INVEGA SUSTENNA

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1 善思達持續性藥效肌肉注射懸浮劑 100 毫克 / 毫升 INVEGA SUSTENNA Prolonged Release Suspension for Intramuscular Injection 100mg/ml 衛署輸字第 號 警語 : 會升高失智症性精神病老年患者的死亡率 在使用抗精神病藥物治療的失智症性精神病老年患者中, 死亡的風險有升高的現象 針對 17 項安慰劑對照試驗 ( 為期 10 週 )( 大部份試驗的對象為使用非典型抗精神病藥物治療的患者 ) 進行分析的結果顯示, 接受藥物治療之患者中的死亡風險是接受安慰劑治療之患者的 1.6 至 1.7 倍 在一項典型的 10 週對照試驗期間, 接受藥物治療之患者中的死亡率約為 4.5%, 而安慰劑組中的死亡率則為 2.6% 左右 雖然死亡的原因不盡相同, 但大部份的死亡病例似乎都和心血管疾病 ( 如心臟衰竭 猝死 ) 或感染症 ( 如肺炎 ) 有關 觀察性的試驗顯示, 和非典型抗精神病藥物類似, 使用傳統的抗精神病藥物治療也可能會升高死亡率 目前還不清楚在觀察性試驗中所發現的死亡率升高現象可歸因於抗精神病藥物 ( 而非某些病患特質 ) 的程度 INVEGA SUSTENNA (paliperidone palmitate) 並未被核准用於治療失智症性精神病患者 [ 參見警語和注意事項 (5.1)] 1 適應症與用途治療精神分裂症 2 劑量與用法 2.1 建議劑量對從未使用過口服用 paliperidone 或口服用或注射用之 risperidone 的患者, 建議在開始使用 INVEGA SUSTENNA 治療之前先確認其對口服用 paliperidone 或口服用 risperidone 的耐受性 在臨床試驗中, 這類病患需先接受 4 天 paliperidone ER 3mg/day 以確認耐受度良好才開始使用 INVEGA SUSTENNA 投與劑量視個別病患的耐受性及 ( 或 ) 療效而定, 範圍為 39 至 234 毫克 (paliperidone mg eq.), 建議於治療的第一天投與 234 毫克 (paliperidone 150 毫克 e.q.) 第八天 ( 即一週後 ) 投與 156 毫克 (paliperidone 100 毫克 e.q.) 投與於手臂三角肌, 之後每月一次的維持劑量可注射於手臂三角肌或臀部肌肉 可每月調整一次維持劑量 調整劑量時一定要考慮到 INVEGA SUSTENNA 的延長釋出特性 [ 參見臨床藥理學 (12.3)], 因為調整劑量的完整影響可能要到數月之後才會顯現出來 本品藥效 - 劑量相關性並不明確 [ 參見臨床研究 (14)] 本品長期使用 ( 一年以上 ) 之療效與安全性尚未確立, 應定期為患者進行重新評估, 以確認繼續治療的必要性 2.2 遺漏劑量避免遺漏劑量 INVEGA SUSTENNA 的第二劑起始劑量建議應於第一劑的一週之後投予 為避免遺漏劑量, 可 1

2 於一週時間點 (one-week time point) 的前後 2 天內為患者注射第二劑 同樣地, 起始療程之後的第三劑及後續的注射劑量都建議以每月一次的方式給藥 為避免遺漏每月一次的劑量, 可於每月一次之時間點的前後 7 天內為患者注射藥物 遺漏劑量 (1 個月至 6 週 ) 在起始療程之後,INVEGA SUSTENNA 的建議注射週期為每月一次 如果距離上次注射所經過的時間還不到 6 週, 則應儘快投予先前所使用的穩定劑量, 然後每隔一個月注射一次 遺漏劑量 (>6 週至 6 個月 ) 如果距離上次注射 INVEGA SUSTENNA 所經過的時間已超過 6 週, 則應依照下列方式重新開始使用患者先前所使用的穩定劑量 ( 但若患者先前所使用的穩定劑量為 234 毫克, 則最初兩次注射的劑量應為 156 毫克 ):1) 儘快在三角肌位置注射一劑,2) 一週後於三角肌位置再注射一劑 ( 相同的劑量 ), 然後 3) 重新開始每隔一個月於三角肌或臀部肌肉注射一劑 遺漏劑量 (>6 個月 ) 如果距離上次注射 INVEGA SUSTENNA 所經過的時間已超過 6 個月, 則應按照上文第 2.1 節中的說明重新開始投藥 2.3 投藥須知 INVEGA SUSTENNA 僅供肌肉注射使用 應緩慢注入深部肌肉 應小心避免不慎注入血管 每次注射都應由健康照護專業人員施行 應一次注射全部劑量 切勿將一劑分成數次施打 切勿以血管內注射或皮下注射的方式投藥 將 INVEGA SUSTENNA 注入三角肌時所使用之針頭的建議型號須視患者的體重而定 對體重 90 公斤 ( 200 磅 ) 的患者, 建議使用 1½ 吋的 22 號針頭 對體重 <90 公斤 (<200 磅 ) 的患者, 建議使用 1 吋的 23 號針頭 進行三角肌注射時應交替使用兩側的三角肌 將 INVEGA SUSTENNA 注入臀部肌肉時所使用之針頭的建議型號為 1½ 吋的 22 號針頭, 並應注射於上外側四分之一的臀部區域 進行臀部肌肉注射時應交替使用兩側的臀部肌肉 2.4 與口服用的 Paliperidone 併用或與 Risperidone 併用目前尚未進行過將 INVEGA SUSTENNA 與口服用 paliperidone 或口服用或注射用之 risperidone 合併使用的研究 由於 paliperidone 是 risperidone 的主要活性代謝物, 因此, 如果要將這些藥物與 INVEGA SUSTENNA 合併投予, 應考慮到 paliperidone 的曝藥量會疊加的問題 2.5 特殊族群的劑量腎功能缺損 目前尚未曾系統性地進行過對腎功能缺損患者使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 對輕度腎功能缺損 ( 肌酸酐廓清率 50 毫升 / 分鐘至 <80 毫升 / 分鐘 ) 的患者,INVEGA SUSTENNA 的建議起始療程為於第 1 天投予 156 毫克, 並於一週後投予 117 毫克, 且兩劑皆應注射於手臂三角肌 之後則每月一次於三角肌或臀部肌肉注射 78 毫克 INVEGA SUSTENNA 並不建議用於中度或重度腎功能缺損 ( 肌酸酐廓清率 <50 毫升 / 分鐘 ) 的患者 2

3 肝功能缺損 目前尚未曾進行過對肝功能缺損患者使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 根據一項以口服用 paliperidone 所進行的研究, 對輕度或中度肝功能缺損的患者, 並不須調整劑量 目前尚未曾進行過對嚴重肝功能缺損患者使用 paliperidone 的研究 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 老年人 一般而言, 對腎功能正常之老年病患使用 INVEGA SUSTENNA 時的建議劑量和較年輕且腎功能正常的成人病患相同 由於老年病患可能會有腎功能減弱的問題, 所以請參見上文 腎功能缺損 段落中的關於腎功能缺損患者之用藥建議的說明 2.6 自其它抗精神病藥物轉為使用本產品 目前並無任何系統性收集的資料可具體闡述將精神分裂症患者從其它抗精神病藥物轉為使用 INVEGA SUSTENNA 治療的結果, 也沒有與其它抗精神病藥物併用方面的資料 自口服抗精神病藥物轉為使用本產品 對從未使用過口服用 paliperidone 或口服用或注射用之 risperidone 的患者, 建議在開始使用 INVEGA SUSTENNA 治療之前先確認其對口服用 paliperidone 或口服用 risperidone 的耐受性 在臨床試驗中, 這類病患需先接受 4 天 paliperidone ER 3mg/day 以確認其耐受度良好才開始使用 INVEGA SUSTENNA 先前所使用的口服抗精神病藥物可於開始使用 INVEGA SUSTENNA 治療時即予以停用 應依照上文第 2.1 節中的說明開始使用 INVEGA SUSTENNA 原先使用不同劑量之 INVEGA 持續性藥效錠穩定治療的患者, 在使用表 1 所述的 INVEGA SUSTENNA 每月劑量進行維持治療期間可達到相似的 paliperidone 穩定狀態曝藥量 表 1. 達到相似之 paliperidone 穩定狀態曝藥量所需要的 INVEGA 與 INVEGA SUSTENNA 的劑 量 劑型 INVEGA INVEGA SUSTENNA 延長釋出錠注射劑 投藥頻率 每天一次 每 4 週一次 劑量 ( 毫克 ) 自長效型注射用抗精神病藥物轉為使用本產品 對從未使用過口服用 paliperidone 或口服用或注射用之 risperidone 的患者, 建議在開始使用 INVEGA SUSTENNA 治療之前先確認其對口服用 paliperidone 或口服用 risperidone 的耐受性 在臨床試驗中, 這類病患需先接受 4 天 paliperidone ER 3mg/day 以確認其耐受度良好 3

4 才開始使用 INVEGA SUSTENNA 要為原先使用長效型注射用抗精神病藥物的患者轉換治療藥物時, 可於下一個排定的注射時間開始改用 INVEGA SUSTENNA 治療 然後應以每隔一個月注射一次的方式繼續使用 INVEGA SUSTENNA 並不須進行第 2.1 節中所描述的一週起始療程 停用 INVEGA SUSTENNA 時, 一定要考慮到其延長釋出特性 一如其它抗精神病藥物的使用建議, 應定期重新評估繼續使用錐體外症狀 (EPS) 治療藥物的必要性 2.8 使用指示 包裝中裝有一支預充針筒及 2 支供肌肉注射用的安全針頭 ( 一支 1½ 吋的 22 號針頭及一支 1 吋的 23 號針頭 ) 預充針筒 22 號 1½ 吋灰色針座 23 號 1 吋青色針座 針座 (hub) 頂蓋 INVEGA SUSTENNA 僅供單次使用 1. 用力振搖針筒至少 10 秒鐘, 以確保形成均勻的懸浮液 4

