Microsoft Word - 01 Sovenor Package insert 擬稿- L# # # Nov2015

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1 舒免疼穿皮貼片劑 5 微公克 / 小時 舒免疼穿皮貼片劑 10 微公克 / 小時 舒免疼穿皮貼片劑 20 微公克 / 小時 Sovenor 5 micrograms/hour transdermal patches Sovenor 10 micrograms/hour transdermal patches Sovenor 20 micrograms/hour transdermal patches 衛部藥輸字第 號衛部藥輸字第 號衛部藥輸字第 號 處方資訊重點這些重點不包括安全與有效使用 SOVENOR 所需之所有資訊 請參閱 SOVENOR 的完整處方資訊 SOVENOR(buprenorphine) 穿皮貼片劑 CIII 警語 : 成癮 濫用及不當使用 危及生命的呼吸抑制 意外的藥物暴露, 以及新生兒類鴉片藥物戒斷症候群成癮 濫用及不當使用 SOVENOR 使患者和其他使用者面臨類鴉片藥物成癮 濫用和不當使用的風險, 進而導致用藥過量和死亡 開立 SOVENOR 前請先評估每位患者的風險, 並定期監測是否出現這些行為或狀況 [ 請參閱警語和注意事項 (5.1) 與用藥過量 (10)] 危及生命的呼吸抑制使用 SOVENOR 時, 可能會發生嚴重 危及生命或致命的呼吸抑制 請監控呼吸抑制狀況, 特別是在開始使用 SOVENOR 時或提升劑量後 經由咀嚼 吞服 吸食或注射萃取自經皮系統的 buprenorphine 等方式不當使用或濫用 SOVENOR 後, 將使 buprenorphine 的輸送失去控制, 造成重大用藥過量和死亡風險 [ 請參閱警語和注意事項 (5.2)] 意外的藥物暴露即使只是意外暴露於一劑的 SOVENOR, 都可能達到 buprenorphine 用藥過量且足以致命的程度, 並以兒童特別可能發生 [ 請參閱警語和注意事項 (5.3)] 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群在懷孕期間長期使用 SOVENOR 可能會引起新生兒類鴉片戒斷症候群, 此問題未被發現和治療時可能會危及生命, 且需要以新生兒科專家制訂的處置計畫予以處理 如果孕婦需要長期使用類鴉片藥物, 請向患者說明新生兒類鴉片藥物戒斷症候群的風險, 並確保可提供充分治療 [ 請參閱警語及注意事項 (5.4)] 適應症 在長期 (extended period of time) 需要類鴉片類藥物之止痛效果時, 用 於中度非癌症疼痛的治療 舒免疼不適用於治療急性疼痛 說明 : 本品療效主要建立在已使用過類鴉片止痛藥物病患或已對本藥品可耐受且有止痛反應之病患所進行之臨床試驗 使用限制 SOVENOR 不可用於 : - 作為視需要使用 (prn) 之止痛劑 (1) - 治療輕度疼痛或預期不會長期持續之疼痛 (1) - 治療急性疼痛 (1) - 治療術後疼痛, 除非病患在手術前已在接受長期類鴉片治療, 或預期術後疼痛為中度至重度疼痛, 且會持續一段長時間 (1) 禁忌 明顯的呼吸抑制 (4) 急性或嚴重支氣管氣喘 (4) 已知或疑似的癱瘓性腸阻塞 (4) 對 buprenorphine 過敏 (4) 警語及注意事項 與中樞神經抑制劑的交互作用 : 同時使用可能會引起嚴重鎮靜 呼吸抑制和死亡 若需要同時使用, 基於藥效加成考量, 請考慮為其中一種藥物或兩者降低劑量 (5.4) 老年人 惡病質 體質衰弱者及慢性肺病患者 : 具高度呼吸抑制風險, 請密切監控 (5.5, 5.6) 患有長 QT 症候群 有長 QT 症候群家族史或正在服用第 IA 類或第 III 類抗心律不整藥物之病患, 皆應避免使用 (5.7, 12.2) 血壓降低作用 : 於開始用藥與劑量調整期間進行監測 (5.8) 頭部受傷或顱內壓增高病患 : 應監測是否出現鎮靜作用與呼吸抑制, 易因 CO 2 滯留導致顱內受影響的意識減弱或昏迷之病患應避免使用 SOVENOR (5.9) 不良反應 最常見的不良反應 ( 5%) 包括 : 噁心 頭痛 黏貼部位搔癢 頭昏 便祕 嗜睡 嘔吐 黏貼部位紅斑 口乾與黏貼部位皮疹 (6.1) 藥物交互作用 與苯二氮平類之交互作用 : 可能會加重 buprenorphine 誘發的呼吸抑制 對同時接受這兩種藥物的患者, 請密切監控他們的狀況 (7.1) CYP3A4 抑制劑 / 誘導劑 : 開始使用 CYP3A4 抑制劑或停止使用 CYP3A4 誘導劑可能會導致 buprenorphine 的血漿濃度提升 請對開始使用 CYP3A4 抑制劑或停止使用 CYP3A4 誘導劑的患者密切監控呼吸抑制的狀況 (7.3) 在特定族群的使用 懷孕 : 不建議於懷孕期間使用 SOVENOR (8.1) 授乳之女性 : Buprenorphine 可在人乳中偵測到 應對接受 SOVENOR 治療之授乳婦女的嬰兒進行密切監測 (8.3) 請參閱第 17 節病患諮詢資訊與用藥說明書 修訂日期 :06/ 用法用量 根據病患先前的止痛劑治療經驗為個別病患調整療法, 並視需要將劑量調整至可提供適當止痛效果且不良反應最少 (2.1, 2.2) 請告知病患每片 SOVENOR 可黏貼 7 天, 且需等至少 3 週才可再次黏貼在相同部位 (2.1) 具有生理依賴性之病患不可驟然停止使用 SOVENOR (2.3, 5.17) 劑型與劑量 穿皮貼皮劑 :5 微公克 / 小時 10 微公克 / 小時與 20 微公克 / 小時 (3) 1

2 完整處方資訊 : 目錄 * 警告 : 成癮 濫用及不當使用 危及生命的呼吸抑制 意外暴露, 以及新生兒類鴉片藥物戒斷症候群 1 適應症 2 用法用量 2.1 起始劑量 2.2 治療劑量調整與維持 2.3 治療停止 2.4 肝功能不全病患 2.5 舒免疼的用法 3 劑型與劑量 4 禁忌 5 警語及注意事項 5.1 成癮 濫用及不當使用 5.2 可能致命之呼吸抑制 5.3 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群 5.4 與中樞神經系統抑制劑之交互作用 5.5 老年人 惡病質與虛弱之病患 5.6 在慢性肺疾病患者之使用 5.7 QTc 延長 5.8 血壓降低作用 5.9 在頭部受傷或顱內壓增高病患之使用 5.10 肝毒性 5.11 黏貼部位皮膚反應 5.12 過敏反應 5.13 外部熱源之使用 5.14 發燒病患 5.15 在有腸胃狀況病患之使用 5.16 在痙攣或癲癇病患之使用 5.17 駕駛與操作機器 5.18 在成癮治療上之使用 6 不良反應 6.1 臨床試驗經驗 7 藥物交互作用 7.1 Benzodiazepines 7.2 中樞神經系統抑制劑 7.3 影響細胞色素 P450 同功酶的藥物 7.4 肌肉鬆弛劑 7.5 抗膽鹼藥物 (Anticholinergics) 8 在特定族群之使用 8.1 懷孕 8.2 分娩與生產 8.3 授乳之女性 8.4 在兒童之使用 8.5 在老年人之使用 8.6 肝功能不全 9 藥物濫用與依賴性 9.1 管制藥品 9.2 濫用 9.3 依賴性 10 用藥過量 11 性質說明 12 臨床藥理學 12.1 作用機轉 12.2 藥效學 12.3 藥物動力學 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害 14 臨床試驗 16 供應 / 儲存與處置方式 17 病患諮詢資訊 * 未列出完整處方資訊中已刪除之章節或小節 2

3 完整處方資訊 警語 : 成癮 濫用及不當使用 危及生命的呼吸抑制 意外的藥物暴露, 以及新生兒類鴉片藥物戒斷症候群成癮 濫用及不當使用 SOVENOR 使患者和其他使用者面臨類鴉片藥物成癮 濫用和不當使用的風險, 進而導致用藥過量和死亡 開立 SOVENOR 前請先評估每位患者的風險, 並定期監測是否出現這些行為或狀況 [ 請參閱警語和注意事項 (5.1) 與用藥過量 (10)] 危及生命的呼吸抑制使用 SOVENOR 時, 可能會發生嚴重 危及生命或致命的呼吸抑制 請監控呼吸抑制狀況, 特別是在開始使用 SOVENOR 時或提升劑量後 經由咀嚼 吞服 吸食或注射萃取自經皮系統的 buprenorphine 等方式不當使用或濫用 SOVENOR 後, 將使 buprenorphine 的輸送失去控制, 造成重大用藥過量和死亡風險 [ 請參閱警語和注意事項 (5.2)] 意外的藥物暴露即使只是意外暴露於一劑的 SOVENOR, 都可能達到 buprenorphine 用藥過量且足以致命的程度, 並以兒童特別可能發生 [ 請參閱警語和注意事項 (5.2)] 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群在懷孕期間長期使用 SOVENOR 可能會引起新生兒類鴉片戒斷症候群, 此問題未經辨識和治療時可能會危及生命, 且需要以新生兒科專家制訂的處置計畫予以處理 如果孕婦需要長期使用類鴉片藥物, 請向患者說明新生兒類鴉片藥物戒斷症候群的風險, 並確保可提供充分治療 [ 請參閱警語及注意事項 (5.3)] 1 適應症 在長期 (extended period of time) 需要類鴉片類藥物之止痛效果時, 用於中度非癌症疼痛的治療 舒免疼不適用於治療急性疼痛 說 明 : 本品療效主要建立在已使用過類鴉片止痛藥物病患或已對本藥品可耐受且有止痛反應之病患所進行之臨床試驗 使用限制 SOVENOR 不可用於 : - 作為視需要使用 (prn) 之止痛劑 (1) - 治療輕度疼痛或預期不會長期持續之疼痛 (1) - 治療急性疼痛 (1) - 治療術後疼痛, 除非病患在手術前已在接受長期類鴉片治療, 或預期術後疼痛為中度至重度疼痛, 且會持續一段長時間 (1) 2 用法用量 2.1 起始劑量個別病患之起始劑量, 應考量其先前的止痛治療經驗而給予適當劑量, 並應密切監測病患是否出現呼吸抑制, 尤其在剛開始 SOVENOR 治療後 小時內 [ 請參閱警語及注意事項 (5.2)] 在讓病患從另一種類鴉片藥物轉用 SOVENOR 時若高估 SOVENOR 的劑量, 則可能在第一劑時即造成致命性的用藥過量 [ 請參閱用藥過量 (10)] 在選擇 SOVENOR 初始劑量時, 請考量以下因素 : 每日總劑量 強度 與病患先前服用的任何類鴉片藥物 用於計算所需 buprenorphine 之等同劑量的相對藥效估計值的可靠性 ( 請注意 : 藥效估計值可能隨用藥途徑而異 ) 病患的類鴉片藥物使用經驗與耐受性 病患的一般健康狀況與醫療狀態 目前正在使用的藥物 病患的疼痛類型與嚴重程度 SOVENOR 僅限經皮給藥 ( 在完好的皮膚上使用 ) 每片 SOVENOR 的黏貼時間為 7 天 3

