第十三章 非甾类抗炎药

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1 第八章非甾类抗炎药 8.1 学习要求 掌握非甾类抗炎药的分类和解热镇痛药的分类 ; 掌握非甾类抗炎药以及解热镇痛药的作用机理 通过抑制花生四烯酸环氧合酶而阻滞体内前列腺素的生源合成, 从而达到解热镇痛和抗炎作用 ; 掌握水杨酸类解热镇痛及抗炎药 阿司匹林 发现 合成 质量控制及临床应用 结构修饰等 ; 乙酰苯胺类解热镇痛药的开发背景 体内代谢 ; 掌握典型药物阿司匹林 扑热息痛 布洛芬 熟悉萘普生 萘普酮 芬布芬 吡罗昔康 塞来昔布的化学结构 结构特点以及作用特点 ; 掌握解热镇痛药和镇痛药的区别与联系 ; 熟悉花生四烯酸环氧合酶的分类及特点 ; 熟悉选择性非甾类抗炎药的作用原理 ; 进一步掌握前药定义 开发和应用 ; 8.2 内容简述 20 世纪 50 年代开始出现的一类抗炎药, 旨在与可的松等肾上腺皮质激素相区别 由于后来的研究发现, 可的松类药物虽然具有较好的近期疗效, 但是长期应用可产生依赖性和一些严重的副作用, 包括肾上腺皮质功能衰退, 因此, 抗炎药物的研究和开发重点自然而然地转向了非甾类抗炎药 从 50 年代开始, 该类新药层出不穷, 但是现有的药物只能对症治疗, 可以缓解症状, 尚不能使疾病得到治愈, 因此, 对该类药物的研究脚步始终没有停止过 ; 到了 20 世纪 70 年代, 发现了非甾类抗炎药的作用机理是抑制体内前列腺素的生物合成, 于是人们认识到自 19 世纪以来发现的各类解热镇痛药和抗炎药, 尽管种类较多结构迥异, 但它们的作用和副作用有相似的本质, 因此, 在 20 世纪 70 年代的一次国际会议上正式启用 nonsteroidal anti-inflammatory drug(saids, 非甾类抗炎药 ) 这一名称来定义该类药物 非甾类抗炎药的作用机理 : 发炎是机体对感染的一种防御体制, 主要表现为红肿 疼痛等 炎症的发病机理为 : 抗原进入病人体内, 与关节中的组织结合, 激活了补体系统, 产生抗原 - 补体 - 抗体免疫复合体 ; 随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液, 产生大量的化学炎症介质 ( 如组胺 5- 羟色胺 缓激肽 补体 白三烯和前列腺素等 ); 这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体 溶酶体膜变得不稳定, 并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶 ( 蛋白酶 胶原酶等 ); 酶的作用损伤组织, 造成持续的发炎症状, 组织破坏 胶原蛋白解聚, 进而使结缔组织和关节丧失其生理功能, 具体见上图

2 抗炎药物必须作用于上述过程的某一个环节, 如补体的活化 抗原 - 补体 - 抗体免疫复合 体的形成 化学炎症介质的形成和释放导致的关节细胞的活化等, 才能有效抗炎 前列腺素 (prostaglandins,pgs) 是一种重要的炎症介质, 同时也是一类重要的自体活性 物质 它普遍存在于体内各组织中, 生物活性广泛而复杂 前列腺素及相关物质的生物合成和作用 : 前列腺素是一类含有五元脂环和上下两条侧链的 20 个碳的不饱和脂肪酸, 其基本结构是前列烷酸 用 PG 代表前列腺素, 各种前列腺素按环戊烷上的基团及其立体化学命名第三个大写字母, 被分为 A B C D E F G I; 侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字附在后面来表示 ; 根据 9 位上取代基的立体化学, 在表示侧链上双键数目的阿拉伯数字后面加上 α 或 β, 前列腺素的结构骨架和脂环结构如下 C prostanoic acid 9 8 R R R 2 A 型 B 型 C 型 D 型 F α 型 G, 型 前列腺素由细胞膜磷脂释放的花生四烯酸通过环氧合酶等催化合成, 合成途径见下图, 图中反映了前列腺素相关物质的合成和作用, 并指出了不同类别抗炎药的作用部位 F β 型 G 型, C 15 型 C 15 R 2 E 型 前列腺素本身不引起疼痛, 但能使痛觉敏感化, 即所谓痛觉致敏 何为痛觉致敏现象? 一种物质本身极弱或无致痛作用, 但该物质的存在可使炎症部位组胺 缓激肽等的致痛作用增强, 此即痛觉致敏现象 非甾体抗炎药主要作用于外周神经导致的钝痛 致热源引起体温升高与下丘脑 PGE 的合成与释放, 研究表明抑制下丘脑体温中枢的 PGE 的合成可使体温恢复到正常, 因此, 非甾类抗炎药也具有解热作用 非甾体抗炎药通过抑制花生四烯酸的环氧合酶 (cyclo-oxygenase, CX) 途径, 使前列腺素的合成受阻, 起到抗炎 解热和镇痛的作用 解热镇痛药习惯上把 20 世纪 40 年代以前问世的非甾类药物, 依其主要用途仍称为解热镇痛药