5 5

6 2. 選擇適當的針頭 進行三角肌注射時, 如果患者的體重 <200 磅 (<90 公斤 ), 請使用 1 吋的 23 號針頭 ( 青色針座的針頭 ); 如果患者的體重 200 磅 ( 90 公斤 ), 請使用 1½ 吋的 22 號針頭 ( 灰色針座的針頭 ) 進行臀部肌肉注射時, 請使用 1½ 吋的 22 號針頭 ( 灰色針座的針頭 ) 3. 垂直握住針筒, 以順時鐘方向旋轉的方式移除橡膠頂蓋 4. 將安全針頭的包裝撕開一半 透過塑膠殼包裝抓住針頭套 以順時鐘方向旋轉的方式將安全針頭安裝到針筒的接頭 (luer connection) 上 6

7 5. 以垂直向上拉的方式將針頭套自針頭上拉開 切勿扭轉針頭套, 否則針頭可能會從針筒上鬆開 6. 垂直握住裝有針頭的針筒, 以便排除空氣 小心向前推動推桿, 排除針筒中的空氣 7. 以肌肉注射的方式將全部內容物注入患者的三角肌位置或臀部肌肉 切勿以血管內注射或皮下注射的方式投藥 7

8 8. 注射完成後, 利用一手的拇指或食指 (8a,8b) 或平坦的表面 (8c) 來啟動針頭保護系統 當聽到 卡嗒 的聲音時, 即表示針頭保護系統已完全產生作用 請以適當的方式拋棄針筒與針頭 3. 劑型與劑量規格 INVEGA SUSTENNA 為白色至灰白色的水溶性持續性藥效肌肉注射用懸浮液, 其劑量規格包括內含 39 毫克 78 毫克 117 毫克 156 毫克與 234 毫克 paliperidone palmitate 的注射劑 4. 禁忌曾經在使用 risperidone 及 paliperidone 治療的患者中觀察到發生過敏反應的病例, 包括嚴重過敏反應與血管水腫 由於 Paliperidone palmitate 會轉化成 paliperidone, 而 paliperidone 又是 risperidone 的代謝物之一, 因此禁用於已知對 paliperidone 或 risperidone 過敏, 或是對 INVEGA SUSTENNA 配方中之任一賦形劑過敏的患者 8

9 5 警語和注意事項 5.1 會升高失智症性精神病老年患者的死亡率和安慰劑相比較, 在使用非典型抗精神病藥物治療的失智症性精神病老年患者中, 死亡的風險有升高的現象 INVEGA SUSTENNA(paliperidone palmitate) 並未被核准用於治療失智症性精神病 [ 參見加框警語 ] 5.2 發生於失智症性精神病老年患者的腦血管不良事件, 包括中風在使用 risperidone aripiprazole 與 olanzapine 治療患有失智症之老年受試者的安慰劑對照試驗中, 用藥組腦血管不良事件 ( 腦血管意外與暫時性腦缺血發作, 包括死亡病例 ) 的發生率要高於使用安慰劑治療的受試者 口服用的 paliperidone 與 INVEGA SUSTENNA 在這些研究的進行期間都尚未上市, 而且也未被核准用於治療失智症性精神病患者 [ 參見加框警語及警語和注意事項 (5.1)] 5.3 抗精神病藥物惡性症候群 (Neuroleptic Malignant Syndrome) 曾有在使用抗精神病藥物 ( 包括 paliperidone) 期間伴隨發生一種可能致命之複合症狀 ( 有時也稱為抗精神病藥物惡性症候群 (NMS)) 的報告 NMS 的臨床表現包括高燒 肌肉僵硬 心智狀態改變 以及與自律神經失調的跡象 ( 脈搏或血壓失調 心跳過速 發汗與心律不整 ) 其它的徵兆可能包括肌酸磷酸肌酶升高 肌球蛋白尿 ( 橫紋肌溶解症 ) 與急性腎衰竭 發生此症候群之患者的診斷評估相當複雜 為達到正確診斷的目的, 一定要確認患者是否出現包括嚴重內科疾病 ( 如肺炎 全身性感染症等 ) 與未治療或未獲適當治療之錐體外徵兆與症狀 (EPS) 在內的臨床表現 鑑別診斷的其它重要考量包括中樞抗膽鹼毒性 中暑 藥物引起的發燒 以及原發性中樞神經系統病變 NMS 的處置應包括 :(1) 立刻停用抗精神病藥物及其它非必要的合併治療藥物 ;(2) 加強症狀治療與醫療監控 ; 以及 (3) 針對任何伴隨發生且有特定療法的嚴重醫療問題進行治療 在特別針對非複雜性 NMS 的藥物治療方面, 目前尚無普遍的共識 如果患者在 NMS 復原後仍須使用抗精神病藥物治療, 重新用藥時應嚴密監控, 因為曾有 NMS 復發的報告 5.4 QT 間期延長 Paliperidone 會使校正後 QT (QTc) 間期略為延長 應避免將 paliperidone 與其它已知會延長 QTc 的藥物併用, 包括第 1A 類 ( 如 quinidine procainamide) 或第 III 類 ( 如 aminodarone sotalol) 的抗心律不整藥物 抗精神病藥物 ( 如 chlorpromazine thioridazine) 抗生素 ( 如 gatifloxacin moxifloxacin) 或是任何其它類已知會延長 QTc 間期的藥物 Paliperidone 亦應避免用於併有先天性長 QT 間期症候群的患者, 以及有心律不整病史的患者 有些狀況可能會升高在使用會延長 QTc 間期之藥物時發生尖端扭轉型心室心搏過速 (torsade de pointes) 及 ( 或 ) 猝死的風險, 這些狀況包括 (1) 心搏徐緩 ;(2) 低血鉀或低血鎂 ;(3) 併用其它會延長 QTc 間期的藥物 ; 以及 (4) 有先天性的 QT 間期延長現象 在一項針對精神分裂症與分裂情感障礙症成人患者所進行的雙盲 活性藥物對照性 ( 單劑 moxifloxacin 400 毫克 ) 多中心 QT 研究, 以及三項針對精神分裂症成人患者所進行的安慰劑與活性藥物對照性 6 週固定劑量療效試驗, 曾評估過口服 paliperidone 對 QT 間期的影響 9

10 在 QT 研究中 (n=141), 於第 8 天投藥 1.5 小時後進行檢測的結果顯示,8 毫克立即釋出型口服用 paliperidone 治療組 (n=50) 減去安慰劑組的 QTcLD 平均較基礎期增加了 12.3 毫秒 (90% CI:8.9;15.6) 這種 8 毫克劑量之立即釋出型 paliperidone 的平均穩定狀態尖峰血中濃度 (Cmax ss = 113 ng/ml) 要比在三角肌注射最大建議劑量 234 毫克之 INVEGA SUSTENNA 所達到的曝藥量 ( 預測中位 Cmax ss =50 ng/ml) 高出兩倍以上 在同一項研究中, 於第二天投藥 1.5 小時後進行檢測的結果顯示,4 毫克立即釋出型口服用 paliperidone 治療組 (Cmax ss =35 ng/ml) 減去安慰劑組的 QTcLD 增加了 6.8 毫秒 (90% CI:3.6;10.1) 在三項針對口服用 paliperidone 延長釋出劑型所進行的固定劑量療效研究中, 於不同時間點進行心電圖 (ECG) 檢查的結果顯示, 只有一位口服用 paliperidone 12 毫克治療組的受試者在第 6 天的一個時間點中出現超過 60 毫秒的變化 ( 增加 62 毫秒 ) 在四項針對 INVEGA SUSTENNA 所進行的固定劑量療效研究中, 所有時間點都沒有任何受試者出現 QTcLD 變化超過 60 毫秒的現象, 也沒有任何受試者的 QTcLD 值 >500 毫秒 在維持治療研究中, 並無任何受試者的 QTcLD 變化 >60 毫秒, 且只有一位受試者的 QTcLD 值達到 507 毫秒 (Bazett 氏 QT 修正間期 [QTcB] 值為 483 毫秒 ); 後面這位受試者的心跳速率為每分鐘 45 下 5.5 遲發性運動異常 (Tardive Dyskinesia) 使用抗精神病藥物治療的患者可能會發生一種可能不可逆的不自主異常運動現象 雖然這種症候群似乎在老年人當中的盛行率最高, 尤其是老年女性, 但並無法預測哪些患者會發生這種症候群 目前並不確知各種抗精神病藥物引發遲發性運動異常的可能性是否各不相同 發生遲發性運動異常的風險及其變成不可逆症狀的可能性, 似乎會隨著患者使用抗精神病藥物治療之持續時間及總累積劑量的增加而升高 ; 但此症候群也可能在使用低劑量治療相對較短的時間之後發生, 只是這種現象並不常見 對已經發生的遲發性運動異常症狀, 目前並無任何已知的治療方式, 但此症候群在停用抗精神病藥物之後或可部份消退或完全消退 抗精神病治療本身便可能會壓抑 ( 或部份壓抑 ) 這種症候群的徵兆或症狀, 因此可能會遮蔽潛在的病程 目前並不確知症狀壓抑作用對此症候群之長期病程的影響 鑒於這些考量, 處方 INVEGA SUSTENNA 時應採取最可能避免發生遲發性運動異常的用藥方式 一般而言, 長期使用抗精神病藥物治療的方式應保留給罹患已知可對抗精神病藥物產生反應之慢性疾病的患者 對確實需要長期治療的患者, 應設法採用可達到令人滿意之臨床療效反應的最低劑量及最短療程 應定期評估繼續治療的必要性 使用 INVEGA SUSTENNA 治療的患者如果出現遲發性運動異常的徵兆或症狀, 應考慮停藥 不過, 有些出現此症候群的患者可能仍須使用 INVEGA SUSTENNA 治療 5.6 高血糖與糖尿病在使用各種非典型抗精神病藥物治療的患者中都曾有發生高血糖的報告, 有些病例的血糖升高幅度極大, 並且伴有酮酸血症或高滲透壓性昏迷, 或是因而死亡 這些病例大部份都是見於上市後的臨床使用期間與流行病學研究, 而非臨床試驗, 且在使用 INVEGA SUSTENNA 治療的試驗受試者中極少有發生高血糖或糖尿病的報告 使用非典型抗精神病藥物與發生血糖異 10