4 請告知病患, 若 SOVENOR 的袋子已非密封或貼片被剪過 破損或有任何改變則勿使用, 亦不可剪切 SOVENOR SOVENOR 為首次使用的類鴉片止痛劑時 SOVENOR 初始劑量為 5 mcg/hour 從其他類鴉片藥物轉用 SOVENOR 時對於已在接受類鴉片藥物治療之病患,buprenorphine 可能促發戒斷反應 先前使用的類鴉片藥物每日總劑量低於口服嗎啡或等同藥物 (oral morphine equivalents)30 毫克 / 天時 :SOVENOR 初始劑量為 5 mcg/hour 先前使用的類鴉片藥物每日總劑量為口服嗎啡或等同藥物 (oral morphine equivalents)30mg 至 80mg/ 天時 : 在開始 SOVENOR 治療前, 先將病患目前全天候使用 (around-the-clock) 的類鴉片藥物劑量, 在 7 天內逐漸減至不超過一天 30 mg 嗎啡或等同藥物 (equivalent), 然後開始以 SOVENOR 10mcg/hour 進行治療 在 SOVENOR 發揮止痛效果前, 病患可視需要使用短效型止痛劑 先前使用的類鴉片藥物每日總劑量高於口服嗎啡或等同藥物 (oral morphine equivalents)80 mg/ 天時 : 對需要高於 80 mg/ 天劑量之口服嗎啡或等同藥物 (oral morphine equivalents) 之病患,SOVENOR 20 mcg/hour 可能無法提供足夠的止痛效果, 考慮使用其他替代止痛劑 表 1:SOVENOR 初始劑量 目前使用的類鴉片止痛劑 目前的每日劑量 口服嗎啡或等同藥物 (oral morphine equivalents) <30 mg mg 建議的 SOVENOR 初始劑量 5 mcg/hour 10 mcg/hour 2.2 治療劑量調整與維持應針對個別病患調整 SOVENOR 劑量, 至可提供適當的止痛效果且不良反應最少 依據藥物動力學狀況與達到穩定狀態濃度的時間, 兩次 SOVENOR 劑量調整之間至少需間隔 72 小時 (the minimum Sovenor titration interval is 72 hours)[ 請參閱臨床藥理學 (12.3)] SOVENOR 最高劑量為 20 mcg/hour 由於存在 QTc 間隔延長的風險, 故每次請勿使用超過一片 20 mcg/hoursovenor 穿皮貼片的劑量 在臨床試驗中,SOVENOR 40 mcg/hour( 兩片 SOVENOR 20 mcg/hour 穿皮貼片劑 ) 可導致 QTc 間隔延長 [ 請參閱警語及注意事項 (5.7) 與臨床藥理學 (12.2)] 若疼痛加劇則應嘗試確認疼痛加劇的來源, 同時調整 SOVENOR 劑量以降低疼痛程度 因為穩定狀態的血漿中濃度可於大約 72 小時內達到, 因此可每 3 天調整一次 SOVENOR 劑量 出現突發性疼痛之病患可能需要調整劑量或給予救援藥物 ( 適當劑量的即釋型類鴉片或非類鴉片藥物 ) 若發現有類鴉片相關不良反應過多的跡象則應移除使用中的貼片, 或降低下一劑的劑量 ; 應以調整劑量的方式, 在疼痛控制與類鴉片相關不良反應之間取得適當平衡 2.3 治療停止當病患不再需要 SOVENOR 治療時, 應每 7 天一次逐步調降劑量, 以免有生理依賴性之病患發生戒斷病徵與症狀 ; 可考慮使用適當的即釋型類鴉片藥物 請勿驟然停止使用 SOVENOR 2.4 肝功能不全病患 SOVENOR 尚未針對重度肝功能不全病患進行評估 若預期僅需使用 SOVENOR 治療 7 天, 則應考慮使用對重度肝功能不全病患更具用藥彈性的替代止痛藥劑 [ 請參閱警語及注意事項 (5.10) 在特定族群之使用(8.6) 與臨床藥理學 (12.3)] 2.5 SOVENOR 的用法請告知病患, 從單獨密封的袋子中取出貼片後必須立即黏貼 ; 亦請告知病患若 SOVENOR 的袋子已非密封或貼片被剪過 破損或有任何改變則勿使用,SOVENOR 的使用步驟請參閱使用說明 將 SOVENOR 黏貼在上臂外側 上胸部 上背部或胸部側邊 這 4 個部位 ( 各包含身體兩側 ) 可提供 8 個可能的黏貼位置 在這 8 個皮膚位置輪替黏貼 SOVENOR 移除 SOVENOR 後, 至少需間隔 21 天才可在相同的皮膚位置再行黏貼 [ 請參閱臨床藥理學 (12.3)] SOVENOR 需黏貼於無毛髮或幾乎無毛髮的皮膚位置 若無適用位置則應將黏貼處的毛髮剪短, 不可用剃刀刮除 勿將 SOVENOR 黏貼於發炎的皮膚位置 若必須清潔黏貼部位則只能以清水清洗該部位, 勿使用肥皂 酒精 油類 乳液或磨蝕器具 待皮膚乾燥後再行黏貼 4

5 SOVENOR 依據臨床試驗內的使用經驗,SOVENOR 貼片偶爾 ( 在沐浴或淋浴時 ) 與水接觸為可接受的狀況 若 SOVENOR 黏性有問題, 可使用透氣膠帶黏住邊緣 如果黏著劑不佳的問題持續存在, 請以可耐 7 天使用的防水或半通透黏著性敷料覆蓋 若 SOVENOR 在使用的 7 天期限內掉落, 則應將此穿皮貼片劑丟棄, 並在不同的皮膚位置黏貼新的 SOVENOR 貼片 更換穿皮貼片劑時請病患將 SOVENOR 移除, 將 SOVENOR 放入藥廠所提供的貼片棄置裝置內封好, 然後繳回 ( 醫院 ) 藥局銷毀 切勿將未裝入貼片棄置裝置的 SOVENOR 直接丟入垃圾桶 請參閱使用說明書上 SOVENOR 黏貼逐步說明 若皮膚意外接觸到含有 buprenorphine 的黏性基質, 請病患或照護者以清水清洗該部位, 勿使用肥皂 酒精或其他溶劑移除黏著劑, 因為它們可能促進藥物的吸收 3 劑型與劑量 SOVENOR 為長方形或正方形的膚色穿皮貼片劑, 含有保護性離型紙與藥效層 SOVENOR 有 3 種劑量強度 : SOVENOR 5 mcg/hour 穿皮貼片劑 ( 大小 :45 毫米 45 毫米 ) SOVENOR 10 mcg/hour 穿皮貼片劑 ( 大小 :45 毫米 68 毫米 ) SOVENOR 20 mcg/hour 穿皮貼片劑 ( 大小 :72 毫米 72 毫米 ) 4 禁忌有以下狀況之病患不可使用舒免疼 : 明顯的呼吸抑制 患有急性或嚴重支氣管氣喘 ( 在未監測狀況或未使用復甦設備時 ) 已知或疑似的癱瘓性腸阻塞 對 buprenorphine 過敏 ( 例如, 全身性過敏反應 )[ 請參閱警語及注意事項 (5.12) 與不良反應 (6)] 5 警語及注意事項 5.1 成癮 濫用及不當使用 SOVENOR 含有第三級管制物質 buprenoephine SOVENOR 屬於一種類鴉片藥物, 因此會讓使用者面臨成癮 濫用和不當使用的風險 由於 SOVENOR 等緩釋型產品會在長時間內輸送類鴉片藥物, 其中含有大量 buprenorphine, 因此發生用藥過量和死亡的風險較高 雖然個體成癮風險仍未知, 但不論是經適當開立 SOVENOR 處方的患者, 或是以非法管道取得藥物者都可能成癮 若濫用或不當使用藥物, 在建議劑量下也可能成癮 [ 請參閱藥物濫用與依賴 (9)] 為每位患者開立 SOVENOR 前, 請評估類鴉片藥物成癮 濫用或不當使用的風險, 並對所有正在接受 SOVENOR 的患者監控是否發生此類行為或狀況 高風險者為具個人或家庭物質濫用 ( 包括藥物或酒精濫用或成癮 ) 或精神疾病 ( 例如 : 重鬱症 ) 病史 不過, 不應基於這些風險而不讓任何患者取得適當的疼痛處置 對風險較高的患者可開立 SOVENOR 等緩釋型類鴉片藥物配方, 但對這些患者使用時必須經常討論 SOVENOR 的風險和適當使用, 並得密集監控成癮 濫用或不當使用的徵候 以放入口中 咀嚼 吞食或非指示方法濫用或不當使用 SOVENOR 時, 可能會導致哽噎 用藥過量和死亡 [ 請參閱用藥過量 (10)] 藥物濫用者和成癮症患者會試圖取得 SOVENOR 等類鴉片促效劑, 並從事犯罪行為 開立或發放 SOVENOR 時請考量這些風險 降低這些風險的策略包括僅開立最低所需的藥量, 以及建議患者妥善棄置未使用的藥品 [ 請參閱患者諮詢資訊 (17)] 若需如何預防與偵測本產品濫用或轉用之相關資訊, 請洽詢當地國家專業審核委員會 (professional licensing board) 或國家管制藥品主管機構 5.2 可能致命之呼吸抑制曾有通報在以建議方式下使用緩釋型類鴉片藥物後, 出現嚴重 危及生命或足以致命的呼吸抑制作用 使用類鴉片藥物引起的呼吸抑制若未即時發現並予以治療, 可能會導致呼吸停止和死亡 呼吸抑制的處置視患者臨床狀態而定, 可能包括密集觀察 支援措施, 以及使用類鴉片拮抗劑 [ 請參閱用藥過量 (10)] 類鴉片藥物誘發呼吸抑制所引起的二氧化碳 (CO2) 滯留可能會因類鴉片藥物的鎮靜作用加劇 雖然嚴重 危及性命或致命的呼吸抑制可發生於使用 SOVENOR 期間的任何時候, 但風險最高的時間為剛開始治療時或調高劑量後 在初次 5

