活检均证实为微小病变, 但最近的研究表明也可以是膜性肾病 许多发生膜性肾病的患者曾使用双氯芬酸钠 (diclofenac) 治疗, 但其他 NSAIDs 也可引起 最近的研究提示 NSAIDs 诱导的膜性肾病较以前常见 2. 慢性肾损害除上述提及的急性肾脏损害作用, 有人提出每天使用 NSAIDs 大于 1 年, 可以使慢性肾损害发生的危险性增加, 可能是由于肾乳头坏死所致 最近一份统计资料表明长期使用 NSAIDs ( 单独或联合使用其他药物 ) 将引起肾乳头坏死, 而与传统的止痛药肾病相比, 这一并发症的发生率男性较女性高 (1.9 1) 3. 水电解质平衡紊乱和血压增高钠潴留是使用 NSAIDs 的常见并发症, 约发生于 25% 的患者 这一正钠平衡一般非常短暂而且常无临床意义, 但也可以发生显著的钠潴留, 对于易于发生肺水肿的患者应严密观察 使用 NSAIDs 可以引起利尿剂耐药, 特别是在重症监护的患者, 大剂量非胃肠道应用利尿剂的作用常因共同使用 NSAIDs 而削弱 同样, 使用 NSAIDs 可以引起高钾血症, 这可以发生于肾功能正常和不正常的患者 ; 对血钾处于较高水平, 又必须使用 NSAIDs 的患者应监测血钾水平 此外,NSAIDs 还可以引起血压增高 从理论来说, 由于 NSAIDs 可以降低肾素和醛固酮水平, 其应该降低血压, 而 NSAIDs 同样有减少水和钠排出的作用, 故可以导致细胞外液容积增加和高血压 ;NSAIDs 能消除血管舒张剂 PG 对血管紧张性可能在其中起了一定作用 4. 动脉粥样硬化性疾病止痛药肾病的患者更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病, 如心肌梗死和突发性血栓形成等 如 30~49 岁的妇女长期服用非那西丁,20 年后其心肌梗死的危险性增加 2 倍, 而发生心血管疾病的危险性增加 3 倍 5. 恶性肿瘤长时间使用止痛药, 还可以导致泌尿系恶性肿瘤, 此时, 肾盂 输尿管和膀胱 ( 可以是多发性和双侧的 ) 移行细胞癌和肾细胞癌的发生率增加 50 岁以下的妇女, 滥用止痛药物是引起膀胱癌的最常见原因, 而对于年轻妇女这一疾病并不常见 滥用止痛药 15~25 年, 泌尿系肿瘤的发生率明显增加, 并常发生于临床证实为止痛药肾病的患者 止痛药肾病相关的泌尿系恶性肿瘤的主要表现为显微镜下血尿和肉眼血尿 因此, 对止痛药肾病患者进行长

7 期监测是必要的, 如新出现血尿必须进行尿液细胞学分析, 必要时还可以进行膀胱镜和逆行肾盂造影术检查 较为谨慎的作法是对停止用药数年内及持续用药的患者每年进行细胞学检查 止痛药肾病患者进行肾移植后膀胱上皮癌的发生率与止痛药肾病所致的终末期肾衰患者的发生率相似, 可达 10% 因此, 有人建议肾移植前切除原肾, 但这一方案的有效性尚未被证实 NSAIDs 所致的急性肾功能不全表现为血尿素氮 肌酐的显著升高, 严重的水钠潴留 高血钾可与急性肾衰不相平行, 多为可逆性, 通常无需透析 ; 长期使用 NSAIDs(4~5 年以上 ) 可发生慢性肾功能不全, 形成永久性肾损害 剧烈腰痛和血尿可以和所用 NSAIDs 的剂量和疗程无关, 有时单次使用 NSAIDs 即可出现这些症状 并发症 并发肾乳头坏死 恶性高血压 高钾血症 急性肾衰竭 实验室检查 1. 血液检查血嗜酸性细胞增多 高钾血症 急性肾功能不全表现为血尿素氮 肌酐的显著升高 2. 尿液检查尿液分析可以正常或无菌性脓尿和 ( 或 ) 轻度的蛋白尿 (< 1.5g/d=; 尿嗜酸性细胞增多, 个别可有较多蛋白尿, 甚至达肾病综合征范围, 大量蛋白尿可能系敏感的淋巴细胞释放 合成淋巴因子激活素, 使肾小球基底膜通透性增加, 而小管损害不明显 ; 尿钠下降 其他辅助检查 1. 肾活检组织病理学检查通常同其他药物引起的急性间质性肾炎的病理改变类似, 短期用药以小管间质病理改变为主, 可有间质水肿和弥漫性炎症细胞浸润, 一般无嗜酸性细胞 急性间质性肾炎伴肾病综合征者肾小球病变常轻微, 活检证实为微小病变, 也可以是膜性肾病 间质主要有 T 淋巴细胞浸润, 局灶性间质纤维化 免疫荧光检查常无特异性, 但某些病例在间质可见 IgG IgA IgM 和 C 染色弱阳性 长期用药所致肾病综合征者光镜 免疫荧光和电镜显示形态学上类似微小病变型肾小球病变, 最突出的组织学改变仍然限于间质及小管 2. 放射学检查主要是用静脉肾盂造影和 CT 扫描来诊断或排除止痛药肾病,25%~40% 的患者可以出现部分和全部的肾乳头坏死 ; 其余的大多数患者则

