Botulinum toxin （BOTOX）

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漂水
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1 Botulinum toxin (BOTOX ) 台東基督教醫院主講人 : 林宜靜藥師

2 提要發展史肉毒桿菌構造及作用原理台灣目前藥物現況臨床用途肉毒桿菌使用趨勢 ( 醫美 )

3 發展史一 1920 年代 ---- 生化武器二 1960 年代..末期在動物身上治療斜視三年代人體試驗 ( 眼球振顫瞼痙攣症半邊顏面痙攣症斜頸症 ) 四 1989 年代 FDA 核准通過 BOTOX A 型醫學五 1990 年代,Dr. Carruthers 偶然在治療斜視的病患時使用魚尾紋也獲得改善

4 本身結構分子量 900kda 但神經毒素只佔 150kda 中心的毒素又分為重鏈 100kDa 及輕鏈 50kda 分子重鏈的作用主要幫助肉毒接上突觸前神經細胞膜輕鏈則分解細胞內蛋白質阻斷 acetylcholine 的釋放鏈子由二硫鍵連接 Botox 的 3D 結構

5 何謂肉毒桿菌素是由肉毒桿菌 -Clostridium Botulinum 所分泌產生, 至目前為止, 共有七種血清抗原上不同的肉毒桿菌素亞型被分離出來, 稱為 A, B, C, D, E, F, 以及 G, 它們都具有在神經肌肉交界的神經突觸處, 阻斷乙烯膽鹼釋放的能力, 不過由於彼此在構造與功能上的差異, 目前醫學美容上是應用 A 型與 B 型兩個亞型的肉毒桿菌素, 其中又以 A 型肉毒桿菌素最常被使用

6 肉毒桿菌素並不會傷害運動神經, 也不會抑制神經傳導物質 (acetylcholine) 的生成, 它主要是抑制神經末梢細胞釋放 acetylcholine A 型 C 型 E 型肉毒桿菌素破壞細胞內幫助釋放 acetylcholine 的蛋白質 B 型 D 型 F 型與 G 型肉毒桿菌素則破壞包裹 acetylcholine 囊泡膜上的蛋白質在這 7 種肉毒桿菌素中,A- 型肉毒桿菌素 ( Botulinum-A) 的效力最強

7 肉毒桿菌素作用的原理 : 肉毒桿菌素注入肌肉後, 就會與肌肉中的眾多微小神經纖維末梢相結合,( 如圖 1.) 並且抑制神經纖維末梢釋放一種叫做乙醯膽鹼的神經傳導物質 ( 如圖 2.), 從而壓抑肌肉收縮, 達到消除肌肉痙攣的作用 ( 如圖 3.) 圖 1. 注射肉毒桿菌素至神經末稍之神經肌肉交界圖 2. 肉毒桿菌素鍵結至神經末稍細胞膜並被神經末稍內化

8 神經無法再傳遞訊號給肌肉, 也就是肉毒桿菌素以化學方式使肌肉產生局部去神經化作用, 達到所謂的肌肉放鬆甚至肌肉麻痺或肌肉萎縮的效果圖 3. 肉毒桿菌素會干擾乙醯膽鹼的釋放, 使突觸失去傳遞訊號的功能

9 肉毒桿菌素的局部去神經化作用是可逆性的, 意即被肉毒桿菌素破壞的神經肌肉交接處, 神經末稍會藉由出芽 (sprout) 方式, 重新建立新的突觸 ( 如圖 4.), 對肌肉達到再支配其動作的能力圖 4. 神經末稍會藉由出芽方式, 重新建立新的突觸, 支配肌肉動作

10 藥物現況目前上市應用於臨床是 BTX TypeA 我國衛生署合格認可使用的廠牌是 BOTOX ( 衛署菌疫輸字第號 ) 及 Dysport( 衛署菌疫輸字第號 )

11 BTX 成份此劑為純化之神經毒性複合物, 每一小瓶真空乾燥粉末含 100 單位 botulinum toxintype A 人類白蛋白 0.5 毫克氯化納 0.9 毫克藥物分類 :C 級平時必須存放於零下 5 之冷凍庫因不含保存劑, 調配後需於冰箱 2-8 冷藏, 且 4 小時之內注射

12 禁.. 1. 孕婦或哺乳婦女 ( 通常 65 歲以上不建議施打 ) 2. 對白蛋白過敏者 3. 神經肌肉疾病患者 ( 如重力肌無力 ) 4. 不可併用 Aminoglycoside 或 Spectinomycin 5. 服用干擾神經肌肉傳導的藥物

