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旺坍阎
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1 0.03% 衛署藥輸字第號 0.1% 衛署藥輸字第號普特皮軟膏 0.03% 0.1% PROTOPIC Ointment 0.03% (tacrolimus) 0.1% 警告長期使用 topical calcineurin 抑制劑之安全性尚未確立雖然因果關係尚未確立, 但在使用 topical calcineurin 抑制劑 ( 包括 pimecrolimus 與 tacrolimus) 治療之病患中, 有極少數惡性腫瘤 (malignancy, 例如 : 皮膚癌或淋巴癌等 ) 的案例報告因此, 任何年齡層患者使用該藥品都必須避免連續長期使用, 且僅能使用於異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 病灶部位, 該藥品並未被核准使用於 2 歲以下兒童僅供皮膚使用非眼用處方資訊參閱警告中有關長期使用局部 calcineurin 抑制劑之安全性成分 PROTOPIC 軟膏 (tacrolimus) 軟膏含有 tacrolimus, 是一種由鏈黴菌 (Streptomyces sukubaensis) 製造的大環內酯 (macrolide) 免疫抑制劑本品僅供局部皮膚使用它的化學名為 [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)- 15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, monohydrate; 結構式為 : 1

2 Tacrolimus 的分子式為 C 44 H 69 NO 12 H 2 O, 分子量為 PROTOPIC 軟膏每公克含有 0.03% 或 0.1% 的 tacrolimus (w/w), 加在礦物油石蠟碳酸丙烯白軟石蠟及白蠟的基劑裡臨床藥理學作用機制 Tacrolimus 用於異位性皮膚炎的作用機制仍未知雖然曾經觀察到下列現象, 但還不知道這些現象在異位性皮膚炎方面的臨床意義 Tacrolimus 已被證實會先與一種細胞內蛋白質 FKBP-12 結合, 進而抑制 T 型淋巴球的活化接著形成一種 tacrolimus-fkbp-12 鈣鈣調素 (calmodulin) 和 calcineurin 的複合物, 並且抑制了 calcineurin 磷酸酶的活性這種效應已被證實會防止活化的 T 型細胞 (NF-AT) 核因子的去磷酸化作用與易位 (translocation) 這種核成分被認為會啟動基因轉錄以形成淋巴激素 (interleukin-2 gamma 干擾素 ) Tacrolimus 也會抑制具有 IL-3 IL-4 IL-5 GM-CSF 及 TNF-α 密碼基因的轉錄, 這些都參與 T 型細胞活化的早期階段此外,tacrolimus 已被證實會抑制預先形成的介體 (mediator) 從皮膚肥胖細胞和嗜鹼白血球釋出, 也會向下調節 Langerhans 細胞上 FCεRI 的表現藥物動態學吸收從三個藥物動態學研究在 88 名異位性皮膚炎成人患者中所得到的綜合結果顯示, 局部塗抹 PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的吸收量很小在給予單次或多次劑量的 0.03% 和 0.1% PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的最高血中濃度介於檢測不出至 20 ng/ml 範圍之間, 而 85%(75/88) 患者的最高血中濃度低於 2 ng/ml 通常繼續治療到皮膚恢復正常後, 全身暴露量便會降低在定期抽血採樣的臨床試驗, 也在成人患者中觀察到類似的 tacrolimus 血中濃度分佈,90%(1253/1391) 患者的血中濃度低於 2 ng/ml 2