3 (antipyretic analgesics) 一 解热镇痛药的分类 : 苯胺类 ( 无抗炎作用 ): 扑热息痛水杨酸类 : 阿司匹林吡唑酮类 : 安乃近 异丙安替比林二 苯胺类解热镇痛药的发现历程 : 年代发现的相关化合物作用副作用 1875 解热镇痛毒性大, 无药用价值 2 C 1886 解热镇痛较强 ( 退热冰 ) 高铁血红蛋白血症 1887 ( 非那西丁 ) 解热镇痛对肾小球等副作用严重 / 致癌 C 2 5 C 1893 扑热息痛不明显 C 三 水杨酸类解热镇痛药的发现和发展历程 : 在公元前十五世纪希腊人 ippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 ; 1838 年提取水杨酸 ; 1860 年,Kolbe 首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成了水杨酸 ; 1874 年水杨酸在德国生产, 用于镇痛 ;1875 年 Buss 首次将水杨酸钠作为解热镇痛药和抗风湿药用于临床 ( 酸性强, 对胃刺激大, 味先微苦后转辛, 现只供外用 ); 1897 年 Bayer 公司化学家 Felix offman 首次合成了纯净的乙酰水杨酸并于 1899 年将其上市, 取名阿司匹林 (Aspirin), 成为该类第一个畅销药物 ; 1915 年, 阿司匹林成为非处方药 (TC); 1971 年 John Vane 发现阿司匹林能抑制前列腺素的合成, 首次阐明其作用机理,Vane 因此获得 1982 年诺贝尔生理医学奖 1998 年美国 FDA 批准阿司匹林用于预防和治疗心血管系统疾病 现已有专供抗血栓小剂量阿司匹林片出售 ; 明确阿司匹林的作用机理之前, 曾发展了多个阿司匹林前药 : 盐 酯或酰胺等, 如乙酰水杨酸铝 赖氨匹林及贝诺酯等 四 吡唑酮类解热镇痛药的发现和发展 : 早年在试图合成抗疟药奎宁的研究中, 意外获得了有效的解热镇痛药安替比林 (antipyrine) 安替比林在 1884 年应用于临床 对 3- 吡唑酮结构中环 4 位上取代基进行改变, 找到一些强效镇痛药 借鉴吗啡结构中的甲氨基, 对安替比林结构进行修饰得到解热镇痛作用持久且对胃无刺激的氨基比林, 该药曾广泛用于临床, 但该药可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等, 因此退出了临床, 我国于 1982 年予以淘汰 为了增加氨基比林的水溶性, 在其分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠后得到安乃近, 解热镇痛作用迅速而强大, 且可制成注射

4 液应用, 但可引起粒细胞缺乏症, 故不作首选药 ; 在寻找解热镇痛作用更强副作用更小的解热镇痛药的过程中, 合成了许多 3- 吡唑酮类化合物, 其中异丙安替比林的镇痛效果好 毒性低, 主要用作解热镇痛复方的组分 antipyrine 3 C aminopyrine a 3 S metamizole sodium 3 C isopropylantipyrine 非甾类抗炎药因炎症类疾病属于常见多发病, 至今主要仍是对症治疗 故非甾体抗炎药的种类和使用量都很大, 成为除抗感染药物外的第二大类药物, 这类药物的研究相应也较多 这里的非甾类抗炎药主要指 20 世纪 40 年代后问世的花生四烯酸环氧合酶抑制剂, 它们虽也有解热镇痛的作用, 但主要用于发炎的对症处置 一 非甾体抗炎药的分类 : 二 各类非甾体抗炎药简单介绍 1 3,5- 吡唑二酮类保泰松的化学结构式 主要临床用途及主要毒副作用 ; C 4 9 (1) 化学结构式如左图; (2) 主要临床用途: 治疗类风湿性 风湿性关节炎及痛风病 ( 消炎抗风湿 排尿酸 ) (3) 主要毒副作用: 胃肠道副反应 过敏反应 肝脏及血象不良影响此类药物的构效关系 : 4- 位碳原子上必须有一个氢原子存在, 否则就失去消炎活性 一般认为 3,5- 吡唑烷二酮的烯醇化为抗炎活性的必要结构 C 2 C C 2 吲哚乙酸类吲哚乙酸