6 使用 SOVENOR 治療時與調高劑量後, 皆應密切監測病患是否出現呼吸抑制 為降低呼吸抑制的風險, 使用 SOVENOR 時必須適當給予與調整劑量 [ 請參閱用法用量 (2.1, 2.2)] 在讓病患從另一種類鴉片藥物轉用 SOVENOR 時若高估 SOVENOR 劑量, 可能在第一劑時即造成致命性的用藥過量 意外暴露於 SOVENOR 可能會發生 buprenorphine 用藥過量, 導致呼吸抑制和死亡, 且兒童更容易發生 5.3 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群在懷孕期間長期使用 SOVENOR 可能會引起新生兒戒斷徵候 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群與成人類鴉片藥物戒斷症候群不同, 若未即使發現和治療可能會危及生命, 且需要依據新生兒科專家擬定的處置計畫處理 如果孕婦需要長期使用類鴉片藥物, 請向患者說明新生兒類鴉片藥物戒斷症候群的風險, 並確保可提供充分治療 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群的表現為易怒 活動量過高與睡眠型態異常 高音之哭鬧 顫抖 嘔吐 腹瀉及體重無法增加 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群的發作 持續時間和嚴重度取決於使用的類鴉片藥物種類 使用多久 母體使用的時機和用量, 以及新生兒排除藥物的效率 5.4 與中樞神經系統抑制劑之交互作用 SOVENOR 和酒精或是其他中樞神經抑制劑 ( 例如 : 鎮靜劑 抗焦慮劑 安眠藥 神經阻滯劑 其他類鴉片藥物 ) 同時使用時, 可能會發生低血壓 深度鎮定 昏迷 呼吸抑制和死亡 考慮對正在使用中樞神經抑制劑的患者使用 SOVENOR 時, 請評估該藥劑已使用多久, 以及患者的反應如何, 其中應包括對中樞神經抑制作用的耐受程度 ; 此外, 請考量患者是否使用酒精或是引起中樞神經抑制的非法藥物 如果已決定開始使用 SOVENOR 治療, 請先使用每小時 5 mcg 的 SOVENOR 貼片, 對患者監控鎮靜和呼吸抑制徵候, 並考慮以較低劑量同時使用中樞神經系統抑制劑 [ 請參閱藥物交互作用 (7.2)] 5.5 老年人 惡病質與虛弱之病患危及生命的呼吸抑制比較可能發生於老年人 惡病質與虛弱之病患, 因為相較於較年輕健康之病患, 其藥物動力學狀況可能改變 因此, 應對這些病患進行密切監測, 尤其在開始使用 SOVENOR 或調整劑量時, 以及當 SOVENOR 與其他可抑制呼吸的藥物併用時 [ 請參閱警語及注意事項 (5.2)] 5.6 與酒精 中樞神經系統抑制劑及非法藥物之交互作用若 SOVENOR 與含其他中樞神經系統抑制劑 ( 例如, 鎮靜劑 抗焦慮藥物 安眠藥 精神疾病用藥 肌肉鬆弛劑 其他類鴉片藥物 ) 的療法併用, 可能造成低血壓 過度鎮靜作用 昏迷或呼吸抑制 在考慮讓正在服用中樞神經系統抑制劑之病患使用 SOVENOR 時, 應評估中樞神經系統抑制劑使用持續時間與病患反應, 包括對中樞神經系統抑制所形成的耐受程度 此外, 亦需考量病患若有使用酒精或非法藥物所導致的中樞神經系統抑制作用 若讓正在服用中樞神經系統抑制劑之病患開始接受 SOVENOR 治療, 則應從較平常低的 SOVENOR 劑量開始使用, 並監測病患是否出現鎮靜作用與呼吸抑制的跡象, 亦可考慮降低併用之中樞神經系統抑制劑的劑量 [ 請參閱藥物交互作用 (7.3)] 5.7 QTc 延長 SOVENOR 對健康受試者 QTc 間隔之影響的陽性對照試驗顯示, 使用 10 mcg/hour 劑量的 SOVENOR 時並無具臨床意義的影響, 但 40 mcg/hour 劑量的 SOVENOR( 使用 2 片 SOVENOR 20 mcg/hour 穿皮貼片劑 ) 則會延長 QTc 間隔 [ 請參閱臨床藥理學 (12.2)] 在開立 SOVENOR 處方給有低鉀血症或臨床狀況不穩定之心臟疾病 ( 包括不穩定性心房顫動 症狀性心搏徐緩 不穩定性充血性心臟衰竭或活動性心肌缺血 ) 之病患時, 應考量這些相關發現以做臨床決策 有長 QT 症候群病史或直系親屬有此狀況之病患, 或正在服用第 IA 類抗心律不整藥物 ( 例如 quinidine procainamide disopyramide) 或第 III 類抗心律不整藥物 ( 例如 sotalol amiodarone dofetilide) 之病患皆應避免使用舒免疼 5.8 血壓降低作用 SOVENOR 可能引發嚴重的低血壓, 包括有走動能力之病患的起立性低血壓與昏厥 已知具有因血液體積降低或併用某些中樞神經系統抑制藥物 ( 例如 phenothiazines 或一般麻醉劑 ) 而致血壓維持能力下降狀況之病患, 其低血壓風險增高 [ 請參閱藥物交互作用 (7.3)] 在開始 SOVENOR 治療或調整劑量後, 應監測這些病患是否出現低血壓的病徵 5.9 在頭部受傷或顱內壓增高病患之使用 對於易因 CO 2 滯留導致顱內受影響 ( 例如, 有顱內壓增高或腦瘤證據者 ) 之 SOVENOR 使用者, 應監測其是否出現鎮靜作用與呼吸抑制的 6

7 跡象, 尤其在開始 SOVENOR 治療時 SOVENOR 可能降低呼吸驅動力, 而其所造成的 CO 2 滯留可進一步增加顱內壓 對頭部受傷的病患類鴉片藥物亦可能遮蔽其臨床病程 意識減弱或昏迷之病患應避免使用 SOVENOR 5.10 肝毒性雖然在 SOVENOR 的慢性疼痛臨床試驗中並未觀察到, 但在臨床試驗中與在上市後不良事件報告中, 皆曾有接受 buprenorphine 舌下錠治療類鴉片依賴性之病患, 出現細胞溶解性肝炎與伴隨黃疸之肝炎 異常的狀況從無症狀的暫時性肝臟轉胺酶升高, 到肝臟衰竭 肝臟壞死 肝腎症候群與肝性腦病變皆有 在許多病例中, 既有的肝臟酵素異常 B 型或 C 型肝炎病毒感染 併用其他可能具肝毒性藥物與正在濫用注射型藥物, 皆可能為其肇因或為其原因之一 對肝毒性風險增高之病患 ( 例如, 曾經有飲酒過量 濫用靜脈注射型藥物或肝臟疾病病史者 ), 皆應取得其基準點肝臟酵素濃度, 並於 SOVENOR 治療期間定期進行監測 5.11 黏貼部位皮膚反應有極少數病例在黏貼部位發生嚴重皮膚反應, 出現明顯的發炎反應, 包括 灼熱 滲出液 與 囊泡 症狀開始出現的時間不一, 從開始 SOVENOR 治療後數日至數月不等 請告知病患若黏貼部位出現嚴重的反應, 應立即通報並停止治療 5.12 過敏反應在臨床試驗與上市後經驗中, 皆有對 buprenorphine 產生急性與慢性過敏的病例報告 最常見的病徵與症狀包括皮疹 蕁麻疹與搔癢, 亦有支氣管痙攣 血管神經性水腫與過敏性休克的病例報告 曾對 buprenorphine 過敏者不可使用 SOVENOR 5.13 外部熱源之使用請告知病患與其照護者, 在使用此穿皮貼片劑時, 應避免將 SOVENOR 黏貼部位與周圍部位直接暴露於外在熱源 ( 例如加熱墊或電毯 熱燈或日曬燈 蒸汽浴 熱水泡澡與加熱水床 ), 因為可能增加 buprenorphine 的吸收 [ 請參閱臨床藥理學 (12.3)] 請告知病患, 應避免將 SOVENOR 黏貼部位與周圍部位暴露於熱水或長時間直接日曬 高溫可能使此穿皮貼片釋出的 buprenorphine 量增加, 因而造成用藥過量與死亡 5.14 發燒病患對發燒或因劇烈的費力活動而導致核心體溫增加的 SOVENOR 使用者, 應監測其是否出現類鴉片副作用, 並在發生呼吸或中樞神經系統抑制的跡象時調整 SOVENOR 劑量 5.15 在有腸胃狀況病患之使用癱瘓性腸阻塞之病患不可使用 SOVENOR, 其他腸胃阻塞病患亦應避免使用 SOVENOR SOVENOR 中的 buprenorphine 可能引發奧迪氏括約肌 (sphincter of Oddi) 痙攣 對於有膽道疾病 ( 包括急性胰臟炎 ) 之病患應監測其症狀是否惡化 類鴉片藥物可能導致血清中澱粉酶增加 5.16 在痙攣或癲癇病患之使用 SOVENOR 中的 buprenorphine 可能使痙攣 (convulsion) 病患的痙攣狀況加重, 在某些臨床狀況亦可能誘發或加重癲癇症狀 在有癲癇病史之病患接受 SOVENOR 治療期間, 應監測其癲癇控制是否惡化 在停止使用 SOVENOR 時應逐漸降低劑量 [ 請參閱用法用量 (2.3)], 不可驟然停止使用 5.17 駕駛與操作機器 SOVENOR 可能使從事可能具有危險性之活動 ( 開車或操作機器 ) 所需的心理與生理能力降低 請告知病患, 使用 SOVENOR 期間勿開車或操作危險機器, 除非其對 SOVENOR 的藥效具有耐受性, 且知道自己對此藥有何反應 5.18 在成癮治療上之使用 SOVENOR 尚未針對成癮問題的控制進行研究, 亦未獲准用於此種狀況 6 不良反應在藥品標示中其他地方說明之不良反應包括 : 成癮 濫用和不當使用 [ 請參閱警語和注意事項 (5.1)] 危及生命的呼吸抑制 [ 請參閱警語和注意事項 (5.2)] QTc 間期延長 [ 請參閱警語和注意事項 (5.7)] 7