3 在異位性皮膚炎患者,PROTOPIC 軟膏的 tacrolimus 絕對生體可用率約 0.5% 在平均治療體表面積為 53% 的成人,PROTOPIC 軟膏的 tacrolimus 暴露量 ( 即 AUC) 約比接受口服免疫抑制劑量之肝腎移植患者的暴露量低 30 倍口服投藥後 (0.3 mg/kg/ 天 ) 平均最高血中濃度在腎臟移植 (n=26) 及肝臟移植 (n=17) 成人患者分別是 24.2±15.8 ng/ml 及 68.5±30.0 ng/ml 可以觀察到全身效應( 如免疫抑制作用 ) 的最低 tacrolimus 血中濃度仍未知 Tacrolimus 的全身性濃度曾經在兒童患者測得 ( 參閱特殊族群 : 兒童 ) 分佈 Tacrolimus 的血漿蛋白質結合率約為 99%, 在 5-50 ng/ml 的範圍內, 血漿蛋白質結合率與濃度無關 Tacrolimus 主要與白蛋白和 α-1 酸性醣蛋白結合, 並且與紅血球結合的程度很高 Tacrolimus 在全血與血漿之間的分佈取決於幾個因素, 例如血球容積血漿分離時的溫度藥品濃度及血漿蛋白質濃度一項美國研究顯示, 全血濃度與血漿濃度的比值平均是 35( 範圍 :12-67) 沒有血中濃度實證顯示間歇性局部用藥長達一年之久會使 tacrolimus 在體內蓄積如同其他局部 calcineurin 抑制劑一般,tacrolimus 是否會分佈至淋巴系統仍不明代謝 Tacrolimus 廣泛地經由混合功能性氧化酶系統代謝, 主要是細胞色素 P-450 系統 (CYP3A) 一條導致形成八種可能代謝產物的代謝路徑曾被提出, 去甲基化 (demethylation) 和羥化 (hydroxylation) 被認定是主要的活體外生物轉化機制與人類肝臟微粒體混合培養後, 鑑定出的主要代謝產物是 13-demethyl tacrolimus 在活體外試驗,31-demethyl 代謝產物曾被報導具有與 tacrolimus 相同的活性排泄靜脈投與後,tacrolimus 的平均清除率在健康的自願者腎臟移植成人患者及肝臟移植成人患者分別是及 L/hr/kg 在人類, 不到 1% 的投予劑量以原型由尿液排出在一項將具有放射性標記的 tacrolimus 以靜脈注射投予 6 名健康自願者的質量平衡研究, 放射性標標記回收的平均值為 77.8±12.7% 糞便排除佔 92.4±1.0%, 若以放射活性為依據, 排除半衰期是 48.1±15.9 小時 ; 若以 tacrolimus 濃度為依據, 排除半衰期是 43.5±11.6 小時放射性標記的平均清除率是 0.029±0.015 L/hr/kg,tacrolimus 的清除率是 0.029±0.009 L/hr/kg 口服投予時, 放射性標記的回收平均值為 94.9±.30.7% 糞便排除佔 92.6±30.7%, 尿液排除佔 2.3±1.1% 若以放射活性為依據, 排除半衰期是 31.9±10.5 小時 ; 若以 tacrolimus 濃度為依據, 排除半衰期是 48.4±12.3 小時放射活性的平均清除率是 0.226±0.116 L/hr/kg,tacrolimus 的清除率是 0.172±0.088 L/hr/kg 3

4 特殊族群兒童在一項對 14 名異位性皮膚炎兒童患者 (2-5 歲 ) 所進行的藥物動態學研究中, 給予單次或多次劑量的 0.03% PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的最高血中濃度介於檢測不出至 14.8 ng/ml 範圍之間,86%(12/14) 患者的最高血中濃度在整個研究期間都低於 2 ng/ml 最高血中濃度值的最高者是一名患部體表面積 (BSA) 為 82% 的患者, 於塗抹 0.03% PROTOPIC 軟膏後第一天達到這名患者的最高血中濃度在第一天是 14.8 ng/ml, 第 14 天是 4.1 ng/ml 肝臟移植兒童患者(n=9) 口服本藥後,tacrolimus 的平均最高血中濃度是 43.4±27.9 ng/ml 在一個 61 名異位性皮膚炎兒童患者 (6-12 歲 ) 的類似藥物動態學研究, 給予單次或多次劑量的 0.1% PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的最高血中濃度介於檢測不出至 5.3 ng/ml 的範圍之間,91%(52/57) 可評估患者的最高血中濃度在整個研究期間都低於 2 ng/ml 繼續治療後, 全身暴露量通常會降低定期抽血採樣的臨床試驗也觀察到類似的 tacrolimus 血中濃度分佈,98%(509/522) 兒童患者的血中濃度低於 2 ng/ml 腎功能不全腎功能不全的患者局部使用 tacrolimus 藥物動態學的影響尚未評估在有腎功能障礙的患者, 靜脈注射投予 tacrolimus 的平均清除率與正常的自願者相似根據這項資料, 預料無須調整劑量肝功能不全肝功能不全的患者局部使用 tacrolimus 之藥物動態學的影響尚未評估, 但預料無須調整劑量臨床研究三個隨機分配雙盲以賦形劑為對照的多中心的第三階段研究評估了 PROTOPIC 軟膏治療中度至重度異位性皮膚炎患者的效果其中有一個 ( 兒童 ) 研究包含 351 名 2-15 歲的患者, 另外兩個 ( 成人 ) 研究共包含 632 名歲的患者百分之五十五 (55%) 的患者為女性, 27% 為黑人 58% 患者在基準期具有重度疾病, 患部的平均體表面積 (BSA) 為 46% 超過 80% 患者的異位性皮膚炎侵犯了臉部及 / 或頸部在這些研究中, 患者將 PROTOPIC 軟膏 0.03% PROTOPIC 軟膏 0.1% 或賦形劑軟膏之中的任一種塗抹在 % 的 BSA 上, 每天使用兩次, 長達 12 週在這個兒童研究中, 根據醫師對臨床反應的整體評估 ( 預先定義的主要療效終點 ), PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療組達到至少 90% 改善的患者百分比明顯大於賦形劑治療組 4