13 效力只注射一次肉毒桿菌素 BOTOX 並不能永久維持治療效果 BOTOX 的療效時間乃因人而異一般而言, 可以維持四至六個月, 因此需要每年定期治療兩至三次目前單次最高注射劑量為 300 單位 ( 三瓶未吸釋肉毒桿菌素 ), 在此範圍並不會發生中毒致死劑量為 35 瓶

14 價格根據健保給付價格 : BOTOX 使用 1 單位 (1U)74 元 Dysport 使用 1 單位 (1U) 20.8 元肉毒桿菌素為乾粉注射劑, 僅能以 N/S 稀釋,100U 可以調製 2.5cc 的肉毒桿菌素注射液, 一瓶約 4 萬 5000 到 5 萬元一般醫美診所注射 1U 約 200 元, 最常打的劑量約 40U, 因此一個療程至少約 8000 元

15 肉毒桿菌素的副作用局部出血瘀青 ( 可以化妝品遮蓋 ) 是最常見的副作用只是暫時性, 而且只限於注射的局部位置出現一般來說, 肉毒桿菌素注射最特別的副作用是上眼瞼下垂與表情僵硬怪異, 或是注射部位的肌肉無力過量的話, 可能造成吞食跟呼吸困難, 甚至死亡

16 臨床用途神經科美容整形科眼科復健科泌尿科

17 適用 : 除皺國字臉魚尾紋抬頭紋美容整形科前額肌皺眉肌降眉間肌鼻肌眼輪匝肌口輪匝肌口角降肌

18 動態紋就是因肌肉收縮而產生的皮膚皺摺, 例如抬頭紋皺眉紋魚尾紋等等靜態紋是在沒有特別表情的狀況下, 臉部肌肉看起來就會有之紋路

19 抬頭紋前額肌 (frontalis muscle), 此肌肉可使眉毛上揚, 並造成抬頭紋打抬頭紋不當, 肉毒桿菌毒素滲透前額肌, 會造成眼皮下垂眉毛上翹

20 魚尾紋眼輪匝肌 (orbicularis oculi m.), 此肌肉的功能在於閉眼注射魚尾紋扎太深, 可能造成眼睛張不開

21 皺眉紋鼻眉肌 ( 又稱為稜椎肌降眉間肌,procerus m.), 可將眉毛內側下拉, 形成橫向的皺紋, 肌肉起源自下方鼻骨的肌腱, 附著於眉毛之間的前額皮膚

22 國字臉需要常動臉或做出豐富表情的人不適合施打, 如吹喇叭的樂手或演員

23 闊頸肌此為頸闊肌頸肌 platysma muscle

24 BTX 使用異常 1. 眉毛上翹 2. 前額下垂 3. 眼瞼下垂 4. 細紋變多 5. 嘴角歪斜 6. 咬肌凹陷 7. 沒有效果 8. 眼下鬆垮 9. 臥蠶消失 10. 異物反應 11. 嚴重瘀青 12. 太早消失

25 BTX 全臉拉提臉部肌肉可分為提肌 (elevator) 與降肌 (depressor) 兩大肌肉群, 使用肉毒桿菌素可抑制肌肉收縮的特性, 微調各肌肉的作用, 可達到全臉拉提 (face lift) 的效果

26 肉毒桿菌施打後注意事項 1. 注射後 4-6 小時內請勿平躺及趴睡 2. 注射於臉部患者, 4-6 小時內避免按摩 3. 注射當天勿於施打部位給予高溫之接觸如 : 蒸汽浴三溫暖烤箱或是溫熱敷 4. 注射前勿使用阿斯匹靈 (Aspirin) 類藥物, 以避免注射部位易產生瘀血 5. 注射後勿食用需過度咀嚼之食物, 如 : 豬肉乾蒟蒻乾魷魚絲... 等

27 神經科 : 手汗症廣義的汗腺, 包括外分泌汗腺 (eccrine sweat glands, 又稱為小汗腺 ) 和頂漿腺 (apocrine sweat glands, 又稱為大汗腺 ) 一般所說的汗腺, 也就是具有排汗散熱功能的汗腺, 是指外分泌汗腺, 具有分泌汗液 (sweat) 排除身體代謝後不需要的物質, 以及藉由汗液的蒸發來調節體溫的功能頂漿腺位於腋下生殖器肛門四周, 可分泌白色無味的黏稠液體, 但經過細菌分解後, 會出現特殊臭味, 也就是狐臭的來源外分泌汗腺過度分泌汗液會導致多汗症 (hyperhidrosis) 與手汗症 (palmar hyperhidrosis)