11 常現象間之關聯性的評估相當複雜, 因為精神分裂症患者發生糖尿病的背景風險可能本來就較高, 而一般人口中的糖尿病發生率也在不斷升高當中 由於有這些干擾因素, 目前仍無法完全了解使用非典型抗精神病藥物與發生高血糖相關不良事件之間的關聯性 不過, 流行病學研究指出, 在使用非典型抗精神病藥物治療的患者中, 於治療期間出現高血糖相關不良事件的風險有升高的現象 對經診斷確定患有糖尿病並開始使用非典型抗精神病藥物治療的患者, 應定期監測是否出現血糖控制惡化的現象 對有糖尿病危險因子 ( 例肥胖 糖尿病家族史 ) 並準備開始使用非典型抗精神病藥物治療時的患者, 應於開始治療時進行空腹血糖檢測, 並於治療期間定期檢測 任何使用非典型抗精神病藥物治療的患者都應監視是否出現高血糖的症狀, 包括劇渴 多尿 多吃 以及身體虛弱 對在使用非典型抗精神病藥物治療期間發生高血糖症狀的患者, 應進行空腹血糖檢測 在某些病例中, 高血糖的現象在停用非典型抗精神病藥物之後便會消退 ; 不過, 有些患者即使停用可疑藥物仍須繼續接受抗糖尿病治療 5.7 體重增加曾在使用 INVEGA SUSTENNA 與其它非典型抗精神病藥物期間觀察到體重增加的現象 在以 234 毫克做為起始劑量的 13 週研究中, 體重異常增加 7% 的受試者比例有與劑量相關的趨勢, 在安慰劑組中的發生率為 5%, 在 INVEGA SUSTENNA 39 毫克 156 毫克及 234 毫克治療組中的發生率則分別為 6% 8% 及 13% 在兩項為期 13 週的固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗中 ( 整合數據 ),INVEGA SUSTENNA 及 156 毫克治療組中符合體重增加 7% 體重之標準的受試者比例分別為 6% 9% 及 10%, 而安慰劑組則為 2% 在為期 9 週的固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗中,INVEGA SUSTENNA 78 及 156 毫克治療組中符合此標準的受試者比例分別為 8% 及 10%, 而安慰劑組則為 4% 在維持治療試驗的 33 週開放階段 ( 先為 9 週的彈性劑量過渡期, 然後是 24 週的彈性劑量維持期, 且至少有 12 週使用固定劑量 ) 中, 使用 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者有 12% 符合此標準 ; 和開放階段之基礎值相比較的平均體重變化 ( 標準偏差 ) 為 +0.7 (4.79) 公斤 在不同時間長度的雙盲階段中, 接受 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者有 6% 符合此標準 ( 自雙盲階段至試驗終點的體重增加幅度 7%), 在接受安慰劑治療的受試者中則有 3%; 在 INVEGA SUSTENNA 治療組中, 和雙盲階段之基礎值相比較的平均體重變化為 +0.5 公斤, 而安慰劑組則為 -1.0 公斤 在這項研究的開放延長階段中也有類似的結果 5.8 高泌乳激素血症和其它會拮抗多巴胺 D2 接受體的藥物一樣,paliperidone 也會升高泌乳激素的濃度, 且這種濃度升高的現象在長期投藥期間會持續存在 Paliperidone 的泌乳激素升高作用和 riperidone 類似, 而使用 risperidone 時的泌乳激素濃度升高幅度要比其它的抗精神病藥物高 不論病因為何, 高泌乳激素血症都可能會抑制下視丘 GnRH, 從而導致腦下垂體促性腺激素 (gonadotrophin) 分泌降低 這會減弱女性和男性患者的性腺類固醇生成作用, 並可能因而抑制其生殖功能 在使用會升高泌乳激素之藥物的患者中, 曾有發生溢乳 閉經 男性女乳症及陽萎的報告 長期存在的高泌乳激素血症在伴有性腺功能減退問題的情況下, 可能會使男性和女性患者出現骨質密度降低的現象 體外組織培養實驗顯示, 約有 1/3 的人類乳癌和泌乳激素有關, 當準備對先前曾檢出乳癌的 11

12 患者處方這些藥物時, 這是一個可能相當重要的考量因素 在針對小鼠和大鼠所進行的 risperidone 致癌性研究中發現, 腦下垂體瘤 乳腺瘤與胰島細胞瘤的發生率有升高的現象 ( 乳腺腺癌 腦下垂體腺瘤與胰臟腺瘤 )[ 參見非臨床毒理學 (13.1)] 至今所進行的臨床研究與流行病學研究皆未顯示對人類長期投予此類藥物與發生腫瘤之間存有關聯性, 但由於現有的資料太少, 因此並無法做出定論 5.9 直立性低血壓與暈厥由於 paliperidone 具有 α 阻斷作用, 因此可能會使某些患者發生直立性低血壓及暈厥的反應 在四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗中, 使用 INVEGA SUSTENNA ( 在 39 毫克至 234 毫克的建議劑量範圍內 ) 治療的受試者通報發生暈厥反應的比例為 <1% (4/1293), 在使用安慰劑治療的患者中則為 0% (0/510) 在這四項固定劑量的療效研究中, 使用 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者通報發生直立性低血壓不良事件的比例為 <1% (2/1293), 而安慰劑組則為 0% (0/510) 長期研究中的直立性低血壓與暈厥反應的發生率和短期研究中的觀察結果大致相當 對已知患有心血管疾病 ( 如心臟衰竭 心肌梗塞或局部缺血之病史 傳導異常 ) 腦血管疾病 或處於容易發生低血壓反應之狀況 ( 如脫水 低血容 以及使用抗高血壓藥物治療 ) 的患者, 使用 INVEGA SUSTENNA 時應謹慎 對容易發生低血壓的患者, 應考慮監視身體直立時的生命徵象 5.10 白血球減少症 嗜中性白血球減少症 以及顆粒性白血球缺乏症 同類效應 : 在臨床試驗及 ( 或 ) 上市後的使用經驗中, 曾有發生白血球減少症 / 嗜中性白血球減少症的報告, 且被認定和抗精神病藥物有時序上之相關性, 所謂抗精神病藥物包括 INVEGA, 是一種口服劑型的 paliperidone 亦曾有發生顆粒性白血球缺乏症的報告 白血球減少症 / 嗜中性白血球減少症的可能危險因子包括原先即有白血球計數 (WBC) 偏低的現象, 以及藥物誘發性白血球減少症 / 嗜中性白血球減少症的病史 對曾出現臨床上明顯之 WBC 偏低現象或有白血球減少症 / 嗜中性白血血球減少症之病史的患者, 在開始治療的最初幾個月期間應經常監測全血球計數 (CBC), 如果在沒有其它原因的情況下出現第一個臨床上明顯的 WBC 下降徵兆時, 即應考慮停用 INVEGA SUSTENNA 對發生臨床上明顯之嗜中性白血球減少症的患者, 應仔細監視是否出現發燒現象或其它意味發生感染的症狀或徵兆, 如果發生這些症狀或徵兆, 應立即給予治療 對發生嚴重嗜中性白血球減少症 ( 絕對嗜中性白血球計數 <1000/mm 3 ) 的患者, 應停止使用 INVEGA SUSTENNA, 並針對其 WBC 進行追蹤, 直到恢復正常為止 5.11 認知與行動能力可能會減弱在使用 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者中曾有發生嗜睡 鎮靜與暈眩等不良反應的報告 [ 參見不良反應 (6.1)] 抗精神病藥物 ( 包括 INVEGA SUSTENNA) 可能會減弱判斷 思考或行動的能力 應告誡患者避免進行須保持精神警覺的活動, 如操作危險機械或駕駛汽車, 直到他們相當確信 paliperidone 的治療不會對他們造成不良影響為止 5.12 癲癇發作在四項固定劑量的雙盲安慰劑對照研究中, 使用 INVEGA SUSTENNA ( 在 39 毫克至 234 毫克的 12

13 建議劑量範圍內 ) 治療的受試者有 <1% (1/1293) 發生痙攣不良事件, 在使用安慰劑治療的受試者中則有 <1% (1/510) 發生大發作痙攣 和其它的抗精神病藥物一樣, 對有癲癇發作病史或併有其它可能會降低癲癇發作閾值之狀況的患者, 應謹慎使用 INVEGA SUSTENNA 會降低癲癇發作閾值的狀況可能在 65 歲以上的患者中較為盛行 5.13 吞嚥困難使用抗精神病藥物曾有伴隨發生食道蠕動異常與食道異物吸入肺部的報告 在晚期阿滋海默氏失智症患者中, 吸入性肺炎是發生疾病和死亡的常見導因之一 對有發生吸入性肺炎之風險的患者, 應謹慎使用 INVEGA SUSTENNA 與其它的抗精神病藥物 5.14 自殺精神疾病患者原本就可能會出現自殺意圖, 應密切監督高危險患者, 並給予藥物治療 5.15 陰莖異常勃起曾有報告指出, 具 α 腎上腺阻斷作用的藥物會引發陰莖異常勃起的反應 雖然在 INVEGA SUSTENNA 的臨床試驗中並無任何發生陰莖異常勃起的病例報告, 但在口服用 paliperidone 的上市後監視期間曾有發生陰莖異常勃起的報告 嚴重的陰莖異常勃起可能需要外科介入治療 5.16 血栓性血小板減少性紫斑症 (TTP) 在口服用 paliperidone 或 INVEGA SUSTENNA 的臨床研究期間皆未發現任何 TTP 病例 雖然曾有在投予 risperidone 期間伴隨發生 TTP 的病例報告, 但目前仍不確知其與使用 risperidone 治療間的關聯性 5.17 體溫調節抗精神病藥物會干擾身體降低核心體溫的能力 對經常處於可能會促使核心體溫升高之狀態 ( 如劇烈運動 接觸極度高溫 同時使用具抗膽鹼激性作用的藥物 或是容易脫水 ) 的患者, 處方 INVEGA SUSTENNA 時應告知適當的照護方式 5.18 投藥 INVEGA SUSTENNA 係供肌肉注射使用, 一定要小心避免不慎注入血管 [ 參見劑量與用法 (2.3)] 5.19 抗吐作用在 paliperidone 的臨床前研究中曾發現其具有抗吐作用 此作用在人類身上可能會遮蔽某些藥物使用過量或某些疾病 ( 如腸阻塞 雷氏症候群及腦瘤 ) 的徵兆與症狀 5.20 用於併有其它疾病的患者對患有某些合併症之患者使用 INVEGA SUSTENNA 的臨床經驗相當有限 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 曾有報告指出, 患有帕金森氏症或路易氏體失智症的患者對抗精神病藥物的敏感性會升高 這種敏感性升高的表現包括意識混淆 遲鈍 姿態不穩且經常跌倒 錐體外症狀 以及與抗精神病藥物惡性症候群相符的臨床特徵 13