5 (p<0.001); 但沒有充分的證據顯示 PROTOPIC 0.03% 軟膏 0.1% 的療效超過 PROTOPIC 軟膏在兩個成人研究中, 根據醫師對臨床反應的整體評估,PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療組和 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療組達到至少 90% 改善的患者百分比明顯大於賦形劑治療組 (p<0.001) 證據顯示 PROTOPIC 軟膏 0.1% 比 PROTOPIC 軟膏 0.03% 可提供較好的療效在基準期具有重度疾病的成人患部 BSA 廣大的成人及黑人成年患者中,PROTOPIC 軟膏 0.1% 和 0.03% 之間的療效差異特別明顯各個治療組的反應率依照年齡層列於下表因為這兩個成人研究的設計完全相同, 所以將這些研究的結果彙整在這個表格裡三個第三階段研究在治療結束時相較於基準期的整體改善醫師對臨床反應的整體評估 (% 改善 ) 兒童研究 (2-15 歲 ) 賦形劑軟膏 PROTOPIC 成人研究賦形劑軟膏 PROTOPIC PROTOPIC 軟膏 0.1% 軟膏 0.03% 軟膏 0.03% N=116 N=117 N=212 N=211 N= % 4 (3%) 14 (12%) 2 (1%) 21 (10%) 20 (10%) 90% 8 (7%) 42 (36%) 14 (7%) 58 (28%) 77 (37%) 75% 18 (16%) 65 (56%) 30 (14%) 97 (46%) 117 (56%) 50% 31 (27%) 85 (73%) 42 (20%) 130 (62%) 152 (73%) 在具有 90% 改善的成人患者百分比方面, 接受 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療的患者於第一週, 而接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者於第三週達到統計學上顯著的差異在具有 90% 改善的兒童患者百分比方面, 接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者於第二週達到統計學上顯著的差異治療結束時達到 90% 改善的成人患者中, 有 35% 接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者, 以及 41% 接受 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療的患者在治療結束 2 週之後, 這種改善的狀態就退步了治療結束時達到 90% 改善的兒童患者中, 有 54% 接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者在治療結束 2 週之後, 這種改善的狀態就退步了因為患者在治療結束後沒有接受超過 2 週的追蹤, 所以不知道在停止治療超過 2 週之後, 還有多少患者的病情退步了在成人的 PROTOPIC 軟膏治療組和兒童患者的 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療組均觀察到患部體表面積的百分比患者對搔癢紅斑水腫表皮脫落滲出剝落及苔蘚化之評估等次要療效指標的改善, 在統計學上都明顯比賦形劑組大 (p<0.001) 下面兩個圖表描述成人及兒童接受治療之後, 患部體表面積百分比改善的時間過程 5

6 圖 1. 成人患者患部體表面積隨著時間的變化患部體表面積 (mean + 95% CI) 時間 ( 星期 ) Vehicle 0.03% 0.1% 圖 2. 兒童患者患部體表面積隨著時間的變化患部體表面積 (mean + 95% CI) 時間 ( 星期 ) Vehicle 0.03% 6

7 下面兩個圖表描述成人及兒童接受治療後, 紅斑改善的時間過程圖 3. 成人患者平均紅斑評分隨著時間的變化 2 平均紅斑評分 (mean + 95% CI) 時間 ( 星期 ) 圖 4. 兒童患者平均紅斑評分隨著時間的變化 Vehicle 0.03% 0.1% 2 平均紅斑評分 (mean + 95% CI) 時間 ( 星期 ) Vehicle 0.03% 7