28 真皮層 (dermis) 與皮下脂肪層 (subcutis) 交界處的汗腺 ( 也就是藍點處 )

29 支配汗腺的神經臉部 :T1-4 ( 胸椎神經第 1-4 節 ) 上肢 :T2-8 ( 胸椎神經第 2-8 節 ) 軀幹 :T4-12 ( 胸椎神經第 4-12 節 ) 下肢 :T10-L2 ( 胸椎神經第 10 節至腰椎神經第 2 節 )

30 治療手部多汗症的內視鏡交感神經阻斷術 (ETS, 為 Endoscopic Thoracic Sympathectomy), 也就是以電燒的方式破壞 T2 神經節這種治療方式的副作用相當多, 而且常造成不可逆的嚴重後遺症, 例如代償性多汗症此外,T1-4 的神經節也支配臉部與眼瞼, 所以破壞 T2 神經節也可能引發霍納氏症候群 (Horner's syndrome)

31 Horner's syndrome 霍納氏症候群 (Horner's syndrome) 是因為支配眼部的交感神經受破壞而發生, 典型症狀有三個特徵 : 1. 半邊顏面無汗 (anhidrosis) 2. 部份眼瞼下垂 (partial ptosis) 3. 瞳孔縮小 (miosis) 此外患者可能尚有臉部潮紅眼球陷沒結膜泛紅的病癥

32 BTX 治療由於肉毒桿菌素能抑制乙醯膽鹼的分泌, 可阻斷神經與汗腺的信號傳遞, 減少手汗程度, 所以可用來治療, 包括腋下多汗手汗症

33 BTX 注射治療手汗症的優缺點優點 : 可妥善控制手汗, 且無內視鏡交感神經阻斷術 (ETS) 的嚴重後遺症

34 缺點.. 1. 治療費用昂貴 : 視手汗影響的面積, 每隻手約須使用 units 的 Botox ( 總量 U), 每次的費用約須 2-4 萬元左右 ( 與藥物用量有關 ) 2. 有效期限短暫 : 通常只能維持約一年的時間 ( 一年須施打 1-2 次 ) 3. 治療的疼痛感強烈 : 手掌的感覺神經密度相當高, 而且血流供應豐富, 容易出血, 但以肉毒桿菌素注射治療手汗, 兩手須注射約 50 針以上 ( 與嚴重度有關 ), 治療過程造成的疼痛指數, 絕非一般人在未麻醉的情況下可承受的

35 在注射時, 醫師可能會對供應手掌血液的動脈施壓以暫時阻斷血流, 並對手部的三條大神經 ( 尺神經 ulnar nerve, 橈神經 radial nerve, 正中神經 median nerve) 注射 lidocaine 麻醉劑, 施以神經阻斷術來協助止痛這個治療過程對醫師是很容易的事, 但對被治療的人而言, 絕對不是一個舒服的療程

36 眼科眼瞼痙攣及半邊顏面痙攣斜視眼球震顫

37 眼瞼痙攣及半邊顏面痙攣好發於中年女性, 眼皮因受到眼肌的不自主收縮而很難張開, 若合併有顏面肌肉抽動則屬於半邊顏面痙攣由於眨眼過於頻繁, 嚴重影響社交功能

38 Blepharospasm: I.M.: Botox : Initial dose: units Dose(0.05ml-0.1ml) may be increased up to twice the previous dose if the response from the initial dose lasted 2 months. maximum dose per site: 5 units. Cumulative dose:u.s. labeling: 200 units in 30-day period Canadian labeling (not in U.S. labeling): Botox : 200 units in 2-month period Blepharospasm/strabismus: Children 12 years: Refer to adult dosing

39 使用於眼瞼痙攣或半面痙攣 : (1)12 歲以上, 經區域以上 ( 含 ) 教學醫院之眼科神經內科或小兒神經科專科醫師診斷為眼瞼痙攣或半面痙攣之病患使用 (2) 需符合 Spasm Intensity Scale 3 級 ( 含 ) 以上, 另有病歷記載病史 6 個月以上者可申請治療 (94/6/1) (3) 每次注射最高劑量 : 眼瞼痙攣為每側 20 單位, 半面痙攣為每側 30 單位每年最多注射 3 次為原則 ( 發文日期 : 中華民國 100 年 6 月 24 日, 發文字號 : 健保審字第號 )

