162 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 2 期 2016 年 4 月 30%, 多见于育龄妇女 [5] 目前, 无排卵型 DUB 基本属于 FIGO 分型中的排卵障碍型 AUB(AUB-O), 排卵型功血则涉及 AUB-O 和子宫内膜局部异常型 AUB(AUB-E)

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忌韶
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161 专论中药治疗异常子宫出血的临床研究设计与评价要点杨娜 1, 胡思源 2*, 闫颖 3, 王惠津 1. 天津中医药大学研究生院, 天津 300193 2. 天津中医药大学第一附属医院药物临床试验机构, 天津 300380 3.

1 161 专论中药治疗异常子宫出血的临床研究设计与评价要点杨娜 1, 胡思源 2*, 闫颖 3, 王惠津 1. 天津中医药大学研究生院, 天津天津中医药大学第一附属医院药物临床试验机构, 天津天津中医大学第一附属医院妇科, 天津摘要 : 优良的设计是临床研究成功的重要因素异常子宫出血是妇科常见疾病, 也是中医药治疗的优势病种之一在参考国内外最新诊疗和评价指南技术指导原则专业权威著作最新学术进展的基础上, 结合本机构与相关科室多年的临床试验设计与实践经验, 简要介绍了异常子宫出血的定义范畴流行病学特点预后以及最新药物研究概况, 重点分析了中药治疗异常子宫出血临床试验的研究路径设计与评价的考虑要点, 以期为治疗该病的中药临床研究设计提供参考关键词 : 异常子宫出血 ; 中药 ; 临床研究 ; 设计与评价中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.issn Clinical research design and evaluation highlight of Chinese materia medica for the treatment of abnormal uterine bleeding YANG Na 1, HU Si-yuan 2, YAN Ying 3, WANG Hui-jin 3 1. Tianjin University of Traditional Chinese medicine, Tianjin , China 2. Drug Research Institution, The first affiliated hospital of Tianjin University of Traditional Chinese medicine, Tianjin , China 3. Department of gynaecology, The first affiliated hospital of Tianjin University of Traditional Chinese medicine, Tianjin , China Abstract: Excellent design is crucial for clinical research. Abnormal uterine bleeding (AUB) is one of the most difficult problems in the department of gynecology and one of the diseases benefit most from traditional Chinese medicine (TCM) treatment. This paper gives a brief introduction on the definition, category, epidemiology, prognosis, and general situation of the latest drug treatment, based on the latest treatment and evaluation guidelines, technical guidance, professional authority work as well as the latest academic progress literature. In addition, combined with many years experience of clinical trial design and practice, it illustrates some key considerations on the designs of TCM drugs intended for the treatment of AUB. It hopes to offer helps for research design team in this genera. Key words: abnormal uterine bleeding; Chinese materia medica; clinical trial; design and evaluation 异常子宫出血 (abnormal uterine bleeding, AUB) 是指与正常月经周期的频率规律性经期长度经期出血量任何 1 项不符的源自子宫腔的异常出血 [1] 国际妇产科联盟(FIGO) 将育龄期非妊娠妇女 AUB 病因分为两大类 9 个类型, 按英语首字母缩写为 PALM-COEIN, PALM 指存在结构性改变可采用影像学技术和 ( 或 ) 组织病理学方法明确诊断, 而 COEIN 为无子宫结构性改变者 [2-3] 在过去, 无子宫器质性病变的 AUB, 又称为功能失调性子宫出血 (dysfunctional uterine bleeding,dub, 简称功血,2014 年 FIGO 指南中已废弃该术语 ), 常分为无排卵型 DUB 和排卵型 DUB 两大类 [2-4] 前者占 70%~80%, 多见于青春期和绝经前期, 少数发生于生育期 ; 后者占 20%~ 收稿日期 : 作者简介 : 杨娜, 博士研究生, 研究方向为中药新药临床评价 Tel: ynyoovip@163.com * 通信作者胡思源, 教授, 主任医师, 博士生导师, 主要研究方向为中药新药的临床评价方法学研究 Tel: husiyuan1963@sina.com