8 其餘次要療效變數改善的時間過程和紅斑類似, 只有苔蘚化的改善稍微慢一點適應症第二線使用於 2 歲以上孩童青少年及成人因為潛在危險而不宜使用其他傳統治療或對其他傳統治療反應不充分或無法耐受其他傳統治療的中度至重度異位性皮膚炎患者, 作為短期及間歇性長期治療禁忌對 tacrolimus 或製劑中其他成分有過敏病史者注意事項一般注意事項 PROTOPIC 軟膏應避免使用於癌變前與惡性的皮膚病有些惡性皮膚病可能酷似異位性皮膚炎, 例如皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 患有 Netherton 氏症候群或其他可能會增加 tacrolimus 全身性吸收之皮膚病者, 不宜使用 PROTOPIC 軟膏 PROTOPIC 軟膏用於全身化紅皮症患者的安全性尚未確立使用 PROTOPIC 軟膏可能會引起局部症狀, 諸如皮膚灼熱 ( 灼熱感刺痛疼痛 ) 或搔癢局部症狀最常出現在使用 PROTOPIC 軟膏的頭幾天, 而且通常會隨著異位性皮膚炎病灶的消退而改善對 PROTOPIC 軟膏 0.1% 而言,90% 的皮膚灼熱事件持續 2 分鐘到 3 小時 ( 中位數 15 分鐘 ),90% 的搔癢事件持續 3 分鐘到 10 小時 ( 中位數 20 分鐘 ) ( 參閱不良反應 ) 細菌性與病毒性皮膚感染開始用 PROTOPIC 軟膏治療之前, 應該解決治療部位的皮膚細菌或病毒感染研究尚未評估 PROTOPIC 軟膏於治療有臨床感染之異位性皮膚炎的安全性與療效雖然異位性皮膚炎患者容易罹患表面的皮膚感染, 包括泡疹性濕疹 ( 卡波西氏水痘樣疹 ), 但使用 PROTOPIC 軟膏治療也可能與帶狀泡疹病毒感染 ( 水痘或帶狀泡疹 ) 單純泡疹病毒感染或泡疹性濕疹的風險增加有關淋巴腺病患者在臨床研究中有 112/13,494 例 (0.8%) 淋巴腺病的案例報告, 它們通常與感染有關 ( 特別是皮膚感染 ), 並於給予適當的抗生素治療後消退此 112 案例, 大多數有清楚的病因或已知消退了接受免疫抑制劑 ( 如全身性 tacrolimus) 的移植患者發生淋巴瘤的風險增加, 因此接受 8

9 PROTOPIC 軟膏治療且出現淋巴腺病的患者, 應調查其淋巴腺病的病因如果淋巴腺病沒有明確的病因, 或同時有急性感染性單核白血球增多症, 就應停用 PROTOPIC 軟膏發生淋巴腺病的患者應受到監測, 以確保淋巴腺病消退日曬患者在治療期間應該盡量減少或避免暴露於天然或人造日光之下, 即使皮膚上未塗抹 PROTOPIC 軟膏時亦然 PROTOPIC 軟膏是否會干擾皮膚對紫外線損傷的反應不明免疫功能受損患者研究尚未評估 PROTOPIC 軟膏使用於免疫功能受損患者的安全性與療效腎功能不全上市後, 極少數病例報導接受 PROTOPIC 軟膏治療的患者發生急性腎衰竭全身性吸收比較可能發生在有表皮屏障缺陷的患者, 尤其是在 PROTOPIC 軟膏塗抹於大體表面積時用於容易發生腎臟損傷的患者也須謹慎患者須知 ( 參閱藥品使用須知 ) 使用 PROTOPIC 軟膏的患者應接受並瞭解藥品使用須知中的資訊請參閱藥品使用須知, 對患者提供資訊與指示對於 PROTOPIC 軟膏患者最需要知道的重要資料為何? 長期使用 PROTOPIC 軟膏的安全性尚未知有極少數人使用 PROTOPIC 軟膏後罹患癌症 ( 例如皮膚癌或淋巴瘤 ), 但尚未證實與 PROTOPIC 軟膏的關連基於此種顧慮, 指示患者 : 不可長期連續使用 PROTOPIC 軟膏只在濕疹患部皮膚使用 PROTOPIC 軟膏 PROTOPIC 軟膏不可使用於 2 歲以下幼兒 PROTOPIC 軟膏有兩種含量規格 : 只有 PROTOPIC 軟膏 0.03% 可以使用於 2-15 歲兒童 PROTOPIC 軟膏 0.03% 和 0.1% 皆可使用於成人及 16 歲以上青少年建議患者與醫師討論, 以得到更多資訊如何使用 PROTOPIC 軟膏? 建議患者 : 遵照醫師指示使用 PROTOPIC 軟膏 9