40 Spasm Intensity Scale: 0. 正常眨眼次數 1. 眨眼次數因對外界刺激 ( 如光風等 ) 而增加 2. 輕微但明顯之眼瞼震顫 ( 無痙攣 ), 且未引起生活不便 3. 中度, 且極明顯之眼瞼痙攣, 且引起生活不便 4. 嚴重影響生活 ( 無法閱讀駕駛等 )

41 BTX: 眼瞼痙攣治療前治療後

42 斜視指兩眼視軸不正, 有偏內偏外或上下不正的情形

43 斜視的原因眼球的運動由六條外眼肌所操縱, 在正常狀態下, 兩眼一起動作, 如右眼接受中樞神經支配向左轉, 則左眼也同時接受同等量的神經支配作同等量的向左運動因此在兩眼十二條眼肌中, 任何一條眼肌或支配眼肌的神經發生異常時, 則眼球的運動必受到障礙而呈斜視

44 控制眼球六條肌肉 1. 內直肌 ~ 主要作用為使眼球內轉 2. 外直肌 ~ 主要作用為使眼球外轉 ( 六 ) 3. 上直肌 ~ 主要作用為使眼球上舉 ( 提高眼睛 ); 次要作用為向內旋轉 ˋ 向內扭 ( 三 ) 4. 下直肌 ~ 主要作用為使眼球下轉 ( 降低眼睛 ); 次要作用為向內旋轉 ˋ 向外扭 ( 三 ) 5. 上斜肌 ~ 主要作用為使眼球向內旋轉 ; 次要作用為向外旋轉 ˋ 降低眼睛 ( 四 ) 6. 下斜肌 ~ 主要作用為使眼球像外旋轉 ; 次要作用為向外旋轉 ˋ 提高眼睛 ( 三 )

46 腦神經名稱功能 I II III IV V VI VII 嗅神經 (Olfactory Nerve) 視神經 (Optic Nerve) 動眼神經 (Oculomotor Nerve) 滑車神經 (Trochlear Nerve) 三叉神經 (Trigeminal Nerve) 外旋神經 (Abducens Nerve) 顏面神經 (Facial Nerve) 嗅覺視覺眼球移動 ; 瞳孔收縮 ( 下斜肌上內下直肌上眼瞼舉飢 ) 眼球移動 ( 上斜肌 ) 來自臉部和頭部的體感覺訊息 ( 觸碰, 疼痛 ); 咀嚼肌眼球移動 ( 外直肌 ) 味覺 ( 舌頭的前端 2/3); 來自耳朵的體感覺 ; 控制掌管臉部表情的肌肉 VIII 前庭耳蝸神經 (Vestibulocochlear Nerve) 聽覺 ; 平衡 IX 舌喉神經 (Glossopharyngeal Nerve) 味覺 ( 舌頭後端 1/3 ); 來自舌頭, 扁桃腺, 咽頭控制某些用於吞嚥的肌肉 X XI XII 迷走神經 (Vagus Nerve) 脊髓副神經 (Spinal Accessory Nerve) 舌下神經 (Hypoglossal Nerve) 內臟的感覺, 運動以及自主性功能 ( 腺體, 消化, 心跳速率 ) 控制頭部運動所使用之肌肉控制舌頭的肌肉

47 BTX: 斜視目前肉毒桿菌毒素的注射最有價值的地方是針對糖尿病高血壓等因素所造成的暫時缺血性第三四六腦神經麻痺因為這類疾病大部分在三到六個月會恢復, 所以不需開刀

48 眼球震顫因為眼球肌肉的不自主運動造成病人的勢力較不穩定, 因此給予肉毒桿菌毒素注射可減低肌肉的力道而減緩震顫, 恢復視力

49 BTX: 各項眼科治療圖一眼瞼痙攣, 肉毒桿菌毒素注射前 ( 左 ); 注射後 ( 右 ) 圖二甲狀腺眼瞼退縮, 注射前 ( 左 ); 注射後二星期 ( 右 ) 圖三缺血性第三腦神經麻痺, 肉毒桿菌毒素注射前 ( 左 ); 注射後一星期 ( 右 )

50 復健科 Cervical dystonia: I.M.: For dosing guidance, the mean dose is 236 units (25-75% range units) maximum: 50 units/site. The total dose injected into the sternocleidomastoid muscles should be 100 units to decrease the occurrence of dysphagia. Canadian labeling (not in U.S. labeling): I.M.: Botox : Effective range of units has been used in clinical practice; administer no more frequently than every 2 months Children 16 years: Refer to adult dosing