5 化学结构式如左图 ; (1) 化学名称:2- 甲基 -1-(4- 氯苯甲酰基 )-5- 甲氧基 -1- 吲哚 -3- 乙酸 ; 消炎痛 (2) 主要临床用途: 解热 镇痛及抗风湿 (3) 主要毒副作用: 胃肠道反应 肝脏损害 造血系统功能障碍及中枢神经症状 (4) 性质: a 本品在室温下于空气中稳定, 对光敏感, 水溶液 p2-8 时稳定, 长久储存会发生颜色变化, 可能原因为 : C C 2 C + or - C 2 C + C [] - C 2 Colorous materials [] b 颜色鉴别反应 : a 本品稀碱溶液 K 2 Cr S 4 酸化试液 紫色 b a 2 试液 酸化放置本品稀碱溶液绿色黄色 c 中和滴定法测定含量( 游离羧基 ) d 胶囊或片剂口服 (5) 吲哚美辛 (indometacin) 的构效关系 C 2 C C a 3 位侧链的羧基是抗炎活性所必需的 ; 酸性与抗炎活性呈正相关 ; 若用醛 醇 酯或酰基取代, 则活性降低 ; b 在羧基 α 位引入甲基, 其活性物改变 ; 若引入羟基则活性下降 ; c 5 位的甲氧基可用其它烷氧基 二甲氨基 乙酰基和氟等取代, 活性提高 ; d 2 位甲基取代比芳环取代物的活性强 ; e 1 位氮上的酰化取代物活性优于烷化物, 常用芳酰基取代 ; f - 苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为 :,F,- S>- S, -S,>-CF 3, 利用插烯规律在羰基和苯核之间引入乙烯键后得到的化合物仍然有效 3 邻氨基苯甲酸类氯芬那酸 ( 结构如下 ) 是我国研制的消炎药 ; 双氯芬酸钠为邻 - 氨基苯乙酸衍生物, 疗效较佳, 副作用小

6 C C 2 Ca 氯芬那酸双氯芬酸钠 4 芬布芬芬布芬为一 γ- 酮酸型结构前体药物, 在体内代谢为联苯乙酸而发挥作用, 具长效性, 副反应 ( 特别是胃肠道 ) 较小 化学名为 3-(4- 联苯基羰基 ) 丙酸 芬布芬 5 萘丁美酮( 萘普酮 ) 萘丁美酮 ( 萘普酮 ) 具酮型结构, 不含酸性基团, 前体药物, 在体内代谢为 6- 甲氧基 -2- 萘乙酸而发挥作用 ; 对 Ⅱ 型环氧酶有选择性作用 化学名称为 4-(6- 甲氧基 -2- 萘基 )-2- 丁酮 3 C 3 C nabumetone 6- 甲氧基 -2- 萘乙酸 6 吡罗昔康 S 属于 1,2- 苯并噻嗪类 ( 昔康类 ) 药物, 具有烯醇型结构以及 2 位酰胺的羰基, 使得结构具有酸性 ; 该类药物属于半衰期较长的长效消炎镇痛药 吡罗昔康是该类药物中第一个在临床上使用的药物, 结构如下 ; 其衍生物有舒多昔康 美洛昔康等 7 贝诺酯( 扑炎痛 ) 化学结构式如下图所示, 临床上主要用于解热镇痛 消炎抗风湿 ; 是阿司匹林和扑热息痛的前药, 保留阿司匹林和扑热息痛的原有作用, 也兼具协同作用 ; 副反应较小, 克服了单独使用阿司匹林时严重的胃肠道副反应 C C C 8 塞来昔布是通过对花生四烯酸环氧合酶的深入研究而开发成功的非甾体抗炎药, 对花生四烯酸环氧合酶 Ⅱ 具有选择性, 与相应的结合点结合使酶失活而呈现抗炎活性 ;1999 年上市, 对花生四烯酸环氧合酶 Ⅱ 型的抑制作用是花生四烯酸环氧合酶 Ⅰ 型的 400 倍, 用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 ; 胃肠道不良反应较传统的非甾体抗炎药明显下降, 对磺胺过敏的病人禁用 塞来昔布与其衍生物罗非昔布的结构式如下