14 目前尚未曾針對有心肌梗塞或不穩定心臟病之新近病史的患者進行過 INVEGA SUSTENNA 的評估, 也沒有任何明顯程度的使用經驗 在上市前的臨床試驗中, 有這些診斷的患者都被排除於外 由於使用 INVEGA SUSTENNA 有發生直立性低血壓的風險, 對已知患有心血管疾病的患者應謹慎用藥 [ 參見警語和注意事項 (5.9)] 5.21 監測 : 實驗室檢驗目前並無任何特定的實驗室檢驗建議 6 不良反應以下的不良反應在本仿單的其它段落中有更詳細的說明 : 會升高失智症性精神病老年患者的死亡率 [ 參見加框警語及警語和注意事項 (5.1)] 發生於失智症性精神病老年患者的腦血管不良事件, 包括中風 [ 參見警語和注意事項 (5.2)] 抗精神病藥物惡性症候群 [ 參見警語和注意事項 (5.3)] QT 間期延長 [ 參見警語和注意事項 (5.4)] 遲發性運動異常 [ 參見警語和注意事項 (5.5)] 高血糖與糖尿病 [ 參見警語和注意事項 (5.6)] 體重增加 [ 參見警語和注意事項 (5.7)] 高泌乳激素血症 [ 參見警語和注意事項 (5.8)] 直立性低血壓與暈厥 [ 參見警語和注意事項 (5.9)] 白血球減少症 嗜中性白血球減少症 以及顆粒性白血球缺乏症 [ 參見警語和注意事項 (5.10)] 發生認知與運動功能障礙的可能性 [ 參見警語和注意事項 (5.11)] 癲癇發作 [ 參見警語和注意事項 (5.12)] 吞嚥困難 [ 參見警語和注意事項 (5.13)] 自殺 [ 參見警語和注意事項 (5.14)] 陰莖異常勃起 [ 參見警語和注意事項 (5.15)] 血栓性血小板減少性紫斑症 [ 參見警語和注意事項 (5.16)] 干擾體溫調節 [ 參見警語和注意事項 (5.17)] 避免不慎注入血管 [ 參見警語和注意事項 (5.18)] 抗吐作用 [ 參見警語和注意事項 (5.19)] 患有帕金森氏症或路易氏體失智症的患者對抗精神病藥物的敏感性會升高 [ 參見警語和 14

15 注意事項 (5.20)] 可能會影響代謝或血液動力學反應的疾病或狀況 [ 參見警語和注意事項 (5.20)] 在本節範圍中, 不良事件與不良反應所代表的意義有一些差異 不良事件係指由臨床醫師研究員所通報的事件, 但完全沒有將其歸因於研究藥物的意思 不良反應則是指依據預設的評估方法 ( 如針對重要事件比較藥物治療組與安慰劑組的不良事件發生率 ) 認定其和使用 INVEGA SUSTENNA 有合理關聯性的不良事件 ( 藥物不良反應 ) 依據使用藥物治療之患者的個別不良事件報告來確立其因果關係並不容易 因此, 雖然本節的大標題是定為不良反應, 但各小節的標題則是依該小節的內容分別定為不良反應或不良事件 由於臨床試驗的進行條件差異極大, 因此, 在一種藥物之臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率進行比較, 也可能無法反映臨床實務中所見的發生率 在雙盲安慰劑對照試驗中, 最為常見 ( 在任一 INVEGA SUSTENNA 治療組中的發生率至少為 5%) 且可能和藥物有關 ( 在藥物治療組中之發生率至少為安慰劑組之兩倍的不良事件 ) 的不良反應為注射部位反應 嗜睡 / 鎮靜 暈眩 靜坐不能 以及錐體外疾患 本節所陳述的資料係源自一個臨床試驗資料庫 ( 第 2 期與第 3 期 ), 此資料庫一共涵蓋 3817 位至少使用過一劑 INVEGA SUSTENNA ( 在 39 毫克至 234 毫克的建議劑量範圍內 ) 的精神分裂症患者, 以及 510 位使用安慰劑的精神分裂症患者 在 3817 位使用 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者中, 有 1293 位是在四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗 ( 一項 9 週研究與三項 13 週研究 ) 中接受 INVEGA SUSTENNA 的治療, 有 849 位是在維持治療試驗中接受 INVEGA SUSTENNA 的治療 ( 其中有 205 位受試者在這項研究的雙盲安慰劑對照階段仍繼續接受 INVEGA SUSTENNA 的治療 ), 另外 1675 位則是在五項非安慰劑對照試驗 ( 三項不劣性活性藥物對照試驗, 一項長期開放性藥動及安全性試驗和一項注射部位 [ 三角肌 - 臀部肌肉 ] 交叉試驗 ) 中接受 INVEGA SUSTENNA 的治療 其中一項 13 週研究係先投予 234 毫克的 INVEGA SUSTENNA 起始劑量, 再以每四週投予 39 毫克 156 毫克或 234 毫克的方式進行治療 於接受研究藥物治療期間所發生的不良事件係利用一般性的問診取得, 並由臨床研究人員利用他們自己的術語進行記錄 因此, 為能有意義地估算發生不良事件之病患的比例, 便利用 MedDRA 標準術語將各種事件歸類到標準化的類別中 大部份的不良反應皆為輕至中度的反應 6.1 雙盲安慰劑對照試驗中的常見不良事件在四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗中接受 INVEGA SUSTENNA 治療的精神分裂症患者中, 通報率達 2% ( 含 ) 以上的不良事件如表 2 所示 表 2. 在四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗中接受 INVEGA SUSTENNA 治療的精神分裂症患者中, 發生率 2% 的於治療期間出現之不良事件的發生率 系統 / 器官類別不良事件發生不良事件的整體受試者比例 a b b 安慰劑 39 毫克 78 毫克 156 毫克 234/39 毫克 234/156 毫克 234/234 毫克 (N=510) (N=130) (N=302) (N=312) (N=160) (N=165) (N=163) b

16 胃腸道疾患腹部不適 / 上腹痛 便秘 腹瀉 口乾 噁心 牙痛 嘔吐 全身性疾患與投藥部位症狀 無力 < 疲倦 c 注射部位反應 感染與寄生蟲侵染鼻咽炎 上呼吸道感染 尿道感染 < 受傷 中毒與手術併發症皮膚裂傷 <1 2 < 檢查丙胺酸轉胺酶升高 體重增加 肌肉骨骼與結締組織疾患背痛 肌肉骨骼僵硬 1 1 <1 < 肌痛 < 四肢疼痛 神經系統疾患靜坐不能 暈眩 錐體外疾患 頭痛 嗜睡 / 鎮靜 精神疾患激動不安 焦慮 失眠 夢魘 < 自殺意念 呼吸道 胸腔與縱膈疾患咳嗽 血管疾患高血壓 百分率取最接近的整數值 表中所列為在任一 INVEGA SUSTENNA 劑量組中之通報率達 2% ( 含 ) 以上且高於安慰劑 組中之發生率的不良事件 a 安慰劑組的數據為所有研究的整合結果, 且涵蓋三角肌注射與臀部肌肉注射 ( 視研究設計而定 ) b 先在三角肌位置注射 234 毫克, 再每 4 週一次於三角肌或臀部肌肉注射 39 毫克 156 毫克或 234 毫克 其它 劑量組 (39 毫克 78 毫克及 156 毫克 ) 係源自僅採用臀部肌肉注射的研究 [ 參見臨床研究 (14)] 此表並未列出 paliperidone palmitate 組中之發生率和安慰劑組相當或更低的不良事件, 這些事件包括 : 消化 不良 精神疾患 精神分裂症 以及顫抖 下列術語皆各別合併為一類 : 嗜睡 / 鎮靜 乳房觸痛 / 乳房疼痛 腹 部不適 / 上腹痛 / 胃部不適 以及心跳過速 / 竇性心跳過速 / 心跳速率升高 c 所有的注射部位反應相關不良事件都歸併於 注射部位疼痛 的項目之下 6.2 在 INVEGA SUSTENNA 的上市後評估期間曾經發現且未列於表 2 的其它不良反應 16

17 以下額外的不良反應係發生於在上述四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗及維持治療試驗之雙盲階段中接受 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者, 或是參與其它第 3 期試驗並接受 INVEGA SUSTENNA 治療的精神分裂症患者, 但並未列於表 2 的不良事件 它們被認定為不良反應是基於一些會令人懷疑有因果關係的原因, 例如, 開始發生或終止的時間和使用藥物有關, 與藥物的已知藥理特性有關, 在接受治療之族群中的發生頻率高於預期發生率, 或是出現藥物誘發性不良反應的典型事件 心臟疾患 : 第一度房室傳導阻滯心搏徐緩 束支傳導阻滯 心電圖 QT 間期延長 心悸 姿勢性直立性心跳過速症候群 心跳過速 耳朵及內耳疾患 : 眩暈 內分泌疾患 : 高泌乳激素血症 眼睛疾患 : 眼動作障礙 眼睛轉動不停 眼動危象 (Oculogyric crisis) 視覺模糊 胃腸道疾患 : 唾液分泌過多 免疫系統疾患 : 過敏 檢查 : 血中膽固醇升高 血糖升高 血中三酸甘油脂升高 心電圖異常 代謝與營養疾患 : 食慾降低 高血糖 高胰島血症 食慾增加 神經系統疾患 : 動作遲緩 腦中風 痙攣 姿勢性暈眩 流口水 發音困難 異動症 肌張力異常 肌張力亢進 嗜睡 抗精神病藥物惡性症候群 口頷部肌張力異常 帕金森氏症 精神運動過度活躍 暈厥 遲發性運動異常 精神疾患 : 坐立不安 生殖系統及乳房疾患 : 閉經 乳房分泌物 勃起功能障礙 溢乳 男性女乳症 月經失調 性功能障礙 皮膚與皮下組織疾患 : 藥疹 搔癢 全身性搔癢 皮疹 蕁麻疹 血管疾患 : 直立性低血壓 6.3 因發生不良事件而停藥在這四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗中, 接受 INVEGA SUSTENNA 治療與接受安慰劑治療之患者因發生不良事件而停藥的病患比例分別為 5.0% 與 7.8% 6.4 劑量相關不良反應根據這四項固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗的整合數據, 在使用 INVEGA SUSTENNA 治療之受試者中的發生率 2% 的不良反應中, 只有靜坐不能的發生率會隨劑量而升高 高泌乳激素血 17