10 只在濕疹患部皮膚使用 PROTOPIC 軟膏短期使用 PROTOPIC 軟膏, 如有需要, 可重複使用 PROTOPIC 軟膏, 兩次療程之間須暫時停止治療當濕疹的徵候與症狀 ( 如搔癢皮疹及發紅 ) 消失, 便應停止使用 PROTOPIC 軟膏, 或者遵照醫師指示以 PROTOPIC 軟膏治療後, 若濕疹症狀復發, 請遵照醫師指示如有下列情況, 請通知醫師 : 使用 PROTOPIC 軟膏後症狀惡化皮膚發生感染治療 6 週後症狀未見改善有時其他疾病可能看起來像濕疹塗抹 PROTOPIC 軟膏 : 建議患者 : 塗抹 PROTOPIC 軟膏前先洗手在濕疹患部皮膚上塗抹薄薄一層 PROTOPIC 軟膏, 每天兩次使用控制異位性皮膚炎的徵候與症狀所需之 PROTOPIC 軟膏最小量如果手不是治療範圍, 則患者或照顧者塗抹 PROTOPIC 軟膏之後須用肥皂及水洗手, 洗掉殘留在手上的軟膏不可在塗抹 PROTOPIC 軟膏之後立即沐浴或游泳, 因為可能會洗掉軟膏保濕劑可與 PROTOPIC 軟膏併用使用前必須先徵詢醫師的意見, 確定產品適合他們濕疹患者的皮膚可能非常乾燥, 因此保持良好的皮膚保養習慣很重要若要使用保濕劑, 請於塗抹 PROTOPIC 軟膏後使用使用 PROTOPIC 軟膏時應避免甚麼? 建議患者 : 使用 PROTOPIC 軟膏治療期間不可使用紫外線治療太陽燈或曬黑床使用 PROTOPIC 軟膏治療期間應防曬, 即使皮膚未擦藥時亦然如果患者在塗抹 PROTOPIC 軟膏之後必須出外, 應穿著寬鬆合適的衣物, 以免治療部位曝曬陽光醫師應建議患者該使用的其他防曬方法不要用繃帶敷料或圍巾覆蓋治療部位患者可以穿平常的衣服 10

11 避免 PROTOPIC 軟膏觸及眼或口不可吞服 PROTOPIC 軟膏患者若誤食 PROTOPIC 軟膏應通知醫師藥品交互作用關於 PROTOPIC 軟膏的正式局部藥品交互作用研究尚未進行由它的吸收程度看來, PROTOPIC 軟膏不大可能與全身性用藥發生交互作用, 但不能排除這種可能性 ( 參閱臨床藥理 ) 與已知的 CYP3A4 抑制劑同時用於具有廣泛及 / 或紅皮症的患者須小心此類藥物的一些實例為 erythromycin itraconazole ketoconazole fluconazole 鈣離子通道阻斷劑及 cimetidine 致癌性致突變性與損害生育力在細菌 ( 沙門桿菌 [Salmonella] 及大腸桿菌 [E. coli]) 或哺乳類 ( 中國倉鼠肺細胞 ) 的活體外致突變性測定活體外 CHO/HGPRT 致突變性測定或老鼠活體內誘裂性測定都沒有看到它有遺傳毒性的跡象 Tacrolimus 不會使嚙齒類動物的肝細胞發生非預定的 DNA 合成已對雌雄大鼠及老鼠進行了全身性給予 tacrolimus 的口服 ( 餵食 ) 致癌性研究 80 週老鼠研究和 104 週大鼠研究分別在高達 3 mg/kg( 依照 AUC 比較, 是人體最高建議劑量 [MRHD] 的 9 倍 ) 及 5 mg/kg( 依照 AUC 比較, 是 MRHD 的 3 倍 ) 的每日劑量下, 發現腫瘤發生率與 tacrolimus 的劑量無關用 tacrolimus 軟膏 (0.03-3%) 在老鼠身上進行一個 104 週皮膚致癌性研究,tacrolimus 的劑量相當於 mg/kg/ 天或 mg/m 2 / 天在這個研究中, 皮膚腫瘤的發生率極低, 而且在包圍的室內光線下局部使用 tacrolimus 不會伴隨皮膚腫瘤形成然而, 老鼠皮膚致癌性研究發現, 接受高劑量的雄鼠 (25/50) 及雌鼠 (27/50) 的多形性淋巴瘤發生率, 以及接受高劑量的雌鼠 (13/50) 的未分化性淋巴瘤發生率都有統計學上顯著的升高老鼠皮膚致癌性研究在 3.5 mg/kg 的每日劑量下 (0.1% tacrolimus 軟膏 )( 依照 AUC 比較, 是 MRHD 的 26 倍 ) 發覺到淋巴瘤老鼠皮膚致癌性研究在 1.1 mg/kg 的每日劑量下 (0.03% tacrolimus 軟膏 )( 依照 AUC 比較, 是 MRHD 的 10 倍 ) 則未發覺與藥物有關的腫瘤 52 週光致癌性研究顯示, 長期局部使用 tacrolimus 0.1% 的 tacrolimus 軟膏, 又暴露於紫外線之下 ( 治療 40 週之後再觀察 12 週 ) 的無毛老鼠開始形成皮膚腫瘤的中位數時間會縮短局部用 tacrolimus 的生殖毒理學研究尚未進行在口服 tacrolimus 的研究中, 雌雄大鼠的生育力未受損 Tacrolimus 以 1.0 mg/kg 的口服劑量 ( 依照體表面積 [BSA], 是 MRHD 的 0.12 倍 ) 給予在交配前與交配期間的雌雄大鼠, 以及在妊娠與授乳期間的母鼠, 會伴隨胚胎死亡及對雌鼠的生殖副作用對於雌鼠生殖功能 ( 分娩 ) 的影響及胚胎死亡作用可由較高的著床前流失率, 還有未分娩與不能存活的幼鼠數目增加而表明在 3.2 mg/kg 的劑量下 ( 依照 BSA, 是 MRHD 的 0.43 倍 ),tacrolimus 與父母系的毒性及生殖毒性有關, 包括對於動情週期分娩幼鼠存活力及幼鼠畸形的顯著副作用 11