51 2. 用於局部肌張力不全症 (focal dystonia)( 如斜頸書寫性痙攣口顎部肌張力不全等 ) (1) 限 12 歲以上, 經區域以上 ( 含 ) 教學醫院之神經內科小兒神經科或復健科專科醫師診斷為局部張力不全症之病患使用 (2) 需有病歷記載已持續以其他方式治療 6 個月以上無效, 且斜頸症者需符合 Tsui,s rating scale for cervical dystonia 分數 11 分 ( 含 ) 以上者 (3) 每次注射最高劑量 : 斜頸症為 150 單位, 書寫性痙攣及口顎部肌張力不全為 70 單位, 且每年最多注射 3 次為原則 (4) 全身性肌張力不全症不在給付範圍 ( 發文日期 : 中華民國 100 年 6 月 24 日, 發文字號 : 健保審字第號 )

52 使用於腦性麻痺病患 (1) 限滿 2 歲以上, 經區域以上 ( 含 ) 教學醫院復健科神經內科或小兒神經科專科醫師診斷為痙攣型腦性麻痺之病患使用 (2) 其肢體之痙攣影響主動功能 ( 如行走或手部動作 ), 該肢體之痙攣程度以 Modified Ashworth Scale 評估為 2 或 3 級, 且經藥物復健或輔具治療至少 6 個月以上無效者 (3) 無固定不可逆之關節攣縮 (4) 每次注射最高劑量每公斤體重 12~15 單位 ( 總劑量不超過 300 單位 ), 下肢每塊肌肉每公斤體重使用 3~6 單位, 上肢每塊肌肉每公斤體重使用 1~2 單位, 且每年最多注射 3 次 (94/6/1) (5) 治療年齡 ( 以申請日期起計 ): 下肢為 2~10 歲, 上肢為 2~12 歲 (94/6/1) (6) 經外科手術治療之同肌肉部位不得再行注射 ( 發文日期 : 中華民國 100 年 6 月 24 日, 發文字號 : 健保審字第號 )

53 Modified Ashworth Scale: 0. 無肌張力增加 1. 肌肉張力輕微增加, 表現在關節活動範圍之末端 1+. 肌張力輕微增加, 表現在關節活動一半範圍之內 2. 肌肉張力明顯增加, 表現在整個關節活動範圍內 3. 肌張力更明顯增加, 關節活動出現困難 4. 肌張力極高, 無關節活動可言

54 泌尿科 BOTOX : 注射於逼尿肌 (200U 或 300U) 以治療其尿失禁注射於尿道括約肌上, 使用單位有效的降低尿道橫紋肌肌肉的張力, 減少尿道阻力, 而讓病人使用腹壓來排尿, 並且可以避免導尿的不方便性攝護腺內注射單一劑量的 100U, 200U,300U 治療因良性攝護腺肥大引起下泌尿道徵候群

55 Spasticity (cerebral palsy related [dynamic equinus foot deformity]): Botox : Canadian labeling (not approved in U.S. labeling): Children 2 years: I.M.: 4 units/kg (total dose) if clinically indicated, may repeat every 2 months (maximum dose: 200 units);in diplegia, the recommended dose is 6 units/kg (total dose) Dosing: Geriatric Initiate therapy at lowest recommended dose. Refer to adult dosing.

56 肉毒桿菌使用趨勢

57 總結肉毒桿菌現況主要多用於醫學美容, 但部份專科仍持續使用在各種項目治療, 今年本院眼科也引進 BOTOX, 未來將能提供病人有更多的治療方針

58 參考文獻 : 1.J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2006;59(4): Ann Plast Surg Feb;52(2): J Cosmet Dermatol Mar;8(1): J Am Acad Dermatol Jun;58(6): Clinical Oriented Anatomy 5th EDITION Keith L. Moore & Arthur F. Dalley 6. McManis PG, Lambert EH, Daube JR. The exercise test in periodic paralysis. Muscle Nerve 1986; 9: Kerner, J. Neue Beobachtungen uber die in Wurtemburg so haufig vorfallen Vergiftung durch den Genuss gerauchter Wurst. Tubingen, Quoted in: Damon, SR, Food Infections and Food Intoxications. Williams and Wilkins, Baltimore p Chertow DS, Tan ET, Maslanka SE, et al. Botulism in 4 adults following cosmetic injections with an unlicensed, highly concentrated botulinum preparation. JAMA 2006; 296:2476.

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