2 162 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 2 期 2016 年 4 月 30%, 多见于育龄妇女 [5] 目前, 无排卵型 DUB 基本属于 FIGO 分型中的排卵障碍型 AUB(AUB-O), 排卵型功血则涉及 AUB-O 和子宫内膜局部异常型 AUB(AUB-E) [3] AUB-O 包括稀发排卵无排卵及黄体功能不足, 常表现为不规律的月经, 经量经期长度周期频率规律性均可异常, 有时会引起大出血和重度贫血 ;AUB-E 多发生在有规律且有排卵的周期, 多数仅表现为月经过多经间期出血 (IMB) 或经期延长 AUB 的治疗原则是出血期止血并纠正贫血, 血止后调整周期, 预防复发, 有生育要求者可促排卵治疗常用止血药物有性激素抗纤溶药物非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 等 ; 常用调整周期的药物包括孕激素治疗短效口服避孕药等 ; 常用促排卵药物克罗米芬或溴隐亭等 [5] 研究显示, 对 AUB-E 而言, 左炔诺孕酮宫内缓释系统 (INS-IUD) 减少月经量的有效率 71%~95%, 复方口服避孕药 (COC) 的有效率 35%~69%, 高效合成孕激素为 87%, 凝血酸 26%~54%,NSAIDs 为 10%~52% [6] ; AUB-O 的治疗以性激素为主,COC 比单纯雌激素或单纯孕激素的止血率止血所需时间更短 [6-9] 本病属于中医月经病范畴, 其临床表现与崩漏月经先期月经后期月经先后无定期月经过多月经过少等病证类似中医药治疗本病有独特的优势 [10-11] 为使中药治疗本病的临床研究更加规范, 本文在参考国内外最新诊疗和评价指南技术指导原则专业权威著作最新学术进展的基础上, 结合本机构与相关科室多年的临床试验设计与实践经验, 总结了中药治疗异常子宫出血临床试验的研究路径设计与评价的考虑要点, 以期不断提高该类中药的临床评价水平 1 研究策略目前, 中药的临床评价以病证结合模式为主, 治疗育龄期非妊娠患者异常子宫出血 ( 月经失调 ) 的中药多选择慢性 AUB, 以无子宫器质性改变的 AUB-E 和 / 或 AUB-O 为目标适应症临床研究目标以恢复正常月经 ( 月经周期规律性经期长度经量 ) 为主, 同时也可以评价防止 AUB 复发或诱发排卵 ( 促进卵泡发育或诱导排卵 ) 的作用 2 总体设计随机对照试验 (RCT) 仍是国际公认的临床疗效评价的金标准慢性 AUB 一般无需紧急处理, 多采用安慰剂平行对照设计如有已批准上市安全有效的中药制剂, 也可采用阳性药对照或阳性药安慰剂对照的三臂试验设计针对有可预期月经周期的临床试验, 也可以采用交叉试验设计 [12-13] 3 诊断及受试者选择 AUB-E 或 AUB-O 的诊断均为排除性诊断按照异常子宫出血诊断与治疗指南 [3], 应首先根据病史确定异常子宫出血模式 ( 如月经频发月经过多经期延长不规律月经, 经间期出血, 月经稀发, 月经过少, 闭经 ), 结合相关辅助检查以排除妊娠子宫器质性病变 (FIGO 分型中的 P A L M C 以及部分 E N) 全身凝血相关疾病以及医源性 AUB( 性激素药物宫内节育器等引起的 ), 确定病因常用的辅助检查有妊娠试验 ( 血清 / 尿 β-hcg) 全血细胞计数凝血酶原时间阴道涂片 ( 排除衣原体感染 ) 盆腔 B 超子宫内膜活检 (>45 岁者, 排除子宫内膜恶变 ) 宫腔镜检查等常用判断无排卵的手段是基础体温测定 (BBT) 黄体中期( 估计下次月经前 5~9 d) 血孕酮水平 (P) 测定同时, 早卵泡期测定血黄体生成素 (LH) 卵泡生成素(FSH) 催乳素(PRL) 雌二醇 (E 2 ) 睾酮(T) 促甲状腺激素(TSH) 水平, 有助于了解无排卵的病因, 排除多囊卵巢综合征 (PCOS) 临床试验时可根据药物的特点及其前期研究基础, 选择纳入 AUB-E 或 AUB-O 的患者中医证候的分型和诊断可参照中医妇科病证诊断疗效标准中医妇科学中药新药临床研究指导原则中医妇科常见病诊疗指南等 [14-19], 选用针对具体病证的中医证候分型 4 试验流程试验流程应结合所选适应症的异常出血模式, 根据试验目的, 合理设置以单纯表现为月经过多经间期出血或经期延长者的 AUB-E 为目标适应症的临床试验, 可以设置导入期, 一般为 1 个月经周期 ~90 d [6,12,13], 洗脱既往用药和稳定基线由于有规律的周期, 其观察时点及疗程的设置多与月经周期有关, 一般设置 3~6 个月经周期的疗程为观察药物的作用是否持续, 通常设置 1~3 个月经周期的有效性随访针对以月经周期频率或规律的改变为主的 AUB-O( 月经稀发月经频发不规律月经 ) 的临床试验, 常需设置筛选期, 监测 BBT, 经前 5~9 d 测定孕酮, 以确定是否排卵同时, 以孕激素撤药性出血的方式诱导人工月经 [7] 设 3~6 个月的观察