8 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群 [ 請參閱警語和注意事項 (5.3)] 低血壓效應 [ 請參閱警語和注意事項 (5.8)] 與其他中樞神經系統抑制劑的交互作用 [ 請參閱警語和注意事項 (5.4)] 黏貼部位皮膚反應 [ 請參閱警語及注意事項 (5.11)] 過敏反應 [ 請參閱警語及注意事項 (5.12)] 腸胃作用 [ 請參閱警語及注意事項 (5.15)] 癲癇 [ 請參閱警語及注意事項 (5.16)] 6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在各種不同狀況下進行, 因此在一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率, 無法直接與另一藥物在臨床試驗中所觀察到的發生率進行比較 ; 亦可能無法反映實際臨床中所觀察到的發生率 總共有 5,415 位受試者在有對照組 開放標示的慢性疼痛臨床試驗中接受 SOVENOR 治療 有 924 位受試者接受大約 6 個月治療,183 位受試者接受大約 1 年治療 臨床試驗受試群體包含持續性中度至重度疼痛之病患 SOVENOR 臨床試驗期間最常見的嚴重不良藥物反應 ( 發生率皆 <0.1%) 為 : 胸痛 腹痛 嘔吐 脫水與高血壓 / 血壓增高 導致用藥中斷的最常見不良事件 ( 發生率 2%) 為 : 噁心 頭昏 嘔吐 頭痛與嗜睡 在比較 SOVENOR 10 或 20 mcg/hour 與安慰劑, 以及比較 SOVENOR 20 mcg/hour 與 SOVENOR 5 mcg/hour 的臨床試驗中, 受試者最常報告的不良反應 ( 發生率 5%) 分別如表 2 與表 3 所示 表 2: 在開放標示劑量調整期與雙盲治療期期間發生率 5% 的不良反應 : 未曾使用過類鴉片藥物之病患 開放標示劑量調整期 雙盲 治療期 SOVENOR SOVENOR 安慰劑 MedDRA 首選術語 (N = 1024) (N = 256) (N = 283) 噁心 23% 13% 10% 頭昏 10% 4% 1% 頭痛 9% 5% 5% 黏貼部位搔癢 8% 4% 7% 嗜睡 8% 2% 2% 嘔吐 7% 4% 1% 便祕 6% 4% 1% 表 3: 在開放標示劑量調整期與雙盲治療期期間發生率 5% 的不良反應 : 曾使用過類鴉片藥物之病患 開放標示劑量調整期 雙盲 治療期 SOVENOR SOVENOR 20 SOVENOR 5 MedDRA 首選術語 (N = 1160) (N = 219) (N = 221) 噁心 14% 11% 6% 黏貼部位搔癢 9% 13% 5% 頭痛 9% 8% 3% 嗜睡 6% 4% 2% 頭昏 5% 4% 2% 便祕 4% 6% 3% 黏貼部位紅斑 3% 10% 5% 黏貼部位皮疹 3% 8% 6% 8

9 黏貼部位刺激 2% 6% 2% 下表所列為在 4 項有安慰劑 / 活性藥物對照之調整至有效劑量 (titration-to-effect) 的試驗中, 發生率至少 2.0% 的不良反應 表 4: 在有安慰劑 / 活性藥物對照之調整至有效劑量的臨床試驗中, 發生率 2% 的不良反應 MedDRA 首選術語 SOVENOR (N = 392) 安慰劑 (N = 261) 噁心 21% 6% 黏貼部位搔癢 15% 12% 頭昏 15% 7% 頭痛 14% 9% 嗜睡 13% 4% 便祕 13% 5% 嘔吐 9% 1% 黏貼部位紅斑 7% 2% 黏貼部位皮疹 6% 6% 口乾 6% 2% 疲勞 5% 1% 多汗 4% 1% 周邊水腫 3% 1% 搔癢 3% 0% 胃部不適 2% 0% 在有對照組的開放標示試驗中所觀察到的不良反應, 以下列分類方式報告於下 : 最常見 ( 5%) 常見( 1% 至 < 5%) 與較不常見 (< 1%) 在臨床試驗中接受 SOVENOR 治療之受試者最常見的不良反應 ( 5%) 為噁心 頭痛 黏貼部位搔癢 頭昏 便祕 嗜睡 嘔吐 黏貼部位紅斑 口乾與黏貼部位皮疹 在臨床試驗中接受 SOVENOR 治療之受試者常見的不良反應 ( 1% 至 < 5%) 為 ( 依 MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] 系統器官類別分列 ): 腸胃疾患 : 腹瀉 消化不良與上腹痛 全身性疾患與用藥部位狀況 : 疲勞 周邊水腫 黏貼部位刺激 疼痛 發燒 胸痛與虛弱無力 感染與寄生蟲病 : 尿道感染 上呼吸道感染 鼻咽炎 流感 竇炎與支氣管炎 受傷 中毒與醫療程序併發症 : 摔跤代謝與營養疾患 : 食慾不振肌肉骨骼與結締組織疾患 : 背痛 關節痛 四肢疼痛 肌肉痙攣 肌肉骨骼疼痛 關節腫大 頸部痛與肌肉痛 神經系統疾患 : 感覺減退 顫抖 偏頭痛與皮膚感覺異常 精神疾患 : 失眠 焦慮與憂鬱症 呼吸系統 胸部與縱隔膜疾患 : 呼吸困難 咽喉痛與咳嗽 皮膚與皮下組織疾患 : 搔癢 多汗 皮疹與全身性搔癢 血管疾患 : 高血壓在 SOVENOR 試驗中發生率 <1% 的其他較不常見的不良反應 ( 包括已知發生於類鴉片治療者 ), 包括下面所列者 ( 依英文字母順序 ): 腹脹 腹痛 意外受傷 情緒不穩 焦慮不安 丙胺酸轉胺酶增高 心絞痛 血管性水腫 冷漠 黏貼部位皮膚炎 氣喘加劇 心搏徐緩 冷顫 精神混亂狀態 接觸性皮膚炎 協調性異常 脫水 自我感喪失 意識降低 憂鬱情緒 辨不清方向 注意力不集中 憩室炎 藥物過敏 藥物戒斷症候群 眼睛乾 皮膚乾 發音困難 味覺障礙 吞嚥困難 愉快情緒 臉水腫 胃腸脹氣 臉潮紅 步態障礙 幻覺 9

10 打嗝 潮熱 換氣過度 低血壓 換氣不足 腸阻塞 失眠 性慾降低 喪失意識 身體不適 記憶力下降 精神受創 精神狀態改變 瞳孔縮小 肌肉無力 神經質 作惡夢 姿勢性低血壓 心悸 精神疾患 呼吸異常 呼吸抑制 呼吸窘迫 呼吸衰竭 焦躁不安 鼻炎 鎮靜作用 性功能障礙 昏厥 心搏過速 耳鳴 有尿液但解不出 (urinary hesitation) 尿失禁 尿滯留 蕁麻疹 血管擴張 眩暈 視力模糊 視力障礙 體重下降與喘鳴 7 藥物交互作用 7.1 Benzodiazepines 有許多誤用或濫用 buprenorphine 與 benzodiazepine 合併療法時發生昏迷與死亡之報告 在許多 ( 但非全部 ) 這些病例中, 皆是錯誤將 buprenorphine 錠劑壓碎後自行注射 臨床前試驗顯示,benzodiazepines 與 buprenorphine 合併療法會改變對 buprenorphine 所誘發之呼吸抑制作用的常見天花板效應 (ceiling effect), 而使 buprenorphine 對呼吸系統的作用與完全類鴉片促效劑 (full opioid agonists) 相近 應對併用 SOVENOR 與 benzodiazepines 之病患進行密切監測 請警告病患, 使用 SOVENOR 期間逕自使用 benzodiazepines 極其危險, 並應告知病患若無醫師指示, 不可同時使用 benzodiazepines 與 SOVENOR 7.2 中樞神經系統抑制劑同時使用 SOVENOR 和鎮靜劑 安眠劑 安定劑 全身麻醉劑 吩噻嗪 (phenothiazines) 其他類鴉片藥物及酒精等其他中樞神經抑制劑時, 可能會提升呼吸抑制 深度鎮靜 昏迷和死亡的風險 請對同時使用中樞神經抑制劑和 SOVENOR 的患者監控呼吸抑制 鎮靜和低血壓的徵候 考慮與任何上述藥物一起作為結合療法時, 應為其中一種藥物或是兩種藥物降低劑量 [ 請參閱劑量和施用 (2.2) 及警語和注意事項 (5.4)] 7.3 藥物影響 Cytochrome P450 酵素 CYP3A4 與 CYP 2D6 抑制劑因為 CYP3A4 酵素於代謝 buprenorphine 之過程中扮演重要的角色, 若藥物抑制 CYP3A4 活性將使 buprenorphine 清除率下降, 導致血中濃度的 buprenorphine 上升, 因而增加或延長類鴉片的效能 這些影響將於並用 CYP3A4 與 CYP2D6 抑制劑時產生 若一定要與 buprenorphine 並用時, 須常監測病患呼吸抑制及鎮靜現象並考慮劑量調整, 直到藥物作用達到穩定 CYP3A4 誘導劑 CYP450 3A4 誘導劑可能會誘導 buprenorphine 的代謝, 因此可能會使藥物清除率提升, 導致血漿內 buprenorphine 濃度降低 缺乏療效, 甚至可能使已對 buprenorphine 產生生理依賴的患者出現戒斷症候群 停止 CYP3A4 誘導劑的治療後, 隨著誘導劑效果衰退,buprenorphine 血漿濃度將會上升, 使治療效果和不良作用提升或延長, 並可能引起重度呼吸抑制 必須同時施用 CYP3A4 誘導劑和 SOVENOR, 或是停用該誘導劑時, 請監控類鴉片藥物戒斷徵候, 並考慮調整劑量, 直到獲得穩定藥效為止 [ 請參閱臨床藥理學 (12.3)] 7.4 肌肉鬆弛劑 Buprenorphine 可能會加強骨骼肌鬆弛劑的神經肌肉阻斷效果, 並使呼吸抑制加劇 請為同時接受肌肉鬆弛劑和 SOVENOR 的患者監測呼吸抑制作用徵候, 並請留意該作用強度可能高出預期 7.5 抗膽鹼藥物 (Anticholinergics) 抗膽鹼藥物或具有抗膽鹼活性之其他藥物與類鴉片止痛劑併用時, 可能導致尿液滯留及 / 或嚴重便祕風險增高, 進而可能導致癱瘓性腸阻塞 當 SOVENOR 與抗膽鹼藥物併用時, 應監測病患是否出現尿液滯留或胃蠕動降低的跡象 8 在特定族群之使用 8.1 懷孕臨床考量胎兒 / 新生兒不良反應在懷孕期間基於醫療和非醫療目的長期使用類鴉片止痛藥後, 可能會使新生兒出現生理依賴, 或是在產後不久出現新生兒類鴉片藥物戒斷症候群 請對新生兒觀察是否存在新生兒類鴉片藥物戒斷症候群的症狀, 例如 : 進食狀況不佳 腹瀉 易怒 顫抖 僵硬及癲癇發作等 10