12 懷孕致畸胎作用 : 懷孕用藥級數 C 級對於懷孕婦女局部使用 tacrolimus 還沒有適當且良好對照下的研究由於 PROTOPIC 軟膏用於孕婦的經驗非常有限, 所以無法評估在懷孕期間使用它的安全性曾以大鼠及兔子對全身性給予的 tacrolimus 進行生殖研究對胎兒的不良作用主要是在對母體有毒的口服劑量範圍內觀察到的在兔子的器官發生期間給予 tacrolimus mg/kg 的口服劑量 ( 依照 BSA, 是 MRHD 的倍 ), 會伴隨母體的毒性以及流產的發生率升高只有在較高的劑量下才會看到畸形與發育變異的發生率升高在大鼠的器官發生期間給予 tacrolimus 3.2 mg/kg 的口服劑量, 會伴隨母體的毒性, 造成晚期吸收增加, 活產數減少, 並且使幼鼠的體重及存活力降低在大鼠器官發生期之後的懷孕期間與授乳期間給予 tacrolimus mg/kg 的口服劑量 ( 依照 BSA, 是 MRHD 的倍 ), 會伴隨幼鼠的體重減輕雄性與雌性的生育力沒有顯示降低對於懷孕婦女全身性使用 tacrolimus 還沒有適當且良好對照下的研究 Tacrolimus 可以通過胎盤在懷孕期間使用全身性給予的 tacrolimus 曾經伴隨新生兒的高鉀血症和腎功能不全只有對母親的潛在效益超過對胎兒的潛在危險性時, 才可以在懷孕期間使用 PROTOPIC 軟膏授乳的母親雖然和全身性給藥比起來, 局部塗抹 PROTOPIC 軟膏之後 tacrolimus 的全身性吸收極微, 但是已知 tacrolimus 可以分泌到人類乳汁中由於 tacrolimus 可能對吃母乳的嬰兒造成嚴重的不良反應, 故應考量藥物對母親的重要性, 來決定停止授乳抑或停藥兒童的使用 PROTOPIC 軟膏並未被核准使用於 2 歲以下兒童只有低濃度的 PROTOPIC 軟膏 (0.03%) 被建議作為第二線治療, 使用於免疫功能不足或缺損的 2-15 歲, 不宜使用其他局部處方治療或對這些治療反應不充分的中度至重度異位性皮膚炎兒童患者, 作為短期及間歇性長期治療 PROTOPIC 軟膏對發育中之免疫系統的長期安全性和效果不明 ( 參閱警告及適應症 ) 四個研究共約有 4,400 名 2-15 歲的患者參與 : 一個是 12 週隨機分配的賦形劑對照研究, 另外三個是一至三年的開放性安全性研究這些患者中約有 2,500 人的年齡為 2-6 歲這些研究顯示, 兒童患者使用 PROTOPIC 軟膏最常見的不良事件為皮膚灼熱及搔癢 ( 參閱不良反應 ) 除了皮膚灼熱及搔癢之外, 比起接受賦形劑的患者, 較少見的 (<5%) 帶狀泡疹 12