3 163 周期和另外 3~6 个月的随访期 5 有效性评价对月经的评价是本病有效性评价的主要内容正常月经包含 4 个要素 : 周期频率规律性经期长度和经量, 临床试验往往针对具体的一两个要素进行重点评价对月经频率 (21~35 d) 规律性( 月经提前或错后不超过 7 d) 经期长度月经量的评价均采用月经复常率 / 治疗应答率, 即治疗 / 随访期间出现正常月经患者的比例常用的出血量评估方法有碱性正铁血红素比色法 (alkaline hematin technique) 和月经失血图法 (PBAC) [20-21] 前者应用碱化血红蛋白光电比色法, 即用氢氧化钠溶解洗脱月经用具上的陈旧经血, 并使之转变为碱性正铁血红素, 以 584 nm 波长在分光光度计上测定吸光度值, 并且与按照同样方法测得的同期自身静脉血吸光度值比较, 计算出月经血量此法所得月经量的回收率可达 92%~96%, 是国内外公认的测量月经血量的金标准 [4,13] 后者根据每张卫生巾的血染程度遗失血块的大小, 分别赋分, 记录每张卫生巾的评分数量及天数, 填于卫生巾记数及评分表 ( 月经卡 ) 并计算总分, 评分 100 分者, 月经量 80 ml 此法与金标准有高度相关性, 使用简便, 在不同文化层次患者中可接受性较好 [22] 此外, 用以评价月经过多的还有卫生巾称重法血红蛋白检查法等 [4,23] 中医证候疗效生活质量的改善情况, 以及诱发排卵率 AUB 复发率等, 也是本病的重要评价指标目前, 有关本病的中医证候特征规律及其规范化的研究较多 [24-27], 但尚未见公认的信效度较高的证候量表生活质量的评价主要采用出血相关性生活质量量表 (bleeding related of QOL) [28-29] 诱发排卵可通过监测基础体温 (BBT) 排卵试纸测 LH 孕酮检测 B 超下监测成熟卵泡等方法 [30-33] 6 安全性评价子宫异常出血情况同时也是安全性评价的重要内容之一试验过程中如发生与给药前 AUB 出血情况不同的改变 ( 如针对月经过多的试验中出现经间期出血 ), 应当检查子宫内膜, 以明确增生或癌性改变重视药物可能的类性激素样作用, 当前期研究提示其可能具有雌激素作用时, 应增加子宫 B 超乳腺 B 超性激素等检测 7 青春期异常子宫出血的研究尽管有地区或人种等差异, 全球范围内青春期少女平均初潮年龄 12~13 岁, 初潮后 3 年约有 60%~80% 的少女月经周期 21~34 d [7] 一般将月经周期在 21~45 d( 第一年平均 32.2 d) 经期长度在 7 d 以下均视为正常 [34] 青春期 AUB 主要原因为下丘脑垂体卵巢轴发育未成熟, 多为 AUB-O 型, 以月经过多经期延长不规律月经为常见出血模式目前, 美国妇产科学会 (ACOG) 推荐的治疗药物为 COC, 治疗目标是出血期止血, 止血后控制月经周期或诱导排卵, 防止复发 [35-36] 青春期患者最终能否建立正常的月经周期, 与病程长短有关有研究显示, 发病 4 年内建立正常周期者占 63.2%, 病程长于 4 年者较难自然痊愈, 可能合并多囊卵巢综合征 [36-37] 近年来, 用中医药治疗青春期 AUB 的研究日渐增多, 其结果多提示中药在调整月经周期方面的优势, 为中药新药的研究提供了参考 [38-41] 8 结语中药治疗异常子宫出血的临床研究难点在于临床定位临床研究的合理定位需结合药物的组方特点治疗预期所选适应症的临床价值临床研究设计方法学的科学性可操作性以及是否遵循伦理原则等方面综合考虑 [42] 中药的治疗优势主要在于调整月经周期和月经量等方面, 某些具有补肾作用的中药也可能具有一定的促排卵作用, 因此将临床研究方向分为两个, 既可针对 AUB-E 和 / 或 AUB-O( 稀发排卵黄体功能不全 ) 的所致异常出血模式, 以恢复正常月经为目的 ; 也可以选择 AUB-O( 无排卵 ), 并同时观察其可能的促排卵作用本文着重介绍了这两个不同研究方向下各自的临床试验设计要点, 包括总体设计的原则诊断流程和受试者的筛选试验流程的设置有效性和安全性评价等内容目前, 由于方法学水平限制等原因, 在育龄期女性中开展以 AUB-O( 无排卵 ) 为目标适应症的中药新药临床研究难度较大但对于青春期患者或药品上市后临床研究临床实践中的科学探索等, 文中分析的临床研究设计要点, 也可能有一定的借鉴价值希望国内同行们针对目前存在的这些研究难点多做探索, 为治疗异常子宫出血新药的研发与评价奠定基础参考文献 [1] Fraser I S, Critchley H O, Broder M, et al. The FIGO

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1. 雌激素剂量由 Enovid 中的 150 μg 减少到 30~35 μg, 甚至 20 μg 2. 发现和应用更具有天然孕激素特性不同类型的孕激素 : 第 1 代孕激素伴有较强的雄激素作用, 现已少用

1. 雌激素剂量由 Enovid 中的 150 μg 减少到 30~35 μg, 甚至 20 μg 2. 发现和应用更具有天然孕激素特性不同类型的孕激素 : 第 1 代孕激素伴有较强的雄激素作用, 现已少用复方口服避孕药临床应用中国专家共识复方口服避孕药 (combined oral contraceptives,coc) 是目前全球范围广泛使用的高效避孕方法之一, 是含有低剂量雌激素和孕激素 ( 与女性体内天然的雌激素和孕激素相似 ) 的复合甾体激素