7 S 2 S 3 C CF 3 3 C Celecoxib Rofecoxib 典型药物一 阿司匹林 ( 乙酰水杨酸 ) 1 化学名称: 阿司匹林 ;2-( 乙酰氧基 ) 苯甲酸 C 2 主要临床用途: 解热镇痛 ; 消炎抗风湿 ; 预防心肌梗死及动脉血栓 C 3 主要作用机制: 不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂, 使花生四烯酸环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化而导致失活 4 主要毒副作用: 胃肠道反应 ( 幽门痉挛 胃黏膜刺激 ), 严重时可导致胃肠道出血 5 合成路线: + ( C) 2 2 S 4 70~75 + C 酰化反应注意事项 : ( 1) 防止铁的掺入 ; ( 2) 升温不宜太快 太高 ; ( 3) 反应完毕后降温速度不宜过快 3 C 二 对 - 乙酰氨基酚 C 1 化学名称: -(4- 羟基苯基 ) 乙酰胺 ; 扑热息痛 2 主要临床用途及特点: 解热镇痛 ; 副作用小 安全性高 3 作用机制: 花生四烯酸环氧酶抑制剂三 布洛芬 1 化学名称:(±)2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸 CC 2 CC 2 主要临床用途 : 口服镇痛药, 解热镇痛 消炎抗风湿

8 3 特点: 消炎镇痛作用强 副作用小, 对肝脏 肾及造血系统无明显影响 4 合成方法: 由两个部分构成, 即 1 制备异丁苯 : 采用负碳离子加成法由丙烯和甲苯在加热条件下反应而得 ;2 向异丁苯的对位引入 α- 甲基乙酸基, 直接引入的方法较多, 主要介绍四种, 即缩水甘油酯法 磺酸乳酸酯法 腈醇法 氢化还原羰基化法, 其中缩水甘油酯法的具体过程如下 : C Ac 3 2 CC 2 CC 2 C Al 3 C 2 CC 2 5 C 2 5 a CC 2 C CCC25 a, 2 + _, C 2 [ C CCa C C C C ] CC 2 C C 2. -, + [ C C C C C C - C C 2 - C C - ] CC 2 CC 8.3 本章知识点 1 解热镇痛药的分类; 非甾体抗炎药的分类 ; 2 前列腺素的体内生源合成; 3 痛觉致敏现象; 4 解热镇痛药以及非甾体抗炎药的作用靶点和作用机制; 5 非甾体抗炎药的主要不良反应和产生不良反应的机理; 6 典型药物阿司匹林 扑热息痛和布洛芬化学结构 化学名称以及主要临床用途; 7 阿司匹林和布洛芬的合成路线; 8 各类解热镇痛药和非甾体抗炎药的发展历程; 9 骈合原理的具体内容 8.4 习题 一 选择题 : 1 下列药物中作用靶点为花生四烯酸环氧合酶的有: A 阿司匹林 B 哌替啶 C 美沙酮 D 吡罗昔康 2 阿司匹林的临床用途涉及以下选项的有:

9 A 预防血栓 B 消炎 C 抗风湿 D 解热 3 芬布芬为芳基乙酸类前体药物, 结构中含有以下哪些官能团 : A γ- 酮酸 B 2- 萘乙酸 C α- 甲基苯乙酸酸 D 苯甲酸 4 下列说法满足萘普酮的为: A 前体药物 B 含有酸性基团 C 作用靶点为 Cox-2 D 含三环系统 5 非甾体抗炎药针对的疼痛类型为: A 创伤剧痛 B 烧伤剧痛 C 慢性钝痛 D 急性锐痛 二 写出下列药物的化学结构式 化学名称以及主要临床用途 : 1 阿司匹林 2 扑热息痛 3 芬布芬 4 萘普酮 5 布洛芬 三 简答题 : 1 非甾体消炎镇痛药按其结构特征主要有哪几种类型? 写出各类代表药物的结构 ; 2 解热镇痛药按其结构特征主要有几种类型, 写出各类代表药物的结构 ; 3 何谓 骈合原理? 试以扑炎痛为例说明之 ; 4 写出以异丁苯为原料合成布洛芬的合成路线; 5 试说明解热镇痛药与非甾体抗炎药之间的区别和联系 四 判断题 : 1 扑炎痛是应用骈合原理开发的非甾体抗炎药 ( ) 2 塞来昔布和美洛昔康均为选择性花生四烯酸环氧合酶 Ⅱ 型抑制剂 ( ) 3 用水杨酸和乙酸酐合成阿司匹林时, 如果温度过高会产生邻乙酰氧基苯甲酸酐从而导 致过敏反应 ( ) 4 体内存在的前列腺素均为导致炎症的罪魁祸首 ( ) 5 扑热息痛的主要临床作用为解热镇痛和消炎抗风湿 ( ) 8.5 习题解答 ( 部分习题解答思路及答案 ) 一 选择题 : 题序 答案 AD ABCD A AC C 二和三 作答时参见前章提示 四 判断题 : 题序 答案

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