13 ( 大部分是水痘 ) 及大水泡與小水泡皮疹在接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者中更常發生在開放性標記安全性研究中, 包括感染在內的不良事件發生率並未隨著研究藥物的使用期間或軟膏的用量增加而升高近 4,400 名接受 PROTOPIC 軟膏治療的兒童患者中, 有 24 人 (0.5%) 出現泡疹性濕疹由於 PROTOPIC 軟膏用於小於 2 歲兒童患者的安全性和療效尚未確立, 故不建議用於這個年齡層一個開放性標記研究評估 23 名 2-12 歲, 接受 tacrolimus 軟膏 0.03% 治療的中度至重度異位性皮膚炎患者對 23 價肺炎球菌多醣疫苗 (23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine) 的免疫反應所有患者都產生了保護性抗體同樣地, 一項為期七個月的雙盲試驗顯示, 對腦膜炎球菌血清型 C 群的接種反應, 在接受 tacrolimus 軟膏 0.03% 治療 (n=121) 或接受 hydrocortisone 軟膏治療 (n=111) 的 2-11 歲中度至重度異位性皮膚炎患者或正常的兒童 (n=44) 相等老年人的使用有 404 名 65 歲以上的患者在第三階段研究使用 PROTOPIC 軟膏這些患者的不良事件概況與其他成人患者一致不良反應分別在包含 12 名及 216 名正常自願者的臨床研究未偵測到光毒性及光過敏原性 (photoallergenicity) 一個接觸性致敏作用研究顯示,198 名正常自願者中有一個人有致敏作用的跡象在三個 12 週隨機分配的賦形劑對照研究及四個安全性研究中, 分別有 655 及 9,163 名患者接受 PROTOPIC 軟膏治療在這些安全性研究中, 成人與兒童患者的追蹤期列於下表 : 四個開放性標記安全性研究的追蹤期研究持續進行的時間成人兒童總計 <1 年 4,682 4,481 9,163 1 年 1,185 1,349 2,534 2 年年下表描述由三個設計相同的 12 週對照性研究所彙總之賦形劑 PROTOPIC 軟膏 0.03% 及 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療組患者的校正後不良事件發生率, 以及四個安全性研究的未校 13

14 正不良事件發生率, 不論它們與研究藥物的關係為何治療中出現不良事件的發生率 12 週隨機分配雙盲第三階段研究 12 週校正後發生率 (%) 開放性標記研究 ( 長達 3 年 ) 0.1% 及 0.03% tacrolimus 軟膏發生率 (%) 成人兒童成人兒童總計賦形劑 0.03% Tacrolimus 軟膏 (n=212) (n=210) 0.1% Tacrolimus 軟膏賦形劑 0.03% Tacrolimus 軟膏 (n=116) (n=118) % % (n=209) (n=4682) (n=4481) % % % % % 皮膚灼熱搔癢類似感冒的症狀 (n=9163) % 過敏反應皮膚紅斑頭痛皮膚感染發燒感染咳嗽增加氣喘單純泡疹泡疹性濕疹咽炎意外傷害膿疱皮疹毛囊炎鼻炎中耳炎竇炎腹瀉蕁麻疹缺乏藥效支氣管炎嘔吐斑丘疹皮疹腹痛黴菌性皮膚炎腸胃炎酒精耐受不良痤瘡曬斑皮膚病結膜炎疼痛大水泡與小水泡