11 請視情況採取處置 [ 請參閱警語和注意事項 (5.3)] 致畸胎作用 ( 懷孕分級 C) 目前對孕婦仍無充分及良好對照的試驗 只有在可能的效益優於對胎兒的可能風險時, 才可在懷孕期間使用 SOVENOR 在動物實驗中, 當母大鼠的暴露量約為人類受試者接受一片 SOVENOR 20 mcg/hour( 人類最高建議劑量 [MRHD]) 之暴露量的 2 倍時, buprenorphine 可導致死產數增加 每窩産仔數降低與子代生長遲緩 大鼠與兔子的研究顯示, 在重要器官形成期間使用 SOVENOR 或皮下注射 buprenorphine 之後, 無致畸胎性證據 大鼠每 3 天使用 1 片最高劑量為 20 mcg/hour 的 SOVENOR( 懷孕第 與 15 天 ) 或每天接受皮下注射最高 5 mg/kg 劑量的 buprenorphine( 懷孕第 6-17 天 ) 兔子每 3 天使用 4 片 SOVENOR 20 mcg/hour( 懷孕第 與 19 天 ) 或每天接受皮下注射最高 5 mg/kg 劑量的 buprenorphine ( 懷孕第 6-19 天 ), 在上述任何劑量皆未觀察到致畸胎性 黏貼 SOVENOR 與皮下注射 buprenorphine 的 AUC 值分別約為人類接受 MRHD ( 亦即 1 片 SOVENOR 20 mcg/hour) 時之 AUC 值的 73 與 6.3 倍 致畸胎之外的其他作用懷孕與授乳大鼠的週產期與產後研究顯示, 使用 SOVENOR 或皮下注射 buprenorphine 皆可能對子代具有毒性 Buprenorphine 可出現在母乳中 懷孕大鼠每 3 天使用 1/4 片 SOVENOR 5 mcg/hour, 或從懷孕第 6 天至授乳第 21 天 ( 斷奶 ) 每天皮下注射 或 5 mg/kg 劑量的 buprenorphine, 使用 SOVENOR 或皮下注射 0.5 或 5 mg/kg 劑量的 buprenorphine 皆可引發母體毒性, 而當母大鼠的暴露量約為人類受試者接受一片 SOVENOR 20 mcg/hour(mrhd) 之暴露量的 2 倍時, 可導致死產數增加 每窩産仔數降低與子代生長遲緩 ; 於子代無明顯不良作用之劑量 (no observed adverse effect level, 簡稱 NOAEL) 下, 仍可觀察到母體毒性 8.2 分娩與生產類鴉片藥物會穿過胎盤, 並可能使新生兒發生呼吸抑制 SOVENOR 不得供分娩期間和臨盆的女性使用, 此類族群應採用效果較短的止痛劑或其他止痛技巧 類鴉片止痛劑有時可能藉由暫時降低子宮收縮的強度 持續時間與頻率而延長分娩時間, 但此作用並不持久, 且可能因子宮頸擴張的速度增加 ( 此狀況可能縮短分娩時間 ) 而抵銷 8.3 授乳之女性 Buprenorphine 可分泌至母乳中 嬰兒所接受的 buprenorphine 量隨母親血漿中的藥物濃度 嬰兒所吃的母乳量與首渡代謝作用 (first pass metabolism) 的程度而異 當母親停止使用 buprenorphine 時, 哺乳的嬰兒可能發生戒斷症狀 由於 SOVENOR 可能對哺乳的嬰兒造成不良反應, 因此應考量此藥物對母親的重要性, 再決定是否停止授乳或停用藥物 8.4 在兒童之使用 SOVENOR 對 18 歲以下兒童的安全性與療效尚未獲得確認 8.5 在老年人之使用在臨床試驗的所有受試者 ( 總計 5,415 人 ) 中, 共有 1,377 位年滿 65 歲以上之受試者使用 SOVENOR 其中有 457 人為年滿 75 歲以上者 在臨床計畫中, 老年受試者的某些 SOVENOR 相關不良事件發生率較高 SOVENOR 組與安慰劑組不滿 65 歲之受試者的黏貼部位不良事件的發生率, 皆稍高於年滿 65 歲以上者 在針對健康的老年與年輕受試者所進行的單劑 10 mcg/hour 劑量的 SOVENOR 試驗中, 兩組的藥物動力學狀況相近 在另一項進行劑量調升的安全性試驗中, 健康的老年受試者與正在服用 thiazide 利尿劑的高血壓老年受試者, 其藥物動力學狀況皆與健康的年輕成人相近 在所評估的老年組, 除了便祕與尿液滯留 ( 老年人較常發生 ) 以外, 其不良事件發生率與健康的年輕成年受試者相近或較低 雖然無需基於藥物動力學原因而為老年人進行劑量調整, 但用於老年族群時應謹慎, 以確保使用安全 [ 請參閱臨床藥理學 (12.3)] 8.6 肝功能不全在一項使用靜脈注射 buprenorphine 的試驗中, 與肝功能正常之受試者相較, 輕度與中度肝功能不全者的 buprenorphine 血漿中最高濃度 (Cmax) 與暴露量 (AUC) 並未增高 SOVENOR 尚未針對重度肝功能不全病患進行評估 因為每片 SOVENOR 的使用時間為 7 天, 因此對重度肝功能不全病患應考慮使用其他替代止痛劑 [ 請參閱用法用量 (2.4) 與臨床藥理學 (12.3)] 9 藥物濫用與依賴性 9.1 管制藥品 11

12 SOVENOR 含有 buprenorphine, 為 μ 類鴉片受體的部分促效劑, 且為第三等級管制之物質, 與其他第三等級類鴉片具有類似的濫用可能性 SOVENOR 可能被濫用, 亦容易被誤用 濫用 成癮或違法轉用 9.2 濫用濫用 SOVENOR 會有藥物過量與死亡的危險 使用受損的 SOVENOR 穿皮貼片劑及同時酗酒或濫用其他物質時, 此風險皆會增高 SOVENOR 曾被轉用於非醫療用途 對所有接受類鴉片藥物 ( 包括 SOVENOR) 治療之病患, 皆需密切監測其是否出現濫用與成癮的跡象, 因為即使醫療使用方式並無不當, 使用類鴉片止痛劑產品仍有成癮的風險 對所有接受類鴉片藥物治療之病患, 皆需密切監測其是否出現濫用與成癮的跡象, 因為即使醫療使用方式並無不當, 使用類鴉片止痛劑產品仍有成癮的風險 藥物濫用係指為了藥物令人滿足的心理或生理作用, 而故意將非處方藥物或處方藥物用於非治療用途 ( 即使一次 ) 藥物濫用包括 ( 但不限於 ) 以下例子 : 為了得到 亢奮 的感覺而使用處方或非處方藥物, 或為了增加體能與鍛鍊肌肉而使用類固醇 藥物成癮係指於反覆使用物質後出現的各種行為 認知與生理現象, 包括 : 服藥的強烈慾望 難以控制其使用 儘管會出現有害後果仍堅持使用 視藥物使用的優先次序高於其他活動與責任 耐藥性增加 與有時會出現的身體戒斷現象 (physical withdrawal) 物質濫用者極常出現 藥物尋求 行為 藥物尋求手段包括 ( 但不限於 ): 在快下班時緊急打電話或就診 拒絕接受適當的檢查 檢驗或轉診 再三 遺失 處方籤 竄改處方籤且不願意提供先前醫療記錄或其他主治醫師的聯絡資料 對疼痛控制不良之病患, 一意尋求適當的疼痛紓解是正常的行為 濫用與成癮各自獨立, 且與生理依賴性及耐藥性不同 醫師應瞭解, 並不是所有成癮者皆會同時出現耐藥性與生理依賴性的症狀 ; 此外, 出現類鴉片藥物濫用時可能並無真正的成癮狀況 SOVENOR 可能被轉用於非醫療用途, 而進入非法銷售管道 強力建議應依據國家法律規定謹慎保存處方資訊記錄, 包括用量 頻率與處方更新請求 為協助減少類鴉片藥物的濫用, 請為患者妥善評估 採取適當處方開立實務, 定期重新評估治療, 並以適當方法發放和儲存藥品 SOVENOR 濫用特有之風險 SOVENOR 僅供經皮使用 濫用 SOVENOR 會有用藥過量與死亡的風險 此風險會因 SOVENOR 與酒精或其他物質 ( 包括其他類鴉片藥物與 benzodiazepines) 同時使用而增高 [ 請參閱警語及注意事項 (5.6) 與藥物交互作用 (7.2)] 此穿皮貼片劑受損會導致無法控制的 buprenorphine 釋出, 而對濫用者造成顯著的風險, 可能導致用藥過量與死亡 [ 請參閱警語及注意事項 (5.1)] 濫用方式包括在無正當目的下黏貼使用此穿皮貼片劑, 或以吞服 經鼻吸入或注射方式使用從本穿皮貼片劑萃取的 buprenorphine 9.3 依賴性長期接受類鴉片藥物治療期間可能出現耐藥性與生理依賴性 耐藥性係指在無疾病惡化或其他外在因素時, 需要增加類鴉片藥物的劑量以維持固定的效果 ( 例如止痛 ) 藥物的預期效果與非預期效果皆可能發生耐藥性, 對不同效果可能以不同速度出現 在驟然停藥時或藥物劑量顯著降低時, 生理依賴性可能造成戒斷症狀 使用具有類鴉片拮抗活性的藥物 ( 例如 naloxone nalmefene 或促效劑 / 拮抗劑混合止痛劑 [pentazocine butorphanol nalbuphine]) 亦可能促發戒斷症狀 具有臨床顯著程度的生理依賴性, 可能在繼續使用類鴉片藥物之後數日至數週後才發生 不可驟然停用 SOVENOR [ 請參閱用法用量 (2.3)] 具有生理依賴性之病患若驟然停用 SOVENOR 則可能發生戒斷症候群 此症候群的特徵為出現某些或所有以下症狀 : 焦慮不安 流眼淚 流鼻涕 打哈欠 出汗 冷顫 肌肉疼痛與瞳孔放大 ; 亦可能出現其他病徵與症狀, 包括焦躁不安 焦慮 背痛 關節痛 虛弱 腹部絞痛 失眠 噁心 食慾不振 嘔吐 腹瀉 血壓上升 呼吸速度或心跳速率加快 對類鴉片具有生理依賴性的母親所生的嬰兒亦將具有生理依賴性, 可能出現呼吸困難與戒斷症候群 [ 請參閱在特定族群的使用 (8.7)] 10 用藥過量臨床表現急性 SOVENOR 用藥過量的表現症狀包括呼吸抑制 從嗜睡惡化為木殭 (stupor) 或昏迷 骨骼肌肉鬆弛 皮膚冰冷與濕黏 瞳孔縮小 心搏徐緩 低血壓 呼吸道部分或完全阻塞 非典型打鼾與死亡 由於用藥過量時嚴重缺氧因此可能出現明顯的瞳孔放大, 而不是瞳孔縮小 用藥過量之治療在用藥過量時, 應第一優先讓病患恢復正常, 維持呼吸道暢通與視需要使用輔助或控制的呼吸器 在循環性休克與肺水腫的狀況時, 可視 12