18 症的發生也與劑量有關, 但在這四項固定劑量研究中使用 INVEGA SUSTENNA 治療的受試者中, 其發生率並未達到 2% 的程度 6.4 人口統計學差異針對雙盲安慰劑對照試驗中之人口子群進行評估的結果並未發現任何證據顯示安全性會單純因為年齡 性別或種族而出現差異 ; 不過, 其中只有極少數受試者的年齡 65 歲 6.5 錐體外症狀 (EPS) 獲自兩項雙盲 安慰劑對照性 13 週 固定劑量試驗的整合數據可提供在治療期間出現之 EPS 方面的資訊 有數種方法曾被應用於評估 EPS:(1) Simpson-Angus 總分 ( 和基礎值相比較的平均變化, 或達試驗終點時的評分 ), 廣泛用於評估帕金森氏症,(2) Barnes 靜坐不能量表整體臨床評估分數 ( 和基礎值相比較的平均變化, 或達試驗終點時的評分 ), 用於評估靜坐不能,(3) 使用抗膽鹼激性藥物治療突發的 EPS,(4) 異常不自主運動量表的評分 ( 和基礎值相比較的平均變化, 或達試驗終點時的評分 )( 表 3), 以及 (5) 自發通報 EPS 的發生率 ( 表 4) 表 3. 治療期間出現的錐體外症狀 (EPS), 依各評估量表之發生率及使用抗膽鹼激性藥物治療之情 形進行評估 受試者比例 INVEGA SUSTENNA 量表 安慰劑 (N=262) 39 毫克 (N=130) 78 毫克 (N=223) 256 毫克 (N=228) a 帕金森氏症 b 靜坐不能 c 異動症 d 使用抗膽鹼激性藥物 a: 帕金森氏症的發生率係指達試驗終點時,Simpson-Angus 總分 >0.3 的受試者比例 ( 總分的定義為各 評估項目之評分總和除以評估項目數目的結果 ) b: 靜坐不能的發生率係指達試驗終點時,Barnes 靜坐不能量表總分 2 的受試者比例 c: 異動症的發生率係指達試驗終點時, 在異常不自主運動量表的前 7 個評估項目中有任一項目的評 分 3, 或在前 7 個評估項目中有任兩個 ( 含 ) 以上之項目的評分 2 的病患比例 d: 接受抗膽鹼激性藥物治療突發之 EPS 的受試者比例 表 4. 於治療期間出現的錐體外症狀 (EPS) 相關不良事件, 依 MedDRA 的代表術語分列 受試者比例 INVEGA SUSTENNA EPS 類別 安慰劑 (N=262) 39 毫克 (N=130) 78 毫克 (N=223) 256 毫克 (N=228) 發生 EPS 相關不良事件的 整體受試者比例 帕金森氏症 運動機能亢進 顫抖 異動症 肌張力異常 帕金森氏症類的事件包括 : 錐體外疾患 肌張力亢進 肌肉骨骼僵硬 帕金森氏症 流口水 面具 臉 肌肉緊繃 運動機能減退 運動機能亢進類的事件包括 : 靜坐不能 腳部躁動症候群 坐立不安 異動症類的事件包括 : 異動症 舞蹈徐動症 肌肉抽動 肌躍症 遲發性運動異常 肌張力異常類的事件包括 : 肌張力異常 肌肉痙攣 18

19 在維持治療試驗的各個階段中, 所獲得的結果都有類似的發現 在 9 週 固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗的 INVEGA SUSTENNA 156 毫克治療組中, 發生帕金森氏症與靜坐不能的病患比例 ( 分別為 18% 與 11%) 要高於 INVEGA SUSTENNA 78 毫克治療組 ( 分別為 9% 與 5%) 與安慰劑組 ( 分別為 7% 與 4%) 上述發生率乃依評估量表進行評估而得 在以 234 毫克做為起始劑量的 13 週研究中, 雖然於治療期間出現任何 EPS 相關不良事件的發生率和安慰劑組 (8%) 大致相當, 但也呈現出和劑量相關的模式, 在 INVEGA SUSTENNA 234/39 毫克 234/156 毫克與 234/234 毫克治療組中分別為 6% 10% 與 11% 在這項研究中, 運動機能亢進是最為常見的 EPS 相關不良事件類別, 安慰劑組 (4.9%) 與 INVEGA SUSTENNA 234/156 毫克 (4.8%) 及 234/234 毫克 (5.5%) 治療組中的發生率大致相當, 但在 234/39 毫克治療組中的發生率 (1.3%) 則較低 肌張力異常 同類效應 : 在開始治療的最初幾天期間, 較敏感的患者可能會發生肌張力異常的症狀, 亦即出現持續較長時間的肌肉群異常收縮現象 肌張力異常的症狀包括 : 頸部肌肉痙攣, 有時會進一步出現喉嚨緊繃 吞嚥困難 呼吸困難及 ( 或 ) 舌頭突出的現象 雖然這些症狀也可能在使用低劑量時發生, 但在使用強效及較高劑量的第一代抗精神病藥物時, 發生頻率通常比較高, 且較為嚴重 在男性和較年輕的族群中, 發生急性肌張力異常的風險有升高的現象 6.7 實驗室檢驗異常根據兩項雙盲 安慰劑對照性 13 週 固定劑量試驗的整合數據進行研究組間之比較的結果發現, 在常規血清化學 血液學或尿液分析參數出現可能具臨床意義之變化的受試者比例方面,INVEGA SUSTENNA 組與安慰劑組之間並無任何具醫療重要性的差異 同樣地, 在因血液學 尿液分析或血清化學之變化 ( 包括空腹血糖 胰島素 C 胜肽 三酸甘油脂 HDL LDL 及總膽固醇和基礎值相比較的平均變化 ) 而停藥的發生率方面,INVEGA SUSTENNA 組與安慰劑組之間也沒有任何差異 不過, 使用 INVEGA SUSTENNA 會伴隨出現血清泌乳激素升高的現象 [ 參見警語和注意事項 (5.8)] 在以 234 毫克做為起始劑量的 13 週研究 9 週 固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗 以及維持治療試驗的雙盲階段中, 所獲得的結果都有類似的發現 6.8 疼痛評估與局部注射部位反應根據兩項 13 週 固定劑量 雙盲 安慰劑對照性試驗的整合數據, 在所有的治療組中, 受試者利用一種視覺類比量表 (0= 無任何疼痛感覺,100= 無法忍受的疼痛 ) 自第一次注射至最後一次注射所通報之注射疼痛反應的平均程度都有降低的現象 ( 安慰劑 : 由 10.9 降至 9.8;39 毫克 : 由 10.3 降至 7.7;78 毫克 : 由 10.0 降至 9.2;156 毫克 : 由 11.1 降至 8.8) 在 9 週 固定劑量 雙盲 安慰劑對照試驗及維持治療試驗的雙盲階段中, 所獲得的結果都有類似的發現 在以 234 毫克做為起始劑量的 13 週研究中, 由盲性狀態之研究人員進行評估的結果顯示, 硬塊 發紅或腫脹等反應都不常發生 通常為輕度反應 會隨時間而消退 且在 INVEGA SUSTENNA 組和安慰劑組中的發生率大致相當 由研究人員評估的注射疼痛反應方面, 安慰劑組與 INVEGA SUSTENNA 組的結果大致相同 在研究人員於第一次注射後針對發紅 腫脹 硬塊及疼痛反應所進行的評估中,INVEGA SUSTENNA 組與安慰劑組都有 % 的受試者被評定為無此類反應 在第 92 天時,INVEGA 19

20 SUSTENNA 組與安慰劑組都有 % 的受試者被研究人員評定為無發紅 腫脹 硬塊及疼痛反應 6.9 使用口服用 Paliperidone 者於臨床試驗中所通報的不良反應下列為使用口服用 paliperidone 者於臨床試驗中曾通報的其它不良反應 : 心臟疾患 : 左束支傳導阻滯 竇性心律不整 胃腸道疾患 : 腹痛 脹氣 小腸阻塞 全身性疾患與投藥部位症狀 : 水腫 周邊水腫 免疫系統疾患 : 嚴重過敏性反應 感染與寄生蟲感染 : 鼻炎 肌肉骨骼與結締組織疾患 : 關節痛 肌肉骨骼痛 敘頸 牙關緊閉 神經系統疾患 : 齒輪狀僵硬 大發作痙攣 帕金森氏症步態 暫時性缺血 精神系統疾患 : 睡眠疾患 生殖系統及乳房疾患 : 乳房腫脹 乳房觸痛 乳房疼痛 逆行性射精 呼吸 胸腔及縱膈腔疾患 : 鼻充血 咽喉痛 吸入性肺炎 皮膚及皮下組織疾患 : 丘疹 血管疾患 : 低血壓 局部缺血 6.10 上市後使用經驗下述不良反應已在 paliperidone 上市後使用經驗中確認, 而這些不良反應是由未知使用人數中主動自願通報, 因此很難去計算他們發生的頻率 : 血管性水腫 陰莖持續勃起症 舌頭腫大 尿失禁 尿液滯留 6.11 使用 Risperidone 者所通報的不良反應 Paliperidone 乃是 risperidone 的主要活性代謝物 使用口服用 risperidone 與 risperidone 長效注射劑者所通報的不良反應可參見這些產品之包裝說明書中的 不良反應 段落 7 藥物交互作用由於 paliperidone palmitate 會水解成 paliperidone [ 參見臨床藥理學 (12.3)], 因此, 在評估發生藥物 - 藥物交互作用的可能性時, 應將口服用 paliperidone 的研究結果納入考慮 7.1 INVEGA SUSTENNA 對其它藥物造成影響的可能性鑒於 paliperidone 的主要 CNS 作用 [ 參見不良反應 (6.1)], 將 INVEGA SUSTENNA 與其它具中樞作 20