15 皮疹淋巴腺病噁心皮膚刺痛臉部水腫消化不良皮膚乾燥感覺過敏皮膚良性腫瘤背痛周邊水腫水痘帶狀泡疹 / 帶狀泡疹接觸性皮膚炎衰弱無力肺炎濕疹失眠脂漏性皮膚炎痛經牙周膿腫肌痛囊腫蜂窩組織炎未治療部位病情惡化處置併發症高血壓牙齒疾病關節痛抑鬱感覺異常禿髮尿路感染耳痛可能與使用本藥合理相關在兒童 12 週研究所有的帶狀泡疹案例, 以及在開放性標記兒童研究大部分的帶狀泡疹案例被報告為水痘通常是疣在上表所列之臨床研究中, 其他發生率介於 0.2% 和 1% 之間的不良事件包括 : 視覺異常膿瘍類過敏性反應貧血厭食焦慮關節炎關節病膽紅素血症瞼炎骨骼障礙乳房良性腫瘤滑液囊炎白內障 NOS 胸痛寒顫結腸炎結膜水腫便秘痛性痙攣皮膚串珠菌病膀胱炎脫水頭暈眼睛乾澀口 / 鼻乾燥呼吸困難耳障礙瘀斑水腫鼻出血眼睛痛癤病胃炎胃腸障礙疝氣血膽脂醇過多張力過強甲狀腺機能不足關節障礙喉炎白斑肺機能障礙不適偏頭痛串珠菌病口腔潰瘍指甲疾病頸部疼痛良性腫瘤口腔串珠菌病外耳炎光敏感反應直腸障礙皮脂漏皮膚癌皮膚脫色皮膚肥厚皮膚潰瘍口炎腱障礙思想異常蛀牙出汗昏厥心搏過速味覺倒錯意外懷孕陰道串珠菌病陰道炎瓣膜性心臟病血管舒張及眩暈 15

16 上市後事件在 PROTOPIC 軟膏獲准上市後使用期間, 有下列不良反應之報告這些反應來自大小不明的群體的主動通報, 因此無法可靠估計其發生頻率, 或確立這些不良反應與藥品暴露之間的因果關係中樞神經系統癲癇發作腫瘤淋巴瘤基底細胞癌鱗狀細胞癌惡性黑色素瘤感染大泡性膿疱病骨髓炎敗血病腎臟在患有或沒有 Netherton 氏症候群之患者的急性腎衰竭腎功能受損皮膚酒糟鼻過量 PROTOPIC 軟膏不是口服藥誤食 PROTOPIC 軟膏可能會導致與全身性給予 tacrolimus 有關的不良作用如果發生誤食事件, 應就醫診治用法用量本藥須由醫師處方使用成人 PROTOPIC 軟膏 0.03% 及 0.1% 在患部皮膚上塗抹薄薄一層 PROTOPIC (tacrolimus) 軟膏, 每天兩次此種最小用量應徹底的輕輕揉搓, 以控制異位性皮膚炎的徵候與症狀當徵候與症狀消失, 便應停止治療倘若異位性皮膚炎的徵候與症狀 ( 如搔癢皮疹與發紅 ) 在六週內未見好轉, 醫師應對 16

17 患者進行複檢以確定診斷局部 calcineurin 抑制劑 ( 包括 PROTOPIC 軟膏 ) 應避免長期使用, 而且僅能使用於異位性皮膚炎患部 PROTOPIC 軟膏塗抹在可能促進全身性暴露之閉合性情況之下的安全性尚未經評估 PROTOPIC 軟膏不可以使用閉合性敷料兒童 (2-15 歲 ) PROTOPIC 軟膏 0.03% 在患部皮膚上塗抹薄薄一層 PROTOPIC (tacrolimus) 軟膏 0.03%, 每天兩次此種最小用量應徹底的輕輕揉搓, 以控制異位性皮膚炎的徵候與症狀當徵候與症狀消失, 便應停止治療倘若異位性皮膚炎的徵候與症狀 ( 如搔癢皮疹與發紅 ) 在六週內未見好轉, 醫師應對患者進行複檢以確定診斷局部 calcineurin 抑制劑 ( 包括 PROTOPIC 軟膏 ) 應避免持續長期使用, 而且僅能使用於異位性皮膚炎患部 PROTOPIC 軟膏塗抹在可能促進全身性暴露之閉合性情況之下的安全性尚未評估 PROTOPIC 軟膏不可以使用閉合性敷料包裝 100 公克以下軟管裝儲存儲存於 25 以下製造廠 Astellas Toyama Co., Ltd. Toyama Plant 2-178, Kojin-machi, Toyama , Japan 委託久裕企業股份有限公司包裝桃園市龜山工業區興邦路 43 巷 2 之 1 號 C 棟 4 樓藥商台灣安斯泰來製藥股份有限公司 17

18 台北市民生東路三段 10 號 5 樓 18

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64,

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 97,979 838.0 所有死亡原因 446 1 惡性腫瘤 28,476 243.6 1 源於周產期的特定病況 195 2 心臟疾病 ( 高血壓性疾病 11,484 98.2 2 先天性畸形變形及染色體 99 3 腦血管疾病 6,980