13 狀況使用其他支持性措施 ( 包括氧氣 血管升壓劑 ) 心跳停止或心律不整時則需要高階的生命支持技術 Naloxone 可能無法有效逆轉 buprenorphine 所導致的任何呼吸抑制作用 高劑量 naloxone(10-35 mg/70 kg) 對於 buprenorphine 用藥過量的治療可能具有有限程度的價值 Naloxone 可能延遲 30 分鐘或更久才開始產生效果 亦曾使用 Doxapram hydrochloride( 一種呼吸促進劑 ) 應立即移除 SOVENOR 因為預期逆轉作用的持續時間應較 SOVENOR 釋出之 buprenorphine 的作用持續時間短, 因此應謹慎監測病患, 直到可靠的自發性呼吸重獲建立 因為可能持續自皮膚吸收 buprenorphine 而使作用時間延長, 因此即便狀況有所改善, 仍需繼續進行醫療監測 在移除 SOVENOR 後,buprenorphine 平均濃度可在 12 小時 ( 範圍 :10-24 小時 ) 內降低約 50%, 表觀終端清除半衰期 (apparent terminal half-life) 約 26 小時 由於其表觀終端清除半衰期長, 故病患可能需接受監測與治療至少 24 小時 對類鴉片具有生理依賴性的人使用類鴉片受體拮抗劑時, 可能促發急性戒斷症狀 所產生之戒斷症狀的嚴重程度取決於生理依賴性的程度與使用的拮抗劑劑量 對具生理依賴性之病患, 若決定以類鴉片拮抗劑治療嚴重呼吸抑制, 則開始使用拮抗劑時應特別謹慎, 應先使用低於一般劑量的拮抗劑, 隨後再調整劑量 11 性質說明 SOVENOR 為提供全身性 buprenorphine 的穿皮貼片劑, 為 μ 類鴉片受體的部分促效劑止痛藥, 藥效可持續 7 天 Buprenorphine 的化學名稱為 6,14-ethenomorphinan-7-methanol, 17-(cyclopropylmethyl)- α-(1,1-dimethylethyl)-4, 5-epoxy-18, 19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-, [5α, 7α, (S)], 構造式為 : Buprenorphine 的分子量為 467.6; 實驗式為 C 29 H 41 NO 4 Buprenorphine 為白色或幾乎白色的粉末, 僅微溶於水, 極易溶於丙酮, 可溶於甲醇與乙醚, 稍溶於環己烷 (cyclohexane) PKa 為 8.5, 熔點約 217 C 穿皮貼片劑之組成與構造 SOVENOR 有 3 種不同的劑量強度 :5 10 與 20 mcg/hour( 表 5) 這 3 種劑量強度的黏性基質中所混合的 buprenorphine 比例皆相同 每小時從每個系統釋出的 buprenorphine 量與此系統的活性表面積成正比 皮膚為 buprenorphine 從本系統擴散入血流的限制屏障 表 5:SOVENOR 產品規格 Buprenorphine 釋放速率 (mcg/hour) 活性表面積 (cm 2 ) Buprenorphine 總含量 (mg) SOVENOR SOVENOR SOVENOR SOVENOR 為長方形或正方形的膚色穿皮貼片, 含有保護性離型紙與藥效層 從最外的表層至黏貼於皮膚的表層依序為 :(1) 膚色網狀背 層 (2) 不含 buprenorphine 的黏性邊緣 (3) 位於含 buprenorphine 之黏性基質上方的隔離層 (4) 含有 buprenorphine 的黏性基質 (5) 離型紙 使用前需將覆蓋在黏性層上的離型紙撕下丟棄 13

14 1. 背層 2. 重疊黏合膜 3. 隔離膜 4. 藥物 / 聚合物黏性基質 5. 離型紙 圖 1:SOVENOR 的橫截面 ( 不按比例 ) SOVENOR 的活性成分為 buprenorphine 每張貼片所含的非活性成分有 : 果糖衍酸 (levulinic acid) 油酸油酯 (oleyl oleate) 聚維酮 (povidone) 與以鋁交聯的聚丙烯酸酯 (polyacrylate) 12 臨床藥理學 12.1 作用機轉 Buprenorphine 為 μ 類鴉片受體的部分促效劑, 亦為 κ 類鴉片受體的拮抗劑 δ 類鴉片受體的促效劑與 ORL-1(nociceptin) 受體的部分促效劑 這些作用機轉於止痛效果上的表現仍未明確 12.2 藥效學對中樞神經系統之影響 Buprenorphine 的主要療效價值為止痛與鎮靜作用 在整個腦部與脊髓皆可發現具有專一性的中樞神經系統類鴉片受體與具有類似嗎啡活性的內生性化合物, 它們在止痛效果的表現上可能扮演某種角色 Buprenorphine 藉由直接作用於腦幹呼吸中心而產生呼吸抑制作用 呼吸抑制的作用機轉牽涉腦幹呼吸中心對二氧化碳張力 (carbon dioxide tension) 增高與對電流刺激的反應性降低 Buprenorphine 可引發瞳孔縮小 ( 即使在全黑狀況 ), 且對此效果極少產生耐藥性 針孔樣 (pinpoint) 縮小的瞳孔為類鴉片用藥過量的徵兆, 但非其特異病癥 ( 例如, 出血性或缺血性腦橋病變亦可能產生相似的發現 ) 在 buprenorphine 用藥過量的情況下, 當缺氧狀況惡化時可能出現明顯的瞳孔放大, 而非瞳孔縮小 對腸胃道與其他平滑肌之影響 Buprenorphine 可使胃液 膽汁與胰液分泌減少 Buprenorphine 可能引發與胃竇及十二指腸竇張力增加有關的蠕動降低 小腸的食物消化變慢, 推進式收縮 (propulsive contractions) 減少 結腸的推進式蠕動波 (propulsive peristaltic waves) 減少, 張力則增至痙攣的程度, 而其最終結果為便祕 Buprenorphine 可能引發奧迪氏括約肌 (sphincter of Oddi) 痙攣, 而導致膽道壓明顯增加 對心血管系統之影響 Buprenorphine 可能引發血壓降低 對心臟電生理之影響在一項針對 132 位 18 至 55 歲的健康男性與女性受試者所進行的雙盲 (SOVENOR 相較於安慰劑 ) 隨機 以安慰劑及活性藥對照(moxifloxacin 400 mg, 開放標示 ) 平行組別 劑量調升 單劑的試驗中, 評估 SOVENOR 10 mcg/hour 與 2 x SOVENOR 20 mcg/hour 對 QTc 間隔之影響 在劑量調整期間 SOVENOR 的劑量調升順序為 : 以 SOVENOR 5 mcg/hour 治療 3 天, 然後以 SOVENOR 10 mcg/hout 治療 3 天, 再以 SOVENOR 20 mcg/hour 治療 3 天, 最後以 2 x SOVENOR 20 mcg/hour 治療 4 天 在以 SOVENOR 10 mcg/hour 治療的第 3 天與以 2 x SOVENOR 20 mcg/hour 治療的第 4 天, 亦即當相對應劑量的血漿中 buprenorphine 濃度達到穩定狀態時進行 QTc 評估 [ 請參閱警語及注意事項 (5.7)] 10 mcg/hour 劑量的 SOVENOR 對 QTc 平均值無具臨床意義之影響 40 mcg/hour 劑量的 SOVENOR( 以 2 片 20 mcg/hour SOVENOR 穿皮貼片劑 ) 可使 13 個評估時間點的 QTc 平均值最多延長 9.2 (90% 信賴區間 : )msec 對內分泌系統之影響類鴉片可抑制人類腎上腺皮質促激素 (ACTH) 皮質醇(cortisol) 與黃體成長激素 (LH) 的分泌, 亦可刺激泌乳素 (prolactin) 生長激素 (GH) 分泌及刺激胰臟分泌胰島素與升糖素 對免疫系統之影響 14

15 體外與動物模型研究顯示, 類鴉片對免疫系統的多種組成具有各種影響 這些發現的臨床重要性不明 整體而言, 類鴉片具有中度免疫抑制作用 12.3 藥物動力學吸收每片 SOVENOR 貼片可提供 7 天的 buprenorphine 給藥 第一次黏貼時, 穩定狀態可於第 3 天時達到 ( 見圖 2) Sovenor 10 mcg/hour; 每 7 天一片,X 3 (N=36) Sovenor 移除 濃度 (pg/ml) 圖 2 時間 ( 日 ) 在接續黏貼 3 次 SOVENOR 10 mcg/hour 後血漿中的 Buprenorphine 濃度平均 ( 標準差 )(N = 36 位健康的受試者 ) 在黏貼 7 天後,SOVENOR 5 10 與 20 mcg/hour 所產生的總 buprenorphine 暴露量 (AUC) 具有劑量比例性 表 6 為單次黏貼 SOVENOR 7 天與穩定狀態藥物動力學參數總結 調整劑量後的血漿中 buprenorphine 濃度在進行研究的 60 天期間皆無進一步改變 表 6:SOVENOR 用於健康受試者的藥物動力學參數, 平均 (%CV) 單次 7 天黏貼 AUC inf (pg.h/ml) C max (pg/ml) SOVENOR 5 mcg/hour (37) 176 (67) SOVENOR 10 mcg/hour (29) 191 (34) SOVENOR 20 mcg/hour (36) 471 (49) 多次 7 天黏貼 AUC tau,ss (pg.h/ml) C max,ss (pg/ml) SOVENOR 10 mcg/hour, 穩定狀態 (33) 224 (35) 穿皮貼片研究顯示, 完好的人類皮膚對 buprenorphine 具有通透性 在臨床藥理學研究中,SOVENOR 10 mcg/hour 提供可定量之 buprenorphine 濃度 ( 25 pg/ml) 所需的時間約 17 小時 所有劑量 (SOVENOR 5 10 與 20 mcg/hour) 的 SOVENOR 黏貼 7 天後, 其絕對生體可用率皆約為靜脈注射者的 15% 黏貼部位之影響一項針對健康受試者的研究顯示, 無論黏貼在上臂外側 上胸部 上背部或胸部側邊, 以 SOVENOR 10 mcg/hour 給藥之 buprenorphine 的藥物動力學狀況皆相似 [ 請參閱用法用量 (2.5)] 健康的受試者於休息各種長度的時間後, 在相同的黏貼部位重新黏貼 SOVENOR 10 mcg/hour, 結果顯示為避免藥物吸收的差異性, 至少需 15