21 用的藥物及酒精併用時應謹慎 Paliperidone 可能會拮抗 levodopa 及其它多巴胺作用劑的作用 由於 INVEGA SUSTENNA 可能會引發直立性低血壓, 因此, 將本品與其它具此作用的治療藥物併用時, 可能會出現加成作用 [ 參見警語和注意事項 (5.9)] Paliperidone 預期並不會和透過細胞酵素 P-450 同功酵素代謝的藥物發生具臨床重要性的藥物動力學交互作用 以人類肝臟微粒體所進行的體外研究顯示,paliperidone 對透過細胞酵素 P-450 同功酵素 ( 包括 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 和 CYP3A5) 代謝之藥物的代謝作用並不會產生明顯的抑制作用 因此, 一般並不認為 paliperidone 會對透過這些途徑代謝之藥物的廓清率產生具臨床關聯性的抑制作用 一般也不認為 paliperidone 具有酵素誘導作用 Paliperidone 在高濃度下是一種弱效的 P- 醣蛋白 (P-gp) 抑制劑 目前並無任何體內試驗的數據可供參考, 也不確知其臨床關聯性 7.2 其它藥物對 INVEGA SUSTENNA 造成影響的可能性 Paliperidone 並非 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 與 CYP2C19 的作用受質, 因此不太可能會與這些同功酵素的抑制劑或誘導劑發生交互作用 雖然體外研究顯示 CYP2D6 與 CYP3A4 可能在極低的程度上涉及 paliperidone 的代謝, 但體內試驗並未發現其排除作用會因這些同功酵素而降低, 而且, 這些酵素的作用在其全身廓清作用中僅佔一小部份 體外研究顯示,paliperidone 為 P-gp 的作用受質 將每日一次的持續性藥效型口服用 paliperidone 與每日兩次的 carbamazepine 200 毫克合併投予會使 paliperidone 的平均穩定狀態 Cmax 與 AUC 降低 37% 左右 這種降低的現象有很大的程度要歸因於 paliperidone 的腎臟廓清率提高了 35% 在與 carbamazepine 併用期間, paliperidone 以未改變之形態排入尿液的藥物量有小幅減少的現象, 這表示其 CYP 代謝作用或生體可用率受到了一些影響 在開始使用 carbamazepine 時, 應重新評估 INVEGA SUSTENNA 的劑量, 並於必要時提高其劑量 相反地, 在停用 carbamazepine 時, 也應重新評估 INVEGA SUSTENNA 的劑量, 並於必要時降低其劑量 Paliperidone 在有限的程度上會經由 CYP2D6 代謝 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 一項針對健康受試者合併投予單劑 3 毫克之持續性藥效型口服用 palieridone 與每日 20 毫克之 paroxetine ( 一種強力的 CYP2D6 抑制劑 ) 的交互作用研究顯示,paliperidone 的曝藥量平均要比在 CYP2D6 廣泛代謝者體內高出 16% (90% CI:4,30) 目前尚未研究過與更高劑量之 paroxetine 併用的情形 目前並不確知其臨床關聯性 將單劑口服用的 paliperidone 持續性藥效型 12 毫克錠劑與 divalproex sodium 持續性藥效型錠劑 ( 在穩定狀態下每日一次投予兩錠 500 毫克錠劑 ) 合併投予會使 paliperidone 的 Cmax 與 AUC 升高 50% 左右 雖然尚未曾針對 INVEGA SUSTENNA 研究過此項交互作用, 但一般並不認為 divalproex sodium 與 INVEGA SUSTENNA 肌肉注射劑之間會發生具臨床意義的交互作用 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕妊娠用藥分級 C 21

22 對懷孕大鼠於器官發生期間肌肉注射劑量最高達 160 毫克 / 公斤的 paliperidone palmitate ( 以 mg/m 2 為比較基礎, 相當於 INVEGA SUSTENNA 之人類最高建議劑量 234 毫克的 10 倍 ) 之後, 並未在仔鼠身上發現任何治療相關影響 針對懷孕之大鼠及兔子於器官發生期間口服投予 paliperidone 的研究顯示, 在最高試驗劑量下 ( 大鼠為 10 毫克 / 公斤 / 日, 兔子為 5 毫克 / 公斤 / 日, 以 mg/m 2 為比較基礎, 相當於口服用 paliperidone [INVEGA ] 之人類最高建議劑量 [12 毫克 / 日 ] 的 8 倍 ), 胎兒畸形的發生率仍未出現升高的現象 以 risperidone ( 在大鼠和人類體內都會廣泛轉化成 paliperidone) 所進行的大鼠生殖研究顯示, 在較 risperidone 之人類最高建議劑量低的口服劑量下 ( 以 mg/m 2 為比較基礎 ), 仔鼠的死亡率有升高的現象 ( 參見 RISPERDAL 的包裝說明書 ) 目前並無任何適當且控制良好的對孕婦使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 只有在潛在效益超越胎兒可能面臨之風險的情況下才可於懷孕期間使用 INVEGA SUSTENNA 在懷孕的最後三個月期間使用第一代的抗精神病藥物曾導致新生兒出現錐體外症狀 這些症狀通常都具有自限性 目前並不確知在懷孕末期使用 paliperidone 是否會導致新生兒出現類似的徵兆與症狀 8.2 分娩與生產目前並不確知 INVEGA SUSTENNA 對人類之分娩及生產的影響 8.3 授乳母親在 paliperidone 的動物研究及 risperidone 的人類研究中,paliperidone 都會分泌進入乳汁 因此, 正在接受 INVEGA SUSTENNA 治療的婦女不可為嬰兒餵哺母乳 8.4 兒童之使用對 <18 歲之患者使用 INVEGA SUSTENNA 的安全性及有效性尚未確立 8.5 老年人之使用由於 INVEGA SUSTENNA 的臨床研究並未收錄足夠的 65 歲 ( 含 ) 以上的受試者, 因此無法確認其治療反應是否不同於較年輕的受試者 其它見於報告的臨床經驗皆未發現老年患者與較年輕的患者間存有任何治療反應方面的差異 本品已知主要都是經由腎臟排出體外, 因此在腎功能缺損的患者中會出現廓清率降低的現象 [ 參見臨床藥理學 (12.3)], 對此類患者應降低劑量 由於老年患者較容易併有腎功能減弱的問題, 因此在選擇劑量時應謹慎, 監測腎功能或有助益 [ 參見劑量與用法 (2.5)] 8.6 腎功能缺損目前尚未曾系統性地進行過對腎功能缺損患者使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 [ 參見臨床藥理學 (12.3)] 對輕度腎功能缺損 ( 肌酸酐廓清率 50 毫升 / 分鐘至 <80 毫升 / 分鐘 ) 的患者,INVEGA SUSTENNA 的建議起始療程為於第 1 天投予 156 毫克, 並於一週後投予 117 毫克, 且兩劑皆應注射於手臂三角肌 之後則每月一次於三角肌或臀部肌肉注射 78 毫克 22

23 INVEGA SUSTENNA 並不建議用於中度或重度腎功能缺損 ( 肌酸酐廓清率 <50 毫升 / 分鐘 ) 的患者 8.7 肝功能缺損目前尚未曾進行過對肝功能缺損患者使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 根據一項以口服用 paliperidone 所進行的研究, 對輕度或中度肝功能缺損的患者, 並不須調整劑量 目前尚未曾進行過對嚴重肝功能缺損患者使用 paliperidone 的研究 9 藥物濫用與依賴性 9.1 管制物質 INVEGA SUSTENNA (paliperidone) 並不屬於管制物質 9.2 濫用目前尚未曾系統性地針對動物或人類研究過 paliperidone 發生濫用現象的可能性 9.3 依賴性目前尚未曾系統性地針對動物或人類研究過 paliperidone 發生耐藥性或精神依賴性的可能性 10 過量 10.1 人類的經驗在 INVEGA SUSTENNA 的上市前研究中並無任何使用過量的病例報告 由於 INVEGA SUSTENNA 必須由健康照護專業人員投藥, 因此, 個別病患用藥過量的可能性極低 Paliperidone 使用過量的經驗極為有限, 在口服用 paliperidone 之上市前試驗中所報告的少數過量病例當中, 最高估計攝入量為 405 毫克 所觀察到的徵兆與症狀包括錐體外症狀與步態不穩 其它可能發生的徵兆與症狀包括 paliperidone 的已知藥理作用更加擴大的結果, 亦即困倦與鎮靜 心跳過速與低血壓 以及 QT 間期延長 尖端扭轉型心室性心搏過速 (Torsade de pointes) 與心室纖維顫動曾發生於一個口服 paliperidone 過量的病例 Paliperidone 乃是 risperidone 的主要活性代謝物 Risperidone 使用過量的經驗可參見 risperidone 之包裝說明書中的 過量 段落 10.2 過量時的處置方式 Paliperidone 並無特定的解毒劑, 因此應採取適當的支持措施, 並持續進行嚴密的醫療監測, 直到患者恢復正常為止 在評估治療的必要性與病患是否恢復正常時, 應考慮到 INVEGA SUSTENNA 的延長釋出特性, 以及 paliperidone 半衰期較長的狀況 亦應考慮涉及多種藥物的情形 萬一發生急性用藥過量的情形時, 應建立並維持暢通的氣道, 確保足夠的氧氣供應與通氣量 用藥過量之後可能會出現反應遲鈍 癲癇發作 或頭頸部肌張力異常的現象, 在催吐時可能會因此而引發氣道吸入嘔吐物的風險 應立即開始進行心血管監測, 包括連續心電圖監視, 以防發生心律不整 如果要進行抗心律不整治療, 對急性 paliperidone 過量的患者投予 disopyramide procainamide 及 quinidine 23