8 表现为肾脏缩小 肾盏变钝 与慢性肾盂肾炎相似 静脉肾盂造影对缺血性肾病诊断有一定的限制性 ( 敏感性低, 并对肾功能受损的患者有潜在的肾毒性 ) 3.B 超检查以排除其他肾脏疾病 诊断 根据病史 临床表现和静脉肾盂造影及其他检查可做出本病诊断 本病仔细询问病史常有慢性头痛或腰背痛而使用止痛药的病史, 同样还有其他主诉, 如疲倦不适或由于长期服用阿司匹林引起的消化道溃疡性疾病 止痛药肾病的肾脏表现是非特异性的, 在仔细询问病史的同时, 如临床上出现肾病综合征 急性肾功能衰竭 慢性肾功能衰竭以及高血压 贫血 腰痛或血尿, 尿液分析正常或有无菌性脓尿 血尿 蛋白尿,( 临床表现可为轻度蛋白尿, 也可为肾病综合征范围蛋白尿, 可超过 3.5g/d);CT 扫描或静脉肾盂造影可见患者出现部分和全部的肾乳头坏死 肾脏缩小 肾盏变钝等与慢性肾盂肾炎相似的改变, 既可考虑本病诊断 鉴别诊断 需注意与其他原因的肾乳头坏死鉴别, 如糖尿病 ( 特别是急性肾盂肾炎 ) 尿道梗阻 镰状细胞贫血 肾结核等 患者病史和恰当的实验室检查常能够帮助鉴别 鉴别诊断还包括尿道梗阻 多囊肾 ( 可通过超声排除 ) 肾硬化和其他引起慢性间质性疾病的较少见原因如高钙血症 肉瘤样肾病 髓质囊性肾病 海绵肾 中草药相关的肾损害等 此外, 骨髓瘤肾病可通过简单的血清蛋白电泳排除 另外, 还应与嗜酸性粒细胞增多症及其他原因所致肾病综合征鉴别 治疗 1. 对症治疗首先应停止使用该类药物, 包括停止局部使用该类药物 止痛药肾病的病程取决于发生临床表现时肾脏受损的严重程度和药物治疗是否继续, 如继续用药肾功能恶化可持续进展 例如阿司匹林, 其单独使用常无肾毒性, 然而此时继续使用也可以加重肾损害 停止使用止痛药后, 肾功能可以稳定或轻度改善 据报道急性间质性肾炎在治疗停止数周至数月后可以自发缓解 然而, 如果肾脏疾病已经进展, 那么停止用药后也可能出现进展, 这可能是由于继发性的血流动力学和与肾单位丢失相关的代谢改变 另外对症处理包括降压 纠正水电 酸碱失衡等

9 2. 糖皮质激素治疗一旦明确由 NSAIDs 引起的肾损害, 应立即停药并使用糖皮质激素治疗, 每天给予泼尼松 30~60mg 口服, 疗程 3 个月左右 目前没有明确的证据证实糖皮质激素治疗可以获益 然而, 在停用 NSAIDs 后肾功能衰竭持续 1~2 周的患者应考虑一个疗程的泼尼松 ( 强的松 ) 治疗 NSAIDs 引起微小病变和肾病综合征, 使用皮质激素可否缓解病情目前还不清楚, 但有非对照研究证实激素治疗有效 3. 血管紧张素转换酶抑制剂治疗使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 如依那普利 2.5~5mg/d, 口服, 多数患者在停药后尿蛋白很快减少 ; 但也有报道认为 ACEI 类同 NSAIDs 联合使用, 会加重 NSAIDs 的肾毒性 理由是 NSAIDs 抑制了前列腺素的扩血管效应, 导致肾小球入 出球小动脉收缩, 使用 ACEI 后, 出球小动脉的收缩效应被抑制使 GFR 进一步下降 4. 血透或腹透如出现肾功能不全应即使进行替代治疗如血透或腹透 预后 使用 NSAIDs 均易引起的止痛药肾病, 而且预后不良的高危患者如肝硬化 心衰等 ; 原有肾脏疾病特别是肾病综合征及肾功能不全时 ; 任何有 RAA 激活的因素如应急状态 严重感染 麻醉等 ; 高肾素状态和恶性高血压 ; 利尿剂 镇痛剂 氨基糖苷类抗生素等应用时 ; 老年人 高血钠 高血钾等, 使用 NSAIDs 均应慎重, 对这些高危患者最好不用 NSAIDs 预防 由于 NSAIDs 的广泛使用, 如何才能预防止痛药肾病已经引起人们的重视 大部分专家赞成使用 NSAIDs 药物时应密切观察肾功能的变化 此外, 在长期使用止痛药物时应避免使用多种成分混合的止痛药物, 但与激素或细胞毒类药 ( 如环磷酰胺等 ) 使用可减少肾损害 考虑到目前处方和非处方止痛药的滥用, 对所有使用 NSAIDs 药物患者均应仔细询问有无基础肾脏病病史, 如原有肾脏病, 尤其是肾病综合征伴肾功能不全者禁用 另外, 使用 NSAIDs 时应充分了解其作用机制和有关的不良反应, 特别是对肾脏的不良反应, 剂量应个体化, 不宜过大剂量, 用药过程中可用内生肌酐清除率 (Ccr) 监测肾功能, 如发现 Ccr 下降则立即停药 对高危患者尤其年龄在 60 岁以上者 高血压 糖尿病 动脉硬化 心力衰竭 脱水 严重感染或败血症 应用氨基苷类药物或镇痛剂时 高血钾 高血钠等慎用或不用 NSAIDs

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