16 有 3 週 (21 天 ) 的休息期 [ 請參閱用法用量 (2.5)] 熱之影響在針對健康受試者所進行的一項試驗中, 在 SOVENOR 10 mcg/hour 給藥貼片上直接放加熱墊, 可使血中 buprenorphine 濃度增高 26% - 55% 此濃度可於移除熱墊後 5 小時內恢復正常 因此, 應告知病患在黏貼 SOVENOR 貼片期間, 勿將加熱墊直接放在其上 [ 請參閱警語及注意事項 (5.13)] 發燒可能使皮膚的通透性增加, 而導致治療期間的 buprenorphine 濃度增高 因此, 在 SOVENOR 治療期間發燒病患出現 SOVENOR 相關反應的風險增高 對發燒病患應密切監測是否出現不良作用, 並考慮進行劑量調整 [ 請參閱警語及注意事項 (5.14)] 在針對於 SOVENOR 10 mcg/hour 黏貼期間接受內毒素 (endotoxin) 或安慰劑刺激的健康受試者所進行的一項交叉試驗中, 儘管受試者對內毒素出現輕度發燒的生理反應, 但兩組的 AUC 與 C max 皆相近 分布 Buprenorphine 約有 96% 與血漿蛋白質 ( 主要為 α 與 β 球蛋白 ) 結合 靜脈注射 buprenorphine 研究顯示, 其分布體積極大 ( 約 430 公升 ), 顯示 buprenorphine 的分布極廣 在靜脈注射後 buprenorphine 與其代謝物會分泌至膽汁中, 並經尿液排除 腦脊液 (CSF) 中 buprenorphine 濃度約為同一時間血漿中濃度的 15-25% 代謝黏貼 SOVENOR 後,buprenorphine 在皮膚中的代謝量極微 Buprenorphine 主要經由 CYP3A4 進行 N- 脫烷基作用 (N-dealkylation) 轉化為 norbuprenorphine, 以及經由 UGT- 同功酶 ( 主要為 UGT1A1 與 2B7) 進行葡萄糖苷酸化 (glucuronidation) 轉化為 buprenorphine 3β-Oglucuronide 主要代謝物 norbuprenorphine 亦可先進行葡萄糖苷酸化 ( 主要經 UGT1A3) 後再排除 Norbuprenorphine 為唯一已知具有活性的 buprenorphine 代謝物 研究顯示, 其對大鼠具有呼吸抑制作用, 但僅在濃度為人類黏貼 SOVENOR 20 mcg/hour 後所觀察到者的至少 50 倍時才具有此效果 排除經靜脈施用後,buprenorphine 與其代謝物經膽汁和尿液排出 在肌肉內注射 2 mcg/kg 劑量的 buprenorphine 後, 大約 70% 的藥物會於 7 天內從糞便排除, 大約 27% 從尿液排除 在經皮施用後,buprenorphine 經由肝臟代謝排除, 其中可溶性代謝物的排除途徑為膽囊和腎臟 停用 SOVENOR 後,buprenorphine 平均濃度在 小時內降低約 50%, 終末半衰期明顯縮短約 26 小時 由於 buprenorphine 的代謝和排出主要透過肝臟排出途徑, 故某些全身麻醉劑 ( 例如 :halothane) 和其他藥物誘發肝臟血流減少時, 可能會使肝臟的藥物排除效率降低, 進而使血漿濃度提升 術後病患的 buprenorphine 總清除率約為 55 公升 / 小時 藥物交互作用 CYP3A4 抑制劑之作用在藥物交互作用試驗中,SOVENOR 10 mcg/hour( 單劑 x 7 天 ) 與 200 mg ketoconazole( 強效 CYP3A4 抑制劑 ) 或 ketoconazole 安慰劑 ( 一天兩次, 連續 11 天 ) 併用, 並評估 buprenorphine 與其代謝物的藥物動力學 在併用 ketoconazole 200 mg( 一天兩次 ) 期間, 血漿中的 buprenorphine 濃度並未蓄積 此項試驗結果顯示,SOVENOR 治療期間的代謝應不受併用 CYP3A4 抑制劑之影響 [ 請參閱藥物交互作用 (7.1)] 已針對 CYP3A4 媒介之抗反轉錄病毒藥物與 buprenorphine 舌下錠的交互作用進行評估 核苷類反轉錄酶抑制劑 (NRTI) 及非核苷類反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) 與 buprenorphine 之間皆不存在具有臨床重要性的交互作用, 但當 buprenorphine 與 naloxone 以舌下錠方式給藥時, 某些具有 CYP3A4 抑制活性的蛋白酶抑制劑 (PI)( 例如 atazanavir 與 atazanavir/ritonavir) 則可導致 buprenorphine 與 norbuprenorphine 濃度升高 當 buprenorphine 舌下錠與這些蛋白酶抑制劑併用時,buprenorphine 的 C max 與 AUC 分別增高達 1.6 與 1.9 倍,norbuprenorphine 的 C max 與 AUC 則分別增高達 1.6 至 2.0 倍 該試驗受試者有鎮靜作用增加的報告, 上市後報告亦發現, 有接受 buprenorphine 與 atazanavir( 併用或未併用 ritonavir) 之病患出現類鴉片用藥過量的症狀 必須注意,atazanavir 同時為 CYP3A4 與 UGT1A1 的抑制劑 因此,buprenorphine 與 CYP3A4 抑制劑之間的藥物交互作用, 可能與給藥途徑及酵素抑制作用專一性皆有關 [ 請參閱藥物交互作用 (7.1)] CYP3A4 誘發劑之影響尚未針對 buprenorphine 與 CYP3A4 誘發劑之間的交互作用進行研究 16

17 特殊族群老年病患 12 位健康的年輕成人 ( 平均年齡 32 歲 ) 與 12 位健康的老年人 ( 平均年齡 72 歲 ) 單次使用 SOVENOR 10 mcg/hour 後, 兩組受試者的 SOVENOR 藥物動力學狀況相近, 但在剛移除 SOVENOR 後, 老年受試者血漿中藥物濃度有較高的趨勢 在移除本給藥系統後兩組的 buprenorphine 清除率相近 [ 請參閱在特定族群之使用 (8.5)] 在針對健康的年輕受試者 健康的老年受試者與接受 thiazide 利尿劑治療的老年受試者進行的試驗中, 對 3 組受試者, 以固定的劑量調升時間表 ( 以 SOVENOR 5 mcg/hour 治療 3 天, 接著以 SOVENOR 10 mcg/hour 治療 3 天,SOVENOR 20 mcg/hour 治療 7 天 ) 使用的 SOVENOR, 其平均血漿中濃度對時間的狀況皆相近 在 buprenorphine 的 C max 或 AUC 上皆無顯著的組間差異存在 [ 請參閱在特定族群之使用 (8.5)] 兒童病患 SOVENOR 尚未針對兒童進行研究, 因此不建議在兒童使用 性別使用數項針對接受 SOVENOR 10 mcg/hour 治療之健康受試者進行的試驗資料, 其所進行的綜合分析顯示, 在 buprenorphine 的 C max 與 AUC 上, 或在對體重校正後之 C max 與 AUC 上, 接受 SOVENOR 治療的男性與女性受試者之間並無差異 腎功能不全 SOVENOR 尚未針對腎功能不全病患進行研究 在一項獨立試驗中, 評估腎功能不全對靜脈推注後與連續性靜脈輸注後之 buprenorphine 藥物動力學的影響 結果發現, 腎功能正常者與腎功能不全或腎衰竭者的血漿中 buprenorphine 濃度相近 在另一項針對接受 buprenorphine 穿皮貼片產品 ( 最高劑量 70 mcg/hour) 治療的慢性疼痛 末期腎病患者, 探討間歇性血液透析對血漿中 buprenorphine 濃度之影響的試驗中, 血液透析之前與之後的血漿中 buprenorphine 濃度無顯著差異 在接受 SOVENOR 治療期間, 病患的肌酸酐清除率與穩定狀態 buprenorphine 濃度之間並無明顯相關性 肝功能不全針對 8 位輕度肝功能不全 (Child-Pugh A) 4 位中度肝功能不全 (Child-Pugh B) 與 12 位肝功能正常的受試者, 比較靜脈輸注 0.3 mg buprenorphine 之後的 buprenorphine 藥物動力學 輕度與中度肝功能不全病患的 buprenorphine 與 norbuprenorphine 暴露量未增加 SOVENOR 尚未針對重度 (Child-Pugh C) 肝功能不全病患進行評估 [ 請參閱用法用量 (2.4) 警語及注意事項(5.10) 與在特定族群之使用 (8.6)] 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害致癌性將 或 200 mg/kg 劑量的 buprenorphine, 每天塗刷在 Sprague Dawley 大鼠的皮膚上, 持續 100 週所產生的全身性暴露量 ( 依據 AUC), 約為人類使用 SOVENOR 人類最高建議劑量 (MRHD,20 mcg/hour) 所產生者的 130 至 350 倍 與對照組相較, 在雄性大鼠觀察到良性睾丸間質細胞瘤的發生率增高, 此被認為與 buprenorphine 治療有關 ; 此腫瘤發生率亦高於檢測機構之歷史對照資料庫中的最高發生率 這些腫瘤在劑量高於 60 mg/kg/ 天時發生, 其暴露量約為 MRHD 35 倍 ( 依據 AUC) 無明顯作用的劑量(no observed effect level, 簡稱 NOEL) 為 20 mg/kg/ 天 ( 依據 AUC, 約為 MRHD 的 20 倍 ) 目前尚不清楚導致這些腫瘤結果的作用機轉及其與人類的相關性 在為期 6 個月的試驗期間, 將 buprenorphine 塗刷在半合子 Tg.AC 小鼠的皮膚上 使用各種每日劑量 ( 或 600 mg/kg/ 天 ) 時,buprenorphine 的全身性暴露量 ( 依據 AUC) 最高約為人類受試者使用 SOVENOR 20 mcg/hour( 亦即 MRHD) 時之暴露量的 274 倍, 而在這些暴露量下並未出現致癌性或致腫瘤性 致突變性在 3 項體外遺傳毒理學研究 ( 細菌致突變性檢測 小鼠淋巴瘤檢測 人類周邊血液淋巴球之染色體畸變檢測 ) 及 1 項體內小鼠微核檢測中, buprenorphine 皆不具基因毒性 生育力損害在依據 AUC 的暴露量達人類受試者接受 SOVENOR 20 mcg/hour( 亦即 MRHD) 之暴露量約 69 倍 ( 雌性 ) 與 46 倍 ( 雄性 ) 下,SOVENOR 17