24 時, 理論上會有出現加成性 QT 間期延長作用的風險 同樣地,bretylium 的 α 阻斷作用可能會與 paliperidone 的作用加成, 從而引發不易處理的低血壓反應 如果發生低血壓與循環衰竭, 應以適當的方式處置, 如靜脈輸液及 ( 或 ) 擬交感神經作用劑 ( 不可使用腎上腺素與多巴胺, 因為 β 刺激作用可能會使在 paliperidone 引發 α 阻斷作用之情況下所發生的低血壓反應更加惡化 ) 如果出現嚴重的錐體外症狀, 應投予抗膽鹼激性藥物 11 產品說明 INVEGA SUSTENNA 含有 paliperidone palmitate 成分 此活性成分 paliperidone palmitate 是一種化學分類屬於 benzisoxazole 衍生物的精神病治療劑 INVEGA SUSTENNA 含有由 (+)- 與 (-)-paliperidone palmitate 所構成的消旋混合物 其化學名為 (9RS)-3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyr ido[1,2-a] pyrimadin-9-yl hexadecanoate 其分子式為 C39H57FN4O4, 分子量為 其結構式為 : Paliperidone palmitate 幾不溶於乙醇和甲醇, 幾不溶於聚乙二醇 400 和丙二醇, 且極微溶於乙酸乙酯 INVEGA SUSTENNA 為白色至灰白色的無菌水溶性持續性藥效肌肉注射用懸浮液, 其劑量規格包括內含 39 毫克 78 毫克 117 毫克 156 毫克與 234 毫克 paliperidone palmitate 的注射劑 本品會水解成活性成分 paliperidone, 分別形成 25 毫克 50 毫克 75 毫克 100 毫克與 150 毫克之 paliperidone 非活性成分包括聚山梨醇 20 聚乙二醇 4000 單水檸檬酸 無水磷酸氫二鈉 單水磷酸二氫鈉 氫氧化鈉 以及注射用水 INVEGA SUSTENNA 係盛裝於附有推桿活塞及頂蓋 ( 溴化丁基橡膠 ) 的預充針筒 ( 環烯烴聚合物 ) 中 包裝中還附有 2 支安全針頭 ( 一支 1½ 吋的 22 號安全針頭, 以及一支 1 吋的 23 號安全針頭 ) 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Paliperidone palmitate 會水解成 paliperidone [ 參見臨床藥理學 (12.3)] Paliperidone 乃是 risperidone 的主要活性代謝物 和其它對精神分裂症具有療效的藥物一樣, 目前也不確知 paliperidone 的作用機制, 但有人提出, 此藥物對精神分裂症的治療活性乃是其對中樞的 24

25 多巴胺第 2 型 (D2) 接受體與血清素第 2 型 (5HT2A) 接受體同時產生拮抗作用的結果 12.2 藥效學 Paliperidone 是一種中樞作用性多巴胺第 2 型 (D2) 接受體拮抗劑, 也是一種血清素第 2 型 (5HT2A) 接受體拮抗劑 Paliperidone 亦可對 α1 與 α2 腎上腺素接受體及 H1 組織胺接受體產生拮抗的作用, 這或可解釋本品的某些其它作用 Paliperidone 對膽鹼激性毒蕈鹼接受體或 β1 與 β2 腎上腺素接受體皆不具親和力 體外試驗顯示,(+) 與 (-)-paliperidone 鏡像異構物的定性及定量藥理活性都大致相同 12.3 藥物動力學吸收與分佈由於 paliperidone palmitate 的水溶性極低, 因此在肌肉注射後會先緩慢溶解, 然後再水解成 paliperidone, 並被吸收進入全身循環 投予單劑的肌肉注射劑量之後,paliperidone 的血中濃度會逐漸上升, 並於 13 天 ( 中位 Tmax) 後達到最高血中濃度 此藥物可及早於第 1 天便開始釋出, 並可持續釋出達 126 天 以肌肉注射的方式在三角肌位置單獨注射一劑 (39 毫克 -234 毫克 ) 之後, 所達到的 Cmax 平均要比注射於臀部肌肉高出 28% 在三角肌位置以肌肉注射的方式於第 1 天注射 234 毫克, 並於第 8 天注射 156 毫克的起始療程可有助於快速達到治療濃度 INVEGA SUSTENNA 的釋出特性與投藥模式可使治療濃度維持穩定 在 39 毫克 -234 毫克的劑量範圍內, 投予 INVEGA SUSTENNA 後的 paliperidone AUC 會與劑量成正比, 但其 Cmax 在超過 78 毫克的劑量下會低於與劑量成正比的程度 在臀部肌肉注射 156 毫克的 INVEGA SUSTENNA 之後, 平均穩定狀態峰值 : 谷值濃度的比率為 1.8, 若是注射於三角肌則為 2.2 投予 paliperidone palmitate 之後,(+) 與 (-)-paliperidone 鏡像異構物會出現互相轉換的現象, 最後 AUC (+) 與 (-) 的比例會達到 左右 族群分析的結果顯示,paliperidone 的表面分佈體積為 391 公升 消旋 paliperidone 的血漿蛋白結合率為 74% 代謝與排除在一項以口服用立即釋出型 14 C-paliperidone 所進行的研究中, 口服投予單劑 1 毫克的立即釋出型 14 C-paliperidone 一週之後, 有 59% 的劑量以未改變的形態排入尿液, 這表示 paliperidone 在肝臟並不會經過廣泛的代謝 投入體內的放射活性有 80% 左右於尿液中回收, 有 11% 在糞便中回收 已在活體試驗中獲得確認的代謝途徑有四種, 通過各途徑代謝的劑量皆未超過投予劑量的 10%: 去烷化作用 羥化作用 脫氫作用 以及 benzisoxazole 切斷作用 雖然體外研究顯示 CYP2D6 與 CYP3A4 涉及 paliperidone 的代謝, 但體內試驗並無任何證據顯示這些同功酵素在 paliperidone 的代謝過程中扮演著重要的角色 群體藥物動力學分析顯示, 在 CYP2D6 作用受質的廣泛代謝者與不良代謝者之間, 投予口服用 paliperidone 之後的 paliperidone 廓清率並無任何明顯差異 以人類肝臟微粒體所進行的體外研究顯示,paliperidone 對透過細胞色素 P-450 同功酵素 ( 包括 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 和 CYP3A5) 代謝之藥物的代謝作用並不會產生明顯的抑制作用 體外研究顯示,paliperidone 為 P-gp 的作用受質, 並且在高濃度下是一種弱效的 P-gp 抑制劑 目前並無任何體內試驗的數據可供參考, 也不確知其臨床關聯性 25

26 在 毫克的劑量範圍內投予單劑的 INVEGA SUSTENNA 之後,paliperidone 的半衰期中位值為 天 長效型 Paliperidone Palmitate 注射劑與口服用持續性藥效型 Paliperidone 的比較 INVEGA SUSTENNA 的設計目的為以每月一次的週期投予 paliperidone, 而持續性藥效型口服用 paliperidone 則必須每天投藥 INVEGA SUSTENNA 之起始療程 ( 於第 1 天 / 第 8 天在三角肌位置注射 234 毫克 /156 毫克 ) 的設計目的為在未使用口服藥物輔助之情況下開始治療時可以快速達到穩定狀態 paliperidone 濃度 一般而言, 使用 INVEGA SUSTENNA 時的整體起始血中濃度都在使用 6-12 毫克持續性藥效型口服用 paliperidone 時所見的曝藥量範圍之內 採用 INVEGA SUSTENNA 起始療程可使患者即使是在藥物濃度最低的準備投藥當天 ( 第 8 天與第 36 天 ), 也能維持在這個 6-12 毫克持續性藥效型口服用 paliperidone 的曝藥量範圍之內 投予 INVEGA SUSTENNA 後之 paliperidone 藥物動力學的個體間變異性要比投予持續性藥效型口服用 paliperidone 錠劑後的變異性小 鑒於這兩種產品之中位藥物動力學概況間的差異, 欲直接比較其藥物動力學特性時應謹慎從事 特殊族群腎功能缺損目前尚未曾系統性地進行過對腎功能缺損患者使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 根據針對輕度腎功能缺損之受試者投予 INVEGA SUSTENNA 的有限觀察結果與藥物動力學模擬結果, 對輕度腎功能缺損的患者, 應降低 INVEGA SUSTENNA 的劑量 ;INVEGA SUSTENNA 並不建議用於中度或重度腎功能缺損的患者 [ 參見劑量與用法用量 (2.5)] 雖然尚未曾針對中度或重度腎功能缺損的患者進行過 INVEGA SUSTENNA 的研究, 但曾針對各種不同程度之腎功能狀態的受試者探討單獨口服一劑 paliperidone 3 毫克持續性藥效型錠劑後的分佈情形 肌酸酐廓清率降低時, paliperidone 的排除作用也會隨之降低 和健康受試者相比較, 平均而言, 輕度 (CrCl=50 毫升 / 分鐘至 <80 毫升 / 分鐘 ) 中度 (CrCl=30 毫升 / 分鐘至 <50 毫升 / 分鐘 ) 及重度腎功能缺損 (CrCl=10 毫升 / 分鐘至 <30 毫升 / 分鐘 ) 之受試者的整體 paliperidone 廓清率分別會降低 32% 64% 與 71%, 相當於曝藥量 (AUCinf) 平均升高 1.5 倍 2.6 倍與 4.8 倍 根據針對輕度腎功能缺損之受試者投予 INVEGA SUSTENNA 的有限觀察結果與藥物動力學模擬結果,INVEGA SUSTENNA 對輕度腎功能缺損患者的建議起始療程為於第 1 天投予 156 毫克, 並於第 8 天投予 117 毫克 ; 然後每月注射 78 毫克 [ 參見劑量與用法 (2.5)] 肝功能缺損目前尚未曾進行過對肝功能缺損患者使用 INVEGA SUSTENNA 的研究 根據一項針對中度肝功能缺損 (Child-Pugh Class B) 之患者投予口服用 paliperidone 的研究, 對輕度或中度肝功能缺損的患者, 並不須調整劑量 [ 參見劑量與用法 (2.5)] 在這項針對中度肝功能缺損 (Child-Pugh class B) 之患者投予口服用 paliperidone 的研究中, 雖然 paliperidone 的總曝藥量因蛋白質結合率降低而出現下降的現象, 但游離 paliperidone 的血中濃度和健康受試者大致相當 目前尚未曾針對嚴重肝功能缺損的患者進行過 paliperidone 的研究 老年人並不建議單純依據年齡來調整劑量 不過, 如果出現和年齡相關的肌酸酐廓清率降低現象, 便可能須要調整劑量 [ 參見前述的腎功能缺損及劑量與用法 (2.5)] 26

27 種族目前並無任何以種族為基礎的劑量調整建議 在日本人與高加索人之間並未發現任何藥物動力學方面的差異 性別雖然有一項群體藥物動力學分析曾經發現女性有吸收較慢的現象, 但目前並無任何以性別為基礎的劑量調整建議 抽菸目前並無任何以抽菸狀態為基礎的劑量調整建議 利用人類肝臟酵素所進行的體外研究顯示,paliperidone 並非 CYP1A2 的作用受質 ; 因此, 抽菸應該不會影響 paliperidone 的藥物動力學 13 非臨床毒物學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害致癌性曾針對大鼠評估肌肉注射 paliperidone palmitate 的致癌性 在 及 94 毫克 / 公斤 / 月的劑量下 ( 以 mg/m 2 為比較基礎, 分別相當於 INVEGA SUSTENNA 之人類最高建議劑量 234 毫克的 及 4 倍 ), 母大鼠中的乳腺腺癌發生率有升高的現象 目前尚未確立其無影響劑量 在 47 毫克與 94 毫克 / 公斤 / 月的劑量下, 公大鼠中的乳腺腺瘤 纖維腺瘤及乳腺癌的發生率有升高的現象 目前尚未曾針對小鼠進行過 paliperidone palmitate 的致癌性研究 曾針對瑞士小白鼠與 Wistar 大鼠進行 risperidone 的致癌性研究,risperidone 在大鼠 小鼠及人類體內會廣泛轉化成 paliperidone 對小鼠 ( 連續 18 個月 ) 及大鼠 ( 連續 25 個月 ) 以每日 及 10 毫克 / 公斤的劑量在飲食中投予 risperidone 在公小鼠中並未達到最大耐受劑量 腦下垂體腺瘤 內分泌性胰臟腺瘤與乳腺腺癌的發生率有統計學上明顯的升高現象 就這些腫瘤而言,risperidone 的無影響劑量要低於或等於其人類最高建議劑量 ( 以 mg/m 2 為比較基礎 )( 參見 RISPERDAL 的包裝說明書 ) 曾經在對囓齒類動物長期投予其它抗精神病藥物之後發現, 乳房腫瘤 腦下垂體腫瘤及內分泌性胰臟腫瘤有增加的現象, 這種現象咸信為長期的多巴胺 D2 接受體拮抗作用與血中泌乳激素過高所致 囓齒類動物中的這些腫瘤發現和人類風險之間的關聯性目前仍然不明 [ 參見警語和注意事項 (5.8)] 致突變性在 Ames 逆突變試驗或小鼠淋巴瘤分析中,paliperidone palmitate 皆未顯現任何基因毒性 在 Ames 逆突變試驗 小鼠淋巴瘤分析或活體內大鼠微核試驗中皆未發現任何顯示 paliperidone 具有基因毒性的證據 生育力損害目前尚未曾針對 paliperidone palmitate 進行過生育力影響研究 一項以口服投予之 paliperidone 所進行的生育力研究顯示, 在最高達 2.5 毫克 / 公斤 / 日的劑量下, 服用 paliperidone 之母大鼠的懷孕比例並未受到影響 不過, 在 2.5 毫克 / 公斤的劑量下 ( 也會導致輕微的母體毒性 ), 著床前與著床後的胚胎流失數有增加的現象, 活胎數也有略為減少的現象 在 0.63 毫克 / 公斤的劑量下, 亦即口服投予之 paliperidone (INVEGA ) 的人類最高建 27

28 議劑量的一半 (12mg/day)( 以體表面積為比較基礎 ), 這些參數皆未受到影響 雖然尚未曾針對 paliperidone 進行過精蟲數量與精蟲存活率的研究, 但在最高達 2.5 毫克 / 公斤的 paliperidone 口服劑量下, 公大鼠的生育力並未受到影響 在一項針對小獵犬投予 risperidone ( 在狗及人類體內會廣泛轉化成 paliperidone) 的亞慢性試驗中, 所有的試驗劑量 (0.31 毫克 / 公斤 -5.0 毫克 / 公斤 ) 都會使血清睪固酮及精蟲的活動力與濃度出現降低的現象 在最後一次觀察停止投藥兩個月後之後, 血清睪固酮與精蟲參數雖有部份恢復, 但仍維持降低的狀態 14 臨床研究有四項針對符合 DSM-IV 精神分裂症標準之急性復發成人住院患者所進行的短期 ( 一項 9 週研究與三項 13 週研究 ) 雙盲 隨機 安慰劑對照性 固定劑量研究曾評估過 INVEGA SUSTENNA 對精神分裂症的急性治療效果 在 9 週研究中係於第 1 8 及第 36 天投予固定劑量的 INVEGA SUSTENNA, 在 13 週研究中則另外於第 64 天再投予一劑, 亦即最初兩劑的間隔時間為一週, 之後則每 4 週投予一次維持劑量 用以評估療效的工具為活性與負性症狀量表 (PANSS), 這是一種由五種要素所構成並已獲得確認的多重項目問卷, 其評估項目包括活性症狀 負性症狀 雜亂無章的想法 無法控制的敵意 / 激動反應 以及焦慮 / 憂鬱 在一項針對三種固定劑量之 INVEGA SUSTENNA ( 先於三角肌注射 234 毫克, 然後連續 3 次每次間隔 4 週於三角肌或臀部肌肉注射 39 毫克 156 毫克或 234 毫克 ) 與安慰劑進行比較的 13 週研究中 (n=636), 三種劑量的 INVEGA SUSTENNA 在改善 PANSS 總分方面的表現都優於安慰劑, 與基線值相比的 PANSS 平均分數差各為- 8±19.9, ±17.63 及- 13.2±18.48( 安慰劑組為- 2.9 ±19.26) 在另一項針對三種固定劑量之 INVEGA SUSTENNA (78 毫克 /4 週 156 毫克 /4 週及 234 毫克 /4 週 ) 與安慰劑進行比較的 13 週研究中 (n=349), 就 PANSS 總分的改善效果, 即與基線值相比的 PANSS 平均分數差各為- 7.9±18.71, - 11±19.06 及- 5.5±19.78( 安慰劑組為- 4.1±21.01), 只有 156 毫克 /4 週之 INVEGA SUSTENNA 的表現優於安慰劑, 且似乎沒有顯著之療效 - 劑量相關性 在第三項針對三種固定劑量之 INVEGA SUSTENNA (39 毫克 /4 週 78 毫克 /4 週及 156 毫克 /4 週 ) 與安慰劑進行比較的 13 週研究中 (n=513), 三種劑量的 INVEGA SUSTENNA 在改善 PANSS 總分方面的表現都優於安慰劑, 與基線值相比的 PANSS 平均分數差各為- 13.6±21.45, ±20.14 及- 16.1±20.36( 安慰劑組為- 7±20.07), 無顯著療效 - 劑量相關性 在針對兩種固定劑量之 INVEGA SUSTENNA (78 毫克 /4 週與 156 毫克 /4 週 ) 與安慰劑進行比較的 9 週研究中 (n=197), 兩種劑量的 INVEGA SUSTENNA 在改善 PANSS 總分方面的表現都優於安慰劑 針對子群受試者進行評估的結果並未發現治療反應有任何具臨床意義的性別 年齡或種族差異 16 包裝規格 / 貯存與操作 28

29 INVEGA SUSTENNA 為白色至灰白色的無菌水溶性持續性藥效型肌肉注射用懸浮液, 其劑量規格包括內含 39 毫克 78 毫克 117 毫克 156 毫克與 234 毫克 paliperidone palmitate 的注射劑 包裝的內容包括一支預充針筒及 2 支安全針頭 ( 一支 1½ 吋的 22 號安全針頭, 以及一支 1 吋的 23 號安全針頭 ) 39 毫克 paliperidone palmitate 注射包 (NDC ) 78 毫克 paliperidone palmitate 注射包 (NDC ) 117 毫克 paliperidone palmitate 注射包 (NDC ) 156 毫克 paliperidone palmitate 注射包 (NDC ) 234 毫克 paliperidone palmitate 注射包 (NDC ) 貯存與操作請貯存於室溫環境 (25 C,77 F); 攜帶外出時的允許接觸溫度為 15 C 與 30 C 之間 (59 F 與 86 F 之間 ) 請置於兒童伸手不及之處 17 病患諮詢須知建議醫師應和他們為其處方 INVEGA SUSTENNA 的患者討論下列事項 17.1 直立性低血壓應告知患者有發生直立性低血壓的風險, 特別是在剛開始治療 重新開始治療 或是提高劑量的時候 [ 參見警語和注意事項 (5.9)] 17.2 干擾認知與行動的能力由於 INVEGA SUSTENNA 可能會減弱判斷 思考或行動的能力, 因此應告誡患者避免操作危險機械, 包括汽車, 直到他們相當確信 INVEGA SUSTENNA 的治療不會對他們造成不良影響為止 [ 參見警語和注意事項 (5.11)] 17.3 懷孕應囑咐患者, 如果他們在使用 INVEGA SUSTENNA 治療期間懷孕或準備懷孕, 一定要告知他們的醫師 [ 參見特殊族群之使用 (8.1)] 17.4 授乳應囑咐患者在使用 INVEGA SUSTENNA 治療期間不要為嬰兒哺乳 [ 參見特殊族群之使用 (8.3)] 17.5 併用藥物應囑咐患者, 如果他們正在使用或準備使用任何處方藥物或成藥, 一定要告知他們的醫師, 因為可能會發生交互作用 [ 參見藥物交互作用 (7)] 17.6 酒精 29

30 應告誡患者在使用 INVEGA SUSTENNA 期間要避免喝酒 [ 參見藥物交互作用 (7.1)] 17.7 接觸高溫與脫水應告知患者避免過熱及脫水方面的適當照護方式 [ 參見警語和注意事項 (5.17)] 製造廠 : JANSSEN PHARMACEUTICA N.V 廠址 : TURNHOUTSEWEG 30,B-2340,BEERSE BELGIUM 藥商 : 嬌生股份有限公司地址 : 臺北市敦化南路二段 319 號 8 樓電話 : 版本 : USPI Dec