18 ( 在雄性大鼠交配前持續 4 週每 3 天使用 1/4 片 SOVENOR 5 mcg/hour 1 片 SOVENOR 5 mcg/hour 或 1 片 SOVENOR 20 mcg/hour, 並持續 使用至總計 10 週 ; 雌性大鼠在交配前使用 2 週, 並持續使用至懷孕第 7 天 ) 對大鼠的生育力或一般生殖力無影響 14 臨床試驗已在針對先前未曾使用與曾使用過類鴉片藥物的中度至重度慢性下背痛或骨關節炎病患, 進行的 4 項為期 12 週 雙盲 有對照組的臨床試驗中, 使用疼痛分數作為主要療效評估變數進行 SOVENOR 的療效評估 其中兩項試驗 ( 說明於下 ) 顯示 SOVENOR 對下背痛患者具有療效 在一項下背痛試驗和一項骨關節炎試驗中, 並未證實 SOVENOR 或其活性對照藥品的減輕疼痛效果達統計顯著程度 針對先前未曾使用過類鴉片藥物之慢性下背痛患者所進行的 12 週試驗總共有 1,024 位無法以非類鴉片療法有效控制疼痛的慢性下背痛患者進入最長 4 週的開放標示 劑量調升期 受試者首先接受 SOVENOR 5 mcg/hour 治療 3 天 3 天後若能耐受不良事件但疼痛仍持續存在, 則將劑量調升至 SOVENOR 10 mcg/hour 若能耐受不良事件但未能達到適當的止痛效果, 則將劑量調升至 SOVENOR 20 mcg/hour, 再治療 天 然後將達到適當止痛效果且能耐受 SOVENOR 10 或 20 mcg/hour 之不良作用的受試者, 隨機分派繼續接受其最終調整之劑量的 SOVENOR 或相對應的安慰劑 在進入開放標示劑量調整期的受試者中, 有 53% 能調整至可耐受且有效的劑量, 並接受隨機分派至為期 12 週的雙盲治療期 在開放標示劑量調整期間, 有 23% 的受試者因不良事件 14% 因缺乏療效而中斷治療, 另有 10% 受試者因各種行政原因而退出試驗 在雙盲治療的前 7 天內, 受試者一天最多可使用 2 顆即釋型 oxycodone 5 mg 作為補充性止痛劑, 以減少隨機分派至安慰劑組之受試者的類鴉片戒斷症狀 ; 之後, 僅限使用 acetaminophen 500 mg 或 ibuprofen 200 mg 作為補充性止痛劑, 一天最多 4 錠 接受 SOVENOR 的受試者中有 66% 完成為期 12 週的治療, 安慰劑組則為 70% 在隨機分派至 SOVENOR 組的 256 位受試者中, 有 9% 因缺乏療效 16% 因不良事件而停止治療 在隨機分派至安慰劑組的 283 位受試者中, 有 13% 因缺乏療效 7% 因不良事件而停止治療 在接受隨機分派的受試者中,SOVENOR 組與安慰劑組篩選時的平均 ( 標準誤 ) 疼痛 NRS 分數分別為 7.2(0.08) 與 7.2(0.07), 隨機分派前 ( 雙盲期開始時 ) 則分別為 2.6(0.08) 與 2.6(0.07) 在試驗結束時 ( 第 12 週 / 提前終止 ) 最後 24 小時期間的疼痛平均分數方面, 接受 SOVENOR 治療者顯著低於接受安慰劑治療者 ( 具統計顯著性 ) 疼痛分數從篩選期至試驗終點時的各種改善程度的受試者比例如下圖 3 所示 安慰劑 Sovenor 10/20 疼痛獲改善的受試者 % 疼痛減輕 / 改善百分比 圖 3: 疼痛強度減輕百分比針對先前曾使用過類鴉片藥物之慢性下背痛患者進行的 12 週試驗 1,160 位長期接受類鴉片治療 ( 每日總劑量為 mg 嗎啡等同藥物 ) 的病患在逐漸減少先前使用的類鴉片藥物後, 進入開放標示的 SOVENOR 劑量調整期 ( 最久 3 週 ) 受試者首先接受 SOVENOR 10 mcg/hour 治療 3 天 3 天後若受試者能耐受不良作用, 則將劑量調升至 SOVENOR 20 mcg/hour, 最多治療 18 天 然後將接受 SOVENOR 20 mcg/hour 治療時可達到適當止痛效果且能耐受不良作用的受試者, 隨機分派繼續接受 SOVENOR 20 mcg/hour 治療, 或轉用低劑量對照組 (SOVENOR 5 mcg/hour) 或活性對照組 在進入開放標示劑量調整期的受試者中, 有 57% 能調整劑量至 SOVENOR 20 mcg/hour 且可耐受其不良作用, 並接受隨機分派至為期 12 週的雙盲治療期 在開放標示劑量調整期間, 有 12% 的受試者因不良事件 21% 因缺乏療效而中斷治療 18

19 在雙盲期期間, 受試者可視需要每 4 小時服用一次 ibuprofen(200 mg 錠劑 ) 或 acetaminophen(500 mg 錠劑 ), 作為補充性止痛劑 ( 一天最高可使用 3200 mg ibuprofen 與 4 公克 acetaminophen) 接受 SOVENOR 20 mcg/hour 治療者與接受 SOVENOR 5 mcg/hour 治療者, 分別有 67% 與 58% 完成為期 12 週的治療 在隨機分派至 SOVENOR 20 mcg/hour 的 219 位受試者中, 有 11% 因缺乏療效 13% 因不良事件而停止治療 在隨機分派至 SOVENOR 5 mcg/hour 的 221 位受試者中, 有 24% 因缺乏療效 6% 因不良事件而停止治療 在被隨機分派至雙盲期的受試者中,SOVENOR 5 mcg/hour 組與 SOVENOR 20 mcg/hour 組篩選時的平均 ( 標準誤 ) 疼痛 NRS 分數分別為 6.4(0.08) 與 6.5(0.08), 隨機分派前 ( 雙盲期開始時 ) 則分別為 2.8(0.08) 與 2.9(0.08) 在第 12 週最後 24 小時期間的疼痛平均分數方面, 接受 SOVENOR 20 mcg/hour 治療者顯著低於接受 SOVENOR 5 mcg/hour 治療者 ( 具統計顯著性 ) 與 SOVENOR 5 mcg/hour 組受試者 (33%) 相較,SOVENOR 20 mcg/hour 組有較高比例 (49%) 的受試者疼痛分數從篩選期至試驗終點時的降幅至少 30% 疼痛分數從篩選期至試驗終點時的各種改善程度的受試者比例如下圖 4 所示 Sovenor 5 Sovenor 20 疼痛獲改善的受試者 % 疼痛減輕 / 改善百分比 圖 4: 疼痛強度減輕百分比 16 供應 / 儲存與處置方式 SOVENOR(buprenorphine) 穿皮貼片劑每個紙盒內裝有 2 片獨立包裝的系統, 並附有一個裝有 2 個貼片棄置裝置的袋子 SOVENOR 5 mcg/hour 穿皮貼片劑,2 片裝紙盒 SOVENOR 10 mcg/hour 穿皮貼片劑,2 片裝紙盒 SOVENOR 20 mcg/hour 穿皮貼片劑,2 片裝紙盒儲存於 25 C(77 F); 容許溫度範圍 15 C - 30 C(59 F - 86 F) 17 病患諮詢資訊請建議患者閱讀經美國食品藥物管理局核准之患者標籤 ( 藥物指引及使用說明 ) 成癮 濫用及不當使用請向患者說明即使以建議用法使用 SOVENOR, 也可能發生成癮 濫用和不當使用的狀況, 進而引起用藥過量和死亡 [ 請參閱警語和注意事項 (5.1)] 請指示勿將 SOVENOR 交給他人使用, 並應採取行動以避免 SOVENOR 遭竊取或不當使用 危及生命的呼吸抑制請向患者說明危及生命的呼吸抑制作用相關風險, 其中包括開始使用 SOVENOR 或提升劑量時會面臨較高風險, 以及可能在建議劑量下發生 [ 請參閱警語和注意事項 (5.2)] 請讓患者瞭解如何辨識呼吸抑制作用, 並請他們在呼吸困難時就醫 意外暴露請向患者說明意外暴露可能會導致呼吸抑制或死亡, 其中以兒童最可能發生 [ 請參閱警語和注意事項 (5.2)] 請指示患者將 SOVENOR 保存於安全處, 並將未使用的 SOVENOR 貼片對摺後投入馬桶內沖掉 19

20 新生兒類鴉片藥物戒斷症候群 請向具生育能力的女性患者說明 : 在懷孕期間長期使用 SOVENOR 後, 可能會引起新生兒類鴉片藥物戒斷症候群, 未即時發現和治療時可 能會危及生命 [ 請參閱警語和注意事項 (5.3)] 與酒精和其他中樞神經抑制物的交互作用 請告知病患, 若同時使用 SOVENOR 與其他中樞神經系統抑制劑可能發生嚴重的加成作用, 除非在醫護人員指導下, 否則勿使用此類藥物 重要使用說明 教導病患如何正確使用 SOVENOR, 包括以下事項 : 1. 謹慎遵從 SOVENOR 的黏貼 移除與丟棄說明 依據所描述的 8 個皮膚部位, 每週在不同部位黏貼 SOVENOR, 先前黏貼過的部位至 少需間隔 3 週才可以再黏貼 2. 將 SOVENOR 黏貼於無毛髮或幾乎無毛髮的皮膚位置 若無適用位置則應請病患將欲黏貼處的毛髮剪短, 不可用剃刀刮除 請病患勿 低血壓 將 SOVENOR 黏貼於發炎的皮膚位置 若必須清潔黏貼部位則只能以清水清洗該部位, 勿使用肥皂 酒精 油類 乳液或磨蝕器具 待皮膚乾燥後再行黏貼 SOVENOR 請告知病患,SOVENOR 可能引發起立性低血壓與昏厥 請指導病患如何辨認低血壓的症狀, 以及發生低血壓時如何降低出現嚴重後果的 風險 ( 例如, 坐下或躺下, 小心從坐姿或臥姿起身 ) 駕駛或操作重型機械 請告知病患,SOVENOR 可能降低進行可能具危險性之活動 ( 例如開車或操作重型機械 ) 的能力 請病患在知道自己對此藥有何反應後才 可進行此類工作 便祕 請告知病患,SOVENOR 可能引發嚴重便祕, 包括處置方法說明與何時該就醫 過敏反應 請告知病患, 曾有 SOVENOR 所含成分引發過敏反應的報告, 並告訴其如何辨認此種反應與何時該就醫 懷孕 請告知女性病患 SOVENOR 可對胎兒造成傷害, 並請她們在已懷孕或計畫懷孕時告知開處方的醫師 Sovenor 5μg/hr Sovenor 10μg/hr Sovenor 20μg/hr Excipients mg/patch mg/patch mg/patch Levulinic acid Oleyl oleate Povidone K Polyacrylate*(cross linked) Polyacrylate*(not cross linked) Ethanol** ND ND ND Ethylacetate** ND ND ND Aluminium acetyl-acetonate*** ND ND ND cm 2 /patch Polyethylene terephalate web Polyethylene terephalate 23μm Polyethylene terephalate web 100μm *As dry soilds **Removed during the drying process ***Converted to acetyl acetone and removing during the drying process 製造廠 :LTS Lohmann Therapie-System AG 製 藥 地 址 :Lohmann Strasse 2, D Andernach, Germany 商 : 台灣萌蒂藥品有限公司 址 : 臺北市信義區松仁路 32 號 14 樓 TW PI Sovenor